| 公開(公告)號(hào) | CN101084240A |
| 公開(公告)日 | 2007.12.05 |
| 申請(qǐng)(專利)號(hào) | CN200580043762.9 |
| 申請(qǐng)日期 | 2005.12.16 |
| 專利名稱 | MyD88同型二聚體化抑制劑 |
| 主分類號(hào) | C07K14/705(2006.01)I |
| 分類號(hào) | C07K14/705(2006.01)I;C07K14/715(2006.01)I;C07K5/078(2006.01)I;C07K5/02(2006.01)I;C07K7/02(2006.01)I;A61K38/04(2006.01)I |
| 分案原申請(qǐng)?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2004.12.20 EP 04425929.9 |
| 申請(qǐng)(專利權(quán))人 | 希格馬托制藥工業(yè)公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | P·卡米納蒂;G·加洛;N·范托;V·魯格吉洛;M·薩斯薩諾;D·馬斯特羅雅尼 |
| 地址 | 意大利羅馬 |
| 頒證日 | |
| 國(guó)際申請(qǐng) | 2005-12-16 PCT/EP2005/056847 |
| 進(jìn)入國(guó)家日期 | 2007.06.20 |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 |
| 代理人 | 陳 昕 |
| 國(guó)省代碼 | 意大利;IT |
| 主權(quán)項(xiàng) | 結(jié)構(gòu)式(I)的肽和/或擬肽化合物 (X-)AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7 (I) 其中： X是可藥用的陰離子，或者不存在； 基團(tuán)AA1-AA7中的每一個(gè)(可以是相同的或不同的)，是具有下述含義的氨基酸或氨基酸模擬物： AA1＝L-精氨酸(Arg)、D-精氨酸(arg)、L-組氨酸(His)、D-組氨酸(his)或擬精氨酸基團(tuán)的殘基，或不存在，其中，擬精氨酸表示下述化學(xué)結(jié)構(gòu)，其取代精氨酸，并調(diào)節(jié)功能性基團(tuán)的堿度，從精氨酸的堿度至零堿度，其具有結(jié)構(gòu)式(II)、(III)和(IV) Y＝Cl，F(xiàn)，Br，l Z＝Alk C1-C4 (III) AA2＝L-天冬氨酸(Asp)、D-天冬氨酸(asp)、L-天冬酰胺(Asn)、D-天冬酰胺(asn)、甘氨酸(gly或Gly)，或不存在； AA3＝L-纈氨酸(Va )、D-纈氨酸(val)、氮雜纈氨酸(AzaVal)、氮雜甘氨酸(Azagly)、氮雜亮氨酸(AzaLeu)； AA4＝L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-纈氨酸(Val)、D-纈氨酸(val)、L-半胱氨酸(Cys)、D-半胱氨酸(cys)、氮雜亮氨酸(AzaLeu)、氮雜纈氨酸(AzaVal)、氮雜甘氨酸(Azagly)； AA2-AA3-AA4可共同被間隔基取代，其中，間隔基表示下述疏水化學(xué)結(jié)構(gòu)，其具有有限數(shù)量的旋轉(zhuǎn)自由度，其含有被各種取代的、官能化的芳香族接頭環(huán)、僅一個(gè)羧酸基團(tuán)和僅一個(gè)一級(jí)胺基，參與酰胺鍵，其具有結(jié)構(gòu)式(V)： Y＝O-AlkC1-C4，COO-Alk C1-C4，Cl，F(xiàn)，Br，l (V) AA5＝L-脯氨酸(Pro)、D-脯氨酸(pro)、順-4，5-(亞甲基)-L-脯氨酸(cMe-Pro)、順-(4，5)-(亞甲基)-D-脯氨酸(cMe-pro)、反-4，5-(亞甲基)-L-脯氨酸(tMe-Pro)、反-(4，5)-(亞甲基)-D-脯氨酸(tMe-pro)； AA6＝甘氨酸(gly或Gly)、肌氨酸(Sar)、氮雜甘氨酸(Azagly)； AA5-AA6可共同被β-轉(zhuǎn)角模擬物取代，其中，β-轉(zhuǎn)角模擬物表示下述化學(xué)結(jié)構(gòu)，通過(guò)模擬Pro-Gly β-轉(zhuǎn)角的中央部分，其允許該分子采用有利于與蛋白質(zhì)MyD88形成鍵的構(gòu)象，其具有結(jié)構(gòu)式(vI)和(VII) n＝0，1，2 m＝0，1，2 p＝0，1 *＝外消旋物以及純的對(duì)映異構(gòu)體 (VI) X＝CO，SO2 Y＝H，OH *＝外消旋物以及純的對(duì)映異構(gòu)體 (VII) AA7＝甘氨酸(gly或Gly)、氮雜甘氨酸(Azagly)、L-蘇氨酸(Thr)、D-蘇氨酸(thr)、L-半胱氨酸(Cys)、D-半胱氨酸(cys)的殘基，或不存在； 當(dāng)AA4＝AA7＝Cys或cys時(shí)，兩個(gè)半胱氨酸之間存在二硫橋； 當(dāng)AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6和AA7中的一些或全部是氨基酸時(shí)，它們可以是L或D，序列可以是反向的或不是反向的； AA1-AA7之間的鍵總是酰胺類型的； 末端氨基可以是游離的，或用有用于轉(zhuǎn)運(yùn)該分子的可藥用基，例如乙酰基、甲�；�、苯甲酰基、丙�；�、環(huán)己基、肉豆蔻�；；模荒┒唆然梢允囚人峄蛞患�(jí)酰胺的形式。 各自的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、其混合物以及它們的可藥用鹽； 滿足如下條件： AA1-AA7中的至少一個(gè)不是上面指出的天然氨基酸，或者 如果AA1-AA7全部都是上面指出的天然氨基酸時(shí)，所述AA1-AA7是反向的。 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式(X-)AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的擬肽化合物，其中，在本文下文中定義了多個(gè)基團(tuán)，所述化合物模擬MyD88的特定蛋白部分，阻止其同型二聚體化，干擾其與TIR結(jié)構(gòu)域之間的相互作用。本發(fā)明還提供了用于制備所述化合物的方法、含有它們的藥物組合物以及它們作為藥劑的用途，特別是用于治療炎性疾病和自身免疫疾病的。 |
| 國(guó)際公布 | 2006-06-29 WO2006/067091 英 |
