“化工原料冒充原料藥已到了非治不可的地步，這些年藥害事件頻發(fā)，在一定程度上與此有關(guān)�！痹陂喿x本報(bào)11月15日《斬?cái)嘣纤幍幕B透之“手”》后，江蘇某制藥企業(yè)的翟先生告訴記者，目前，部分中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)購(gòu)進(jìn)化工級(jí)原料進(jìn)行中藥注射劑的生產(chǎn)，對(duì)已遭遇信任危機(jī)的中藥注射劑來(lái)說(shuō)更是“雪上加霜”。
“加大對(duì)中藥注射劑原料藥的監(jiān)管，對(duì)于保證中藥注射劑的安全迫在眉睫�！�
李代
桃僵，化工提取物“入侵”
“一些原料生產(chǎn)廠家從四川等地植化廠大量購(gòu)進(jìn)化工級(jí)
炎琥寧，更換標(biāo)簽后直接銷(xiāo)往制劑廠家，一些制劑廠家直接購(gòu)進(jìn)化工級(jí)炎琥寧投入生產(chǎn)，拼造生產(chǎn)記錄……據(jù)了解，四川廣漢、什邡等地植化廠家每年都有幾十噸化工級(jí)炎琥寧原料流入有關(guān)藥廠�！钡韵壬@樣告訴記者。
據(jù)了解，
注射用炎琥寧作為一種天然抗感染藥物，具有抗菌和抗病毒雙重作用，由于副作用小，臨床用量較大，尤其是2005年國(guó)家食品藥品監(jiān)管局叫停新
魚(yú)腥草素鈉等注射劑后，其產(chǎn)量和使用量迅速增大。
數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)有炎琥寧原料生產(chǎn)廠家54家�！暗�，真正采購(gòu)這些企業(yè)生產(chǎn)的原料的制劑生產(chǎn)企業(yè)并不多�！钡韵壬f(shuō)，目前市場(chǎng)上的化工級(jí)炎琥寧不是無(wú)菌不合格，就是含量不合格(低于94%)，一些廠家購(gòu)進(jìn)無(wú)菌不合格產(chǎn)品后，通常都是通過(guò)凍干工藝達(dá)到無(wú)菌要求�！皣�(yán)格意義上講，這些產(chǎn)品屬于假藥，危害性極大�！�
其實(shí)，中藥注射劑使用不規(guī)范原料進(jìn)行生產(chǎn)并不是近兩年才暴露出來(lái)的問(wèn)題。早在2005年魚(yú)腥草因嚴(yán)重不良反應(yīng)被叫停之際，如何規(guī)范監(jiān)管中藥注射劑原料就納入了藥品監(jiān)管部門(mén)的視野�！棒~(yú)腥草注射劑遭遇暫停使用后，國(guó)家食品藥品監(jiān)管局先后組織相關(guān)專(zhuān)家進(jìn)行鑒定、審評(píng)。從審評(píng)的結(jié)果來(lái)看，原料的問(wèn)題是最突出的問(wèn)題�！币晃划�(dāng)年參與過(guò)審評(píng)的專(zhuān)家表示。
這位專(zhuān)家介紹，魚(yú)腥草注射劑的制備工藝明確要求使用鮮魚(yú)腥草通過(guò)蒸餾法進(jìn)行提取，但是審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中利用干品替代鮮魚(yú)腥草進(jìn)行生產(chǎn)，“利用干品投料生產(chǎn)，肯定就是通過(guò)水提醇沉法進(jìn)行提取。從原料藥生產(chǎn)角度看，原料、生產(chǎn)工藝與原料藥質(zhì)量與安全息息相關(guān)，而這種將兩者更換的行為，無(wú)疑是與GMP的要求背道而馳。”
據(jù)翟先生介紹，不僅炎琥寧的生產(chǎn)存在遭遇化工級(jí)原料“入侵”行為，目前一些其他品種的中藥注射劑都不同程度存在購(gòu)入一些植化廠生產(chǎn)的相應(yīng)品種提取物，在“精、烘、包”車(chē)間“洗澡”后，改頭換面進(jìn)行制劑生產(chǎn)的行為。
按照翟先生的提示，記者以“買(mǎi)主”身份撥打了四川什邡某植物原料公司的電話，對(duì)方明確表示，公司生產(chǎn)的炎琥寧提取物可以用來(lái)生產(chǎn)注射劑和非注射劑，“雖然公司沒(méi)有經(jīng)過(guò)(GMP)認(rèn)證，但是質(zhì)量絕對(duì)可靠。”為了取得這筆“買(mǎi)賣(mài)”，對(duì)方在電話中信誓旦旦，“絕對(duì)可以做人(用)藥，X(省)XX公司……每季度都從我這里提幾十萬(wàn)的貨。”隨后，記者分別以購(gòu)魚(yú)腥草注射劑、
穿琥寧注射劑、
