一、新藥臨床研究的重要性
新藥的臨床研究十分重要。一方面新藥藥效的評(píng)價(jià)，因試驗(yàn)的動(dòng)物不同有所差異；在動(dòng)物身上的反應(yīng)和在人體上的反應(yīng)有所不同。另一方面，在動(dòng)物和人體上的毒性反應(yīng)亦有所不同。Zbindin.G.將藥物的副作用分成16大類。他作了一個(gè)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)在般動(dòng)力毒性試驗(yàn)?zāi)艹霈F(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的只有5類；在廣大指標(biāo)的毒性試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的有9類；在小范圍的人體耐受試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)的只有3類；在較大范圍的內(nèi)的人體療效試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)的有6類；在大范圍人體臨床試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)的有11類；而到市場(chǎng)銷售時(shí)則幾乎全部副作用都陸續(xù)出現(xiàn)。說(shuō)明動(dòng)物實(shí)驗(yàn)只能發(fā)現(xiàn)1／3－2／3的人體副作用。他還總結(jié)了77種藥物、11115例病人的41種最常見(jiàn)的副作用，發(fā)現(xiàn)只有19種動(dòng)物身上能出現(xiàn)，22種都不能出現(xiàn)。那些反映不出業(yè)的副作用有嗜睡、惡心、頭昏、神經(jīng)過(guò)敏、上腹不適、頭痛、軟弱、失眼、疲乏、耳鳴、胃灼熱、皮疹、皮炎、憂郁、強(qiáng)壯感、眩暈、夜尿、腹脹、胃腸氣脹、僵硬、迷糊、蕁麻疹。而有時(shí)候，動(dòng)物出現(xiàn)假陽(yáng)性。
可以說(shuō)，一個(gè)新藥的確定，最終還是需要依靠人做試驗(yàn)。所以，臨床試驗(yàn)必須更為慎重，防止嚴(yán)重毒副作用發(fā)生，也要防止生產(chǎn)無(wú)效甚至有害的藥品。
二、新藥臨床研究的一般要求
新藥申請(qǐng)臨床研究在取得衛(wèi)生部門(mén)同意的后，按批準(zhǔn)的權(quán)限，在由衛(wèi)生部或衛(wèi)生廳（局)指定的醫(yī)院進(jìn)行。在臨床前，新藥研制單位要與衛(wèi)生行政部門(mén)指定的醫(yī)院簽訂臨床研究合同，免資提供藥品（包括對(duì)照用藥品)，并承擔(dān)臨床研究所需的一切費(fèi)用。非衛(wèi)生行政部門(mén)指定的醫(yī)院所作的臨床試驗(yàn)材料，只能作為參考，不能作為申請(qǐng)新藥的臨床研究資料。
新藥的臨床研究，第一、二、三類新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)；第四、五類新藥進(jìn)行臨床驗(yàn)證。
每種新藥的臨床研究，醫(yī)院不得小于3個(gè)。新藥臨床研究臨床試驗(yàn)的病例數(shù)，一期臨床可在10至30例之間；二期臨床一般應(yīng)不少于300例（其主要病種少于100例)。必需設(shè)對(duì)組其病例數(shù)根據(jù)專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求而定。避孕藥應(yīng)不少于1000例，每例觀察時(shí)間不得少于12個(gè)月經(jīng)期。少見(jiàn)病種所需病例數(shù)視情況而定。臨床驗(yàn)證一般應(yīng)不少于100例。必需另設(shè)對(duì)照組，其病例數(shù)根據(jù)專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求而定。
三、西藥新藥的臨床試驗(yàn)
根據(jù)《新藥審批辦法》中的規(guī)定，西藥的臨床試驗(yàn)，一般分3期進(jìn)行。
（一)I期臨床試驗(yàn)此期應(yīng)根據(jù)需要與條件的可能逐漸予以要求。
I期臨床試驗(yàn)是在人體上進(jìn)行新藥研究的起始點(diǎn)。因此，必估須有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師根據(jù)臨床藥理研究的結(jié)果，進(jìn)行周密的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和觀察。其目的是研究人對(duì)新藥的耐受程度并通過(guò)研究提出新藥安全有效的方案。受試者應(yīng)選擇正常成年人及少數(shù)適宜的病人，均以自愿為原則，男女量最好相等。懷孕婦女及兒童（除非兒科特殊需要)不作為受試者。對(duì)受試者應(yīng)給予一定的報(bào)酬。臨床醫(yī)師必須自始至終對(duì)受試者的安全與健康負(fù)責(zé)，必須準(zhǔn)備好應(yīng)會(huì)意外的急救措施，對(duì)用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)要給予有效的治療，加外，在《新藥審批辦法》中還對(duì)初試劑量的確定、給藥途徑、藥代動(dòng)力學(xué)研究、結(jié)果的觀察和記錄等作了具體的規(guī)定。
（二)II期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)的目的是在有對(duì)照組的條件下詳細(xì)考察新藥的療效、適應(yīng)證和不良反應(yīng)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)也必須由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗(yàn)的臨床共同擬定周密細(xì)致的治療試驗(yàn)計(jì)劃，包括；病例選擇標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照組的設(shè)置、各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)、劑量與療程、給藥方法、療效標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)處理方法等。
