烏頭堿

    1.對心臟的作用
烏頭堿對離體與在體蛙的作用是:心最初使心率減慢(阿托品可阻斷之),隨即由于高度刺激了心肌,突然心率加快,心收縮力加強,很快出現(xiàn)心律紊亂,心收縮力減弱,心臟收縮如桑葚狀,最終心跳停止。以10mg/L的烏頭堿灌流液作用豚鼠心肌15min后,其異常動作電位開始出現(xiàn),25min達高峰,可維持100min。尤其是對心肌細胞動作電位周期T值影響顯著,藥后25min,T值減到加藥前周期平均值的1/5。1.0mg/L 灌流,50%復(fù)極化動作電位時限(APD50)及總動作電位時限(APD100)顯著減小。當(dāng)加入0.5g/L的肌苷液30min后,其T值、APD50及APD100均有明顯恢復(fù)。對其治療量,可使心率減慢、脈博柔軟而弱、血壓微降(興奮迷走中樞);中毒量可使犬出現(xiàn)心動過速,室性纖維顫動、撲動等心律失常。
烏頭堿對心臟的作用,部分是由于迷走神經(jīng)的影響,更主要的是直接對心肌的作用:
(1)致顫作用
烏頭堿中毒極易產(chǎn)生心室纖維顫動,有人認(rèn)為是由心肌興奮性增高、膜毀極化及心肌產(chǎn)生高頻異位節(jié)律等所致,高濃度鈣可抑制之。也有人認(rèn)為是在膽堿能因素影響下,沖動波多源性折返的結(jié)果。家兔的有竇房結(jié)之右心房肌較無竇房結(jié)者更易引起心房纖維顫動。烏頭堿的致顫作用目前作為研究抗心率不齊藥物的-個工具。
(2)強心作用
烏頭堿本身并無強心作用,對心臟毒性極強;其水解產(chǎn)物-烏頭原堿Aconine的毒性僅為烏頭堿的1/2000～1/4000。有人認(rèn)為烏頭原堿具有強心作用,在離體蛙心可對抗烏頭堿引起的心律不齊;僅有微弱的強心作用。結(jié)構(gòu)與活性研究表明:C-14苯酰氧基是烏頭堿致心律失常不可缺少的結(jié)構(gòu);烏頭堿結(jié)構(gòu)致變后可使毒性降低,其毒性強弱與c-14苯酰氧基、C-8乙酰氧基和羥基的多少與位置以及羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴Ｑ趸�有關(guān)。
烏頭堿是鈣調(diào)蛋白(CaM)的天然拮抗劑,與吩噻嗪、局部麻醉劑、鈣通道阻斷劑、化合物40/80、長春花生物堿以及粉防己堿和小檗胺等-樣,對CaM活化的PDE(環(huán)核苷酸磷酸二酯酶)有抑制作用。其IC50值為1.4×10\-4moI/L,即其濃度大于5×10\-5mol/L時能抑制CaM活化的PDE活性,反之則不影響,其對活化PDE活性的抑制是按競爭抑制的機制進行的。反應(yīng)物保溫順序?qū)ζ滢卓棺饔糜杏绊?若將它加入預(yù)先-起保溫后的CaM-PDE體系中,則產(chǎn)生的抑制效果低得多。其拮抗作用主要是因為具有陽離子雙親特性,且有復(fù)雜立體構(gòu)型和七元碳環(huán),有很強的疏水性。
2.對血管及血壓的影響
烏頭堿低劑量能抑制小鼠醋酸所致血管通透性增強和大鼠組胺所引起的血管通透性增強。
烏頭堿0.05mg/kg有-過性降壓作用,其作用可因預(yù)先注射阿托品或苯海拉明而消除。