雙黃連注射劑原料為名，又撥打了幾家植化廠，得到的回答幾乎與前面的廠家如出一轍。
不盡人意，替代品質(zhì)量不一
“利用植化廠生產(chǎn)的提取物生產(chǎn)中藥注射劑無(wú)疑會(huì)影響藥品安全�！辈稍L中，一位專(zhuān)家告訴記者，相對(duì)于化學(xué)原料藥而言，中藥注射劑原料藥更加復(fù)雜，主要表現(xiàn)在其均一性、穩(wěn)定性“不盡人意”。
據(jù)了解，中藥注射劑原料藥的生產(chǎn)對(duì)于生產(chǎn)工藝極其敏感，稍有些許改變，就會(huì)影響生產(chǎn)出來(lái)的原料藥質(zhì)量。因生產(chǎn)工藝不同，或操作條件、參數(shù)未能規(guī)范，就有可能會(huì)造成注射劑質(zhì)量不穩(wěn)定，療效相差甚遠(yuǎn)。研究表明，魚(yú)腥草用超臨界CO2萃取法提取的主要成分是癸酰乙醛，而用水蒸氣法提取的主要成分為甲基正壬酮。同時(shí)，不合理的生產(chǎn)工藝會(huì)增加雜質(zhì)的殘留，復(fù)方制劑中多種中藥混合提取時(shí)，由于有些化學(xué)成分之間會(huì)產(chǎn)生助溶的作用，往往將一些大分子化合物、雜質(zhì)同時(shí)提取出來(lái)，如
淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、黏液質(zhì)、鞣質(zhì)、色素、樹(shù)膠、無(wú)機(jī)鹽等。利用其制成注射劑后，這些物質(zhì)會(huì)刺激人體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。
資料顯示：目前列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑，其制備工藝采用提取有效成分單體占5.50%(6種)，提取有效部位占12.84%(14種)，水煎醇沉占32.11%(35種)，醇提水沉占8.26%(9種)，水蒸氣蒸餾占10.09%(11種)，綜合法占17.34%(19種)，工藝保密占11.01%(12種)，其他占2.75%(3種)。
“由此可見(jiàn)，中藥原料藥的生產(chǎn)工藝有嚴(yán)格規(guī)定，采用有別于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的原料藥肯定不符合安全要求，絕不能用于中藥注射劑的生產(chǎn)。”翟先生表示，那些植化廠在生產(chǎn)中藥提取物時(shí)，不管什么品種，基本上都是一個(gè)工藝，并且在生產(chǎn)過(guò)程中，操作條件、參數(shù)等隨意改變，“利用這樣的原料進(jìn)行中藥注射劑生產(chǎn)，其安全性是可想而知的�！�
同時(shí)，植化廠生產(chǎn)所用的原料是否符合中藥注射劑原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也值得商榷。中藥材因品種、產(chǎn)地、生長(zhǎng)環(huán)境和年限、采收季節(jié)、加工、儲(chǔ)藏條件不同，其化學(xué)成分也會(huì)有差異。研究顯示，不同產(chǎn)地的
穿心蓮的指紋圖譜中，雖然出現(xiàn)了相應(yīng)的特征性成分峰，但峰面積的比值不盡相同；地理位置相對(duì)接近的藥材指紋圖譜較為接近，提示藥材生產(chǎn)固定產(chǎn)地、推廣規(guī)范化種植能確保質(zhì)量穩(wěn)定可控。對(duì)魚(yú)腥草揮發(fā)油成分研究發(fā)現(xiàn)，貴州野生的魚(yú)腥草未發(fā)現(xiàn)月桂醛、癸酸成分。
而植化廠生產(chǎn)的提取物，其原料的來(lái)源、采收季節(jié)、采摘部位等諸多影響中藥質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)都無(wú)法保證�！坝眠@些植化廠的提取物作為原料藥，肯定影響中藥注射劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性和療效。”翟先生介紹，國(guó)內(nèi)曾有機(jī)構(gòu)收集了11家企業(yè)生產(chǎn)的14批復(fù)方
丹參注射液，對(duì)相關(guān)指標(biāo)成分進(jìn)行含量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)
