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大量Ⅱ/Ⅲ期臨床研究結果表明使用rHuEPO聯(lián)合GM－CSF與G2CSF有明顯協(xié)同作用,對MDS有更好的治療效果。Hellstrom2Lindberg等發(fā)現(xiàn),在應用Epo治療4～6周無效的患者,加用G2CSF1μg/(kg·d),有效率可升至40%～60%,特別在血清EPO水平<500U/L及FAB－RAS患者效果更好。Econcomopoulos等研究發(fā)現(xiàn),使用Epo聯(lián)合GM－CSF治療有效率為52%。已有證據(jù)表明,G－CSF或GM－CSF與Epo聯(lián)合在血清Epo水平<500μ/L及FAB－RAS患者中應用能明顯增加紅系祖細胞的反應率。rHuE－PO引發(fā)MDS患者血液學緩解是否歸因于其對殘留正常造血功能刺激,還是正常克隆分化的結果,是目前rHuEPO作用機制研究的一個熱點。近期Rigolin等發(fā)現(xiàn)G－CSF和rHuEPO聯(lián)合應用可增加正常CD34+細胞數(shù),提示rHuE－PO和G－CSF可能是通過作用于殘留正常祖細胞發(fā)揮作用。2005年Jadersten在Blood雜志上發(fā)表了EPO聯(lián)合G－CSF治療的長期療效結果,研究對象為129例北歐治療組和IPSS分組的未接受治療的MDS患者,研究結果顯示獲得緩解的中位數(shù)時間為23個月,在第29個月患者的血紅蛋白都恢復正常。其中有20例患者的緩解持續(xù)時間達到10年,其中僅有1例患者在獲得緩解后的第2年進展為AML。研究結果證實了低緩解率的MDS患者預后較差,而且向AML轉化的概率更高。
α達泊汀(Darbepoetin－alfa)是一種新研制的長效EPO類似物,其生物半壽期為標準Epo的3倍,具有用量少,作用時間長等優(yōu)點。此藥物的研究已經(jīng)通過了Ⅱ期臨床試驗,研究結果顯示在低危MDS患者中,α達泊汀的紅系緩解率為60%,而EPO為40%,α達泊汀總緩解率可能與EPO持平或高于EPO。
四、免疫抑制劑治療
對于HLA－DR15陽性、骨髓增生減低、染色體核型異常、IPSS低危組、存在有PNH克隆與紅細胞輸注時間<2年的MDS患者,可采用免疫抑制劑治療。
1.抗胸腺細胞球蛋白(ATG)與抗淋巴細胞球蛋白(ALG) ATG和ALG為一種針對淋巴細胞的特異性的混合抗體,可針對抗原CD2、CD3、CD5、CD8、CD25和HLA－DR,對淋巴細胞有直接殺傷作用,同時可抑制IL－2和IFN－γ生成及降低IL－2受體表達,誘導FAS介導的T細胞凋亡。ATG和ALG還可促進外周血單個核細胞分泌GM－CSF和IL－5,并可與骨髓造血前體細胞結合,促進酪氨酸激酶信號傳遞,有一定直接和間接促進造血作用。Molldrem等研究發(fā)現(xiàn),在61例(RA37例,RAEB14例,RAS10例)對紅細胞或血小板依賴的MDS患者中,應用ATG40mg/(kg·d)持續(xù)4d,21例(34%)在治療后8個月內(中位期75d)可脫離輸注治療,不輸注紅細胞患者占有效患者的76%。41例嚴重血小板減少患者有23例(56%)血小板升至>25×10^9/L,跟蹤39例患者,中位存活期為34個月。2003年和2004年兩項小規(guī)模的Ⅱ期臨床研究結果表明:在FAB－RA組中,使用ATG的緩解率有30%,而在RARS與RAEB組中僅一小部分患者有緩解作用。然而最近又有一項Ⅱ期臨床研究提出了相反觀點,使用ATG獲得短暫緩解的患者,其生存時間與無緩解的患者相比,并無任何區(qū)別,并且所有受試的患者,包括2例獲得緩解的患者,其中有20%在1年內進展為AML。目前ATG推薦治療對象為年齡較輕(<60歲)、依賴性紅細胞輸注時間短、HLA-DR15+、出現(xiàn)擴展性PNH克隆的MDS患者。
2.環(huán)孢素A(CsA) CsA可阻止T細胞激活及TNF、IFN－γ、Fas等細胞因子介導的細胞凋亡,且CsA對病程進展無促進作用。1998年Jonasova首先報道了標準劑量的CsA對MDS的治療作用,研究結果為使用標準劑量的CsA系統(tǒng)治療16例RA和1例RAEB5～13個月,14例的血液學狀況得到改善,緩解時間大多出現(xiàn)在第3個月。在CsA治療前,依賴紅細胞輸注的12例患者均在治療后消除,并有不同程度的白細胞和血小板升高。2002年北京協(xié)和醫(yī)院與北京人民醫(yī)院、301醫(yī)院、中日友好醫(yī)院合作完成多中心CsA治療MDS患者療效研究。32例MDS患者中RA/RAS有25例,應用CsA治療后按照IWG標準評價療效,自然病程改善4例,其中CR1例、PR3例;血液學改善12例,其中顯效6例,微效6例,總有效率16/25(64%)。與國外報告相似,同時本組報告還觀察了生存期,證明CsA有效患者與無效患者相比,生存期明顯延長。且CsA治療MDS患者療效與骨髓增生程度無關,CsA具有抑制MDS向AML進展的作用。CsA對于RA治療效果良好,雖然效果略遜于ATG,但不良反應較ATG和ALG低,是目前應用較為廣泛治療MDS的免疫抑制方法。ATG或ALG+CsA聯(lián)合治療,可提高療效至70%醫(yī).學全.在.線網(wǎng)站bhskgw.cn。
五、免疫調節(jié)治療
MDS發(fā)病過程中骨髓基質新生血管生成增加,因而抑制新生血管形成可使MDS和白血病細胞增生減低。