3.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響:烏頭堿有抑制小鼠自發(fā)運動的傾向并使小鼠正常體溫下降1.5～2.O℃(可使發(fā)熱及正常動物體溫降低)。0.1～0.2mg/kg能破壞大鼠電防御性—運動爬桿條件反射,非條件反射亦受輕度破壞,腦各部位氧含量均急劇下降;以0.002μg/kg注入家兔第四腦室,可引起麻醉現(xiàn)象。烏頭堿能抑制壓迫大鼠尾部引起的疼痛和腹腔注射醋酸引起的小鼠扭體反應(yīng)。皮下注射烏頭堿0.025mg/kg即有鎮(zhèn)痛作用,東莨菪堿可增強其作用;0.1mg/kg的鎮(zhèn)痛效果較嗎啡6mg/kg的作用還強,但鎮(zhèn)痛指數(shù)低。烏頭堿皮下注射及腦室內(nèi)注射具有劑量依賴性鎮(zhèn)痛作用,而脊髓蛛網(wǎng)膜下腔注射,則不產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。腹腔注射時,利血平、二乙基二硫代氨基甲酸鈉和酚芐明能使烏頭堿的鎮(zhèn)痛作用明顯減弱或消失;酚妥拉明、普萘洛爾對其鎮(zhèn)痛作用無明顯影響。腦室內(nèi)注射NE使其鎮(zhèn)痛作用加強,酚芐明、納洛酮使其鎮(zhèn)痛作用顯著減弱;酚芐明脊髓蛛網(wǎng)膜下腔注射對其鎮(zhèn)痛作用無明顯影響。雙側(cè)損毀大鼠藍斑核,其鎮(zhèn)痛作用消失。其鎮(zhèn)痛作用表現(xiàn)為中樞性。烏頭堿還可抑制呼吸中樞,使呼吸變慢,并能反射性引起唾液分泌亢進。
4.對植物神經(jīng)系統(tǒng)的影響:烏頭堿對大鼠離體蛔腸的收縮作用能被阿托品阻斷,故其作用機制可能是副交感神經(jīng)興奮的作用;對乙酰膽堿、組胺及二氯化釩鋇等引起的回腸收縮無影響,而對電刺激副交感神經(jīng)引起的收縮呈明顯抑制作用。
對神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)和頸上神經(jīng)節(jié)的影響:烏頭堿0.5mg/kg靜注對間接刺激下的大鼠離體膈肌、貓在體脛前肌和在體頸上神經(jīng)節(jié)均具有先興奮后抑制的作用。當(dāng)烏頭堿對脛前肌和瞬膜產(chǎn)生抑制時,脛前動脈和舌動脈注射氯化乙酰膽堿(Ach)引起的單次收縮與給烏頭堿前動脈注射同劑量Ach引起的收縮幅度幾乎相等,這可能是抑制運動神經(jīng)和節(jié)前交感神經(jīng)突觸前膜的結(jié)果。烏頭堿對膈肌的抑制作用能被鈣離子所對抗,但不被氯化筒箭毒堿和水楊酸毒扁豆堿對抗,反能增強。
5.抗炎作用
烏頭堿無論口服、皮下注射或肌肉注射均能明顯降低大鼠腎上腺內(nèi)的抗壞血酸的含量,其作用不被戊巴比妥及氯丙嗪阻斷。低劑量能抑制大鼠、小鼠角叉菜膠足跖浮腫,也能抑制受精雞胚的漿尿膜上的肉芽形成。30min前預(yù)先口服0.1mg/kg,對角叉菜膠(1%,0.1ml)注射引起的大鼠炎癥有預(yù)防作用。烏頭堿對滲出炎癥有抑制作用,其作用長達5.5h,且同時抑制滲出液中白細胞的滲出。
6.免疫抑制作用
烏頭堿對免疫器官的影響和體液免疫均呈免疫抑制作用。它能對T細胞及其亞群產(chǎn)生抑制作用,從而影響B(tài)細胞功能。其最佳免疫抑制作用期為用藥后一周左右。
7.局麻作用
烏頭堿能刺激局部皮膚粘膜的感覺神經(jīng)末稍,先興奮產(chǎn)生瘙癢與灼熱之感,繼以麻醉、喪失知覺。烏頭堿對神經(jīng)肌肉接頭活動和神經(jīng)干復(fù)合電位首先是阻遏興奮神經(jīng)末稍的傳導(dǎo),高濃度下也可使神經(jīng)干完全喪失興奮和傳導(dǎo)沖動的能力。
8.體內(nèi)過程
烏頭堿微溶于水,易從粘膜吸收,在消化道及皮膚破損處易于吸收。大鼠食道吸收烏頭堿的能力明顯強于胃。烏頭堿主要由唾液和尿中排出。其吸收和排泄均較快,故發(fā)生中毒的時間亦快,且無積蓄作用。