丹參素和原
兒茶酚的含量差別較大，部分產(chǎn)品中鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹(shù)脂等未達(dá)標(biāo)�！爸越陙�(lái)中藥注射劑不良事件頻發(fā)，中藥注射劑原料藥的生產(chǎn)失控可以說(shuō)是主要原因�！睘樘岣咧兴幾⑸鋭┌踩裕瑢�(zhuān)家們多次呼吁要改進(jìn)原料藥生產(chǎn)工藝、使用道地藥材，“但植化廠的生產(chǎn)條件怎能保證？”業(yè)內(nèi)人士對(duì)此憂心忡忡。
有隙可鉆，中藥注射劑質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)滯后
既然中藥注射劑原料藥對(duì)于原料和生產(chǎn)工藝極其敏感，為什么有些中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)依然敢采購(gòu)植化廠生產(chǎn)的化工級(jí)原料？
對(duì)于記者的疑問(wèn)，業(yè)內(nèi)專(zhuān)家這樣解釋?zhuān)耗壳皣?guó)內(nèi)對(duì)中藥注射劑的安全性研究尚不深入，其中大部分品種的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)還有待完善。如衛(wèi)生部頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)中，
脈絡(luò)寧注射劑含
金銀花、
玄參、
牛膝3味中藥，卻只以濱蒿內(nèi)酯作為含量標(biāo)準(zhǔn)；
清開(kāi)靈注射劑所含藥效成分復(fù)雜，但只要求做總氮和總黃酮含量測(cè)定以及
黃芩苷計(jì)算，對(duì)于其他成分未作要求；在雙黃連注射產(chǎn)品質(zhì)量控制方面，
雙黃連粉針劑有20項(xiàng)，而
雙黃連注射液僅有9項(xiàng)；在含量指標(biāo)上，雙黃連粉針的含量測(cè)定有黃芩苷、氯原酸、
連翹苷，其含量占總固形物的25%以上，而雙黃連注射液僅測(cè)定黃芩苷一項(xiàng)。
資料顯示，目前列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑中，共涉及143種中藥，屬于復(fù)方制劑的有50種，其中藥物組成為1種的有59個(gè)，2種的16個(gè)，3種的11個(gè)，即由1~3種藥味組成的合計(jì)86個(gè)品種。單味中藥含數(shù)10種成分，藥味越多成分越復(fù)雜。但是，標(biāo)準(zhǔn)控制方面，往往就只涉及幾個(gè)成分的測(cè)定。
這就使得有些中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)覺(jué)得有“空子”可鉆：即使使用植化廠原料，只要標(biāo)準(zhǔn)有要求的成分達(dá)標(biāo)，其制劑在市場(chǎng)抽檢中也不會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。“因此只要相關(guān)成分檢測(cè)能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，制劑生產(chǎn)企業(yè)更多考慮的是價(jià)格，而很少會(huì)過(guò)問(wèn)原料以及生產(chǎn)工藝�！�
“有的生產(chǎn)企業(yè)在使用化工級(jí)原料后，為了使其有效成分達(dá)標(biāo)，甚至使用某成分的化學(xué)合成物進(jìn)行添加�！钡韵壬赋觯嚎拱┧�
紫杉醇，USP(《美國(guó)藥典》)就規(guī)定了天然和合成的不同標(biāo)準(zhǔn)，但是由于國(guó)內(nèi)還是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，制劑生產(chǎn)企業(yè)使用不合格的提取物然后利用化學(xué)合成勾兌就在所難免了。
有的放矢，正本清源正在進(jìn)行
