 |
 |
急性胰腺炎治療的研究進(jìn)展
【關(guān)鍵詞】 急性胰腺炎；白細(xì)胞介素10；
前列素E 急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是常見的急腹癥之一，發(fā)病原因多種多樣，病情嚴(yán)重程度差異懸殊。臨床上將其分為輕型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)和重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)。其中MAP具有自限性，預(yù)后良好。而SAP多波及臨近組織，并可并發(fā)遠(yuǎn)隔臟器損害，臨床過程兇險(xiǎn)，病死率高。所以如何降低AP，尤其是SAP的病死率，改善此類患者的預(yù)后，是當(dāng)今國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。本文就國(guó)內(nèi)外AP治療的研究進(jìn)展作一綜述。
1 免疫干預(yù)治療
1.1 白細(xì)胞介素 10(IL10) 具有抑制炎癥維持細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)負(fù)平衡的作用，已被眾多學(xué)者所公認(rèn)［1-3］。IL10原名細(xì)胞因子合成抑制因子(CSIF),現(xiàn)稱為抗炎性因子(antiinflammatory),由Th2細(xì)胞分泌［1］。IL10通過下調(diào)單核/巨噬細(xì)胞MHCⅡ類抗原的表達(dá)，不僅抑制脂多糖（LPS)誘發(fā)的促炎性細(xì)胞因子TNFα的產(chǎn)生，并抑制Th1細(xì)胞的活化及其IL1β以及單核細(xì)胞等IL6、IL8的合成［1-3］，且對(duì)LPS誘導(dǎo)的NO、O2-。 血小板活化因子(PAF)等休克介質(zhì)的產(chǎn)生也有下調(diào)作用，并證實(shí)IL10對(duì)LPS導(dǎo)致敗血癥休克具有持久的抑制作用，并能促使IL1受體拮抗劑(IL1Ra)的表達(dá),從而中和IL1導(dǎo)致的炎性反應(yīng)［4］。
1.2 前列素E 近年來，前列素E(PGE2)被認(rèn)為是一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑，因它能選擇性抑制Th1細(xì)胞及其所產(chǎn)生的細(xì)胞因子的合成，并促使Th0向Th2分化。實(shí)驗(yàn)提示：PGE2是通過刺激cAMP的合成，cAMP的上升，激活蛋白激酶，進(jìn)而形成PGE2/cAMP,PGE2/cAMP為IL12的抑制劑［5］。IL12的下調(diào)，促使Th0向Th2分化，導(dǎo)致IFNγ、 IL2的合成減少，IL2的減少又可影響到TNFα的分泌(IL2是單核細(xì)胞的促增殖因子) Th2細(xì)胞的增多分泌IL4和IL10,IL4又是IL8的抑制因子。因此PGE2不僅阻斷Th1分化，并促使Th2亞群趨于優(yōu)勢(shì)，還可作為一種免疫調(diào)節(jié)劑抑制炎癥反應(yīng)。
1.3 細(xì)胞因子、單/多克隆抗體及細(xì)胞因子受體拮抗劑 近年來，TNFα單/多克隆抗體及細(xì)胞因子受體拮抗劑的保護(hù)作用在胰腺炎動(dòng)物模型中得以證實(shí)［6］。在大鼠實(shí)驗(yàn)性胰腺炎模型中采用抗TNFα多克隆抗體和IL1Ra阻斷TNFα和IL1,能減輕病變，并延長(zhǎng)大鼠的生存期。Osman等［3］報(bào)道抗IL8單克隆抗體對(duì)家兔的實(shí)驗(yàn)性胰腺炎也具有保護(hù)作用。結(jié)果顯示：(1)血清和器官中TNFα、IL8顯著減少。(2)肺部粘附分子復(fù)合物顯著下調(diào)。(3)肺組織炎癥反應(yīng)明顯降低。(4)水中淀粉酶水平下降。(5)動(dòng)物生存期延長(zhǎng)。Foitzik等［7］在臨床實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)來昔帕泛對(duì)重癥胰腺炎的治療效果醫(yī)學(xué)全.在線bhskgw.cn。
1.4 TGFβ TGFβ可抑制所有淋巴細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK、LAK細(xì)胞的功能，并抑制B細(xì)胞的分化，從而阻止免疫球蛋白的合成和巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能，同時(shí)拮抗炎性細(xì)胞因子對(duì)所有免疫相關(guān)細(xì)胞的作用。有學(xué)者認(rèn)為TGFβ是免疫系統(tǒng)關(guān)閉的信號(hào)。同時(shí)對(duì)胰腺炎后的組織修復(fù)和纖維化也有作用［8］。
1.5 細(xì)胞間粘附分子 1(ICAM1)及抗ICAM1單克隆抗體 ICAM1屬于免疫球蛋白超家族成員，其分布廣泛，主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞和組織內(nèi)相應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞上表達(dá)。研究表明在TNFα、IL1等細(xì)胞因子作用下，可刺激其表達(dá)上調(diào)［9］，因而炎癥部位常見大量的ICAM1的表達(dá)。ICAM1在介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)粘附，向血管外遷移、聚集并與靶細(xì)胞結(jié)合中發(fā)揮著重要的作用［10］。同時(shí)，血中可溶性ICAM1還可與血液中的中性粒細(xì)胞表面分化抗原CD18結(jié)合，刺激其釋放彈力蛋白酶［11］，此酶是AP繼發(fā)性組織損傷的重要酶，與胰腺炎病情程度有關(guān)［12，13］。Essani等［14］在內(nèi)毒素肝損傷大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，ICAM1表達(dá)強(qiáng)陽性的肝組織部位常伴有大量的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并與肝功能衰竭密切相關(guān)。ICAM1表達(dá)的模式及表達(dá)的量是影響白細(xì)胞粘附、遷移并釋放損傷性炎癥介質(zhì)的重要因素［15］。因此，阻斷ICAM1的表達(dá)，即可阻斷白細(xì)胞的聚集與浸潤(rùn)，從而打斷細(xì)胞因子的連鎖反應(yīng)，可以作為SAP治療的有效手段。李清懷等［16］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗ICAM1單克隆抗體治療能減輕模型鼠肝、腎損害程度，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。