采訪中，記者得知一組數(shù)據(jù)：1999~2005年期間，全國(guó)中藥注射劑市場(chǎng)銷(xiāo)售額平均增長(zhǎng)率高達(dá)35%，最近3年的增長(zhǎng)率超過(guò)了60%，其中2005年平均增長(zhǎng)率高達(dá)81.2%，至2005年，國(guó)內(nèi)中藥注射劑市場(chǎng)已達(dá)到81.2億元的規(guī)模，占全國(guó)七大類(lèi)醫(yī)藥商品購(gòu)進(jìn)總值的2.93%，2008年更是達(dá)到200億，中藥注射劑從研發(fā)、生產(chǎn)到使用，整個(gè)過(guò)程投入了大量的醫(yī)藥衛(wèi)生資源。
“但是，自‘魚(yú)腥草事件’后，幾乎每年都出現(xiàn)中藥注射劑的不良事件，中藥注射劑開(kāi)始遭遇嚴(yán)重的信任危機(jī)。這中間固然有中藥注射劑本身存在的問(wèn)題，但原料藥生產(chǎn)中的亂象可以說(shuō)是一個(gè)突出因素�！钡韵壬鷱�(qiáng)調(diào)，加強(qiáng)中藥注射劑原料藥的監(jiān)管是當(dāng)前提高中藥注射劑安全性的當(dāng)務(wù)之急。
來(lái)自國(guó)家食品藥品監(jiān)管局的消息顯示：在近期啟動(dòng)的中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)中，對(duì)于中藥注射劑原料藥生產(chǎn)的原料和生產(chǎn)工藝都做了明確規(guī)定：中藥注射劑處方中的原料應(yīng)為具有法定標(biāo)準(zhǔn)的有效成分、有效部位、提取物、藥材、飲片等。無(wú)法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料應(yīng)建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并附于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，僅供制備該制劑用。應(yīng)固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等，建立相對(duì)穩(wěn)定的藥材基地，并加強(qiáng)藥材生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植(GAP)的藥材。藥材標(biāo)準(zhǔn)中包含多種基原的，應(yīng)固定使用其中一種基原的藥材。無(wú)人工栽培藥材的，應(yīng)明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。如確需固定多個(gè)基原或產(chǎn)地的，應(yīng)提供充分的研究資料，并保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定。中藥注射劑所用原料應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制的要求，完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)增加相關(guān)質(zhì)量控制項(xiàng)目，如指紋圖譜、浸出物檢查等，以體現(xiàn)原料的特點(diǎn)以及與制劑質(zhì)量控制的相關(guān)性，保證原料的質(zhì)量。中藥注射劑的生產(chǎn)工藝不得與法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的【制法】相違背。中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格按工藝規(guī)程規(guī)定的工藝參數(shù)、工藝細(xì)節(jié)及相關(guān)質(zhì)控要求生產(chǎn)，并強(qiáng)化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的原理及主要技術(shù)參數(shù)應(yīng)固定。應(yīng)提供實(shí)際現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程、近期連續(xù)5批產(chǎn)品生產(chǎn)記錄及檢驗(yàn)報(bào)告。
“由此看來(lái)，中藥注射劑原料藥生產(chǎn)中的混亂局面有望徹底扭轉(zhuǎn)�！辈稍L中，一位業(yè)內(nèi)人士表示，隨著原料藥生產(chǎn)的正本清源，中藥注射劑的安全之路將不斷延伸。
來(lái)源： 阿里巴巴