II期臨床試驗(yàn)可分兩個(gè)階段。第一階段是第一階段的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)對(duì)新藥進(jìn)行評(píng)價(jià)。要求在第一階段的基礎(chǔ)上，除增加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)外，還應(yīng)增加臨床試驗(yàn)單位，使之少于3個(gè)。對(duì)此階段的各項(xiàng)要求與第一階段基本相似，但不同的是第一階段盡量采用雙盲法進(jìn)行臨床觀察，而第二階段一般不要求雙盲法。臨床病例的選擇，一般應(yīng)采用住院病人，在某些情況下，也可采用門(mén)診病人，但必須滿足設(shè)計(jì)中規(guī)定的各項(xiàng)要求，為了獲得新藥安全性的初步概念，對(duì)那些可能在臨床長(zhǎng)期使用的新藥，在II期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)積用藥半年到一年的病例50至100例。
在《新藥審批辦法》中還對(duì)照組、劑量與療程、藥代動(dòng)力學(xué)研究、結(jié)果的觀察和記錄、療效判斷等作了具體的規(guī)定。
下面就對(duì)照組與療效標(biāo)準(zhǔn)作些闡述。
1．對(duì)照組設(shè)對(duì)照組的目的在于盡可能避免或減少由于各種因素干擾而造成的。即是排除一切非藥物因素所造成的影響。有人提供出很多種因能夠影響疾病的過(guò)程，同時(shí)，也有可能干擾或加重藥物的.歸納起來(lái)，大致有以下幾個(gè)方面：①病人的體差異。包括年齡、性別、種族、遺傳特性、代謝類型等。②環(huán)境差異。環(huán)境中的物理、化學(xué)和營(yíng)養(yǎng)因等。③對(duì)醫(yī)務(wù)人員合作的差異。如是否定時(shí)服藥，或甚至不服藥醫(yī)務(wù)人員的信心等。④疾病的差異。病期不同、病情輕重不同，有無(wú)并發(fā)癥或加雜癥等。⑤對(duì)安慰效應(yīng)的差異。安慰劑的療效通過(guò)大量觀察，證明可達(dá)35％。有的報(bào)告甚至高害70％。B等發(fā)現(xiàn)，安慰劑可引起下列副作用：思睡50％；頭痛25％；乏力18％；注意力渙散15％；惡心10％；入睡10％；口干9％；松弛感9％。即使如此，設(shè)置對(duì)照組仍是醫(yī)學(xué)試驗(yàn)必不可少的條件。
有人提出，嚴(yán)密的對(duì)照設(shè)計(jì)從道理上說(shuō)應(yīng)包括：①不同藥的空白對(duì)照；②已知有效藥的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照；③受試藥物加已知有效藥物的綜合對(duì)照；④安慰劑對(duì)照。并提出：對(duì)照可分二種，若是空白對(duì)照，則可判斷新藥是否有效；若以老藥（臨床公認(rèn)的有效藥品或療法)作為地照，則可分析新藥的優(yōu)越性以至是否直超國(guó)際水平。
為了有效地排除病人和醫(yī)師對(duì)藥品的主觀偏見(jiàn)，應(yīng)盡可能采用雙盲法進(jìn)行臨床觀察。《新藥審批辦法》中規(guī)定設(shè)對(duì)照組兩種方案；已知藥對(duì)安慰對(duì)照組。但采取安慰劑作對(duì)照秘須十分慎重，以對(duì)病人不造成損害為前提，通常只用于慢性輕癥患者，急重病人不允許采用，應(yīng)選用已知有效藥品作對(duì)照。
雙盲法所給予的不同藥品,在外形、色、香、味各方面的都要一樣。雙盲法有以下優(yōu)點(diǎn)：①避免病人的心理影響；②避免醫(yī)師判斷的偏向；③減少外界因素的影響；④可使藥品試驗(yàn)的靈敏度少受損失；⑤得出的結(jié)論比較客觀。但是，雙盲法也存在著一定的缺點(diǎn)：受到某些醫(yī)的反對(duì)；受到某些病人的反對(duì)；受到社會(huì)輿論的責(zé)難；在某些場(chǎng)合無(wú)法實(shí)施，如重危病人。
2．療效標(biāo)準(zhǔn)在我國(guó)，一般有兩種療效標(biāo)準(zhǔn)，一種是國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)，一種是國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。為了了解兩種療效標(biāo)準(zhǔn)的不同，為今后在新藥臨床試驗(yàn)中如何選擇療效標(biāo)準(zhǔn)，作一參考，現(xiàn)將抗癌藥品的療效標(biāo)準(zhǔn)作一比較。
（1)國(guó)際上一般通用療效標(biāo)準(zhǔn)（實(shí)體瘤客觀通用指標(biāo))：
①完全緩解（completeremissionCR)可見(jiàn)的腫瘤完全消失超過(guò)一個(gè)月。
bhskgw.cn/yishi/②部分緩解（paryicalremissionPR)病灶最大直徑與其最大的垂直直徑的乘積縮小達(dá)50％。其他病灶無(wú)增大，持續(xù)超過(guò)一個(gè)月。
③穩(wěn)定（stableS)病灶兩徑乘積縮小不足50％，增大不超過(guò)25％。持續(xù)超過(guò)一月。
④進(jìn)展（porgressionP)病灶兩徑乘積增熾25％以上。
（2)國(guó)內(nèi)的通用療效標(biāo)準(zhǔn)是：
①顯效病灶縮小1／2以上，病灶明顯改善，療效持續(xù)一個(gè)月以上，治后生存期超過(guò)半年。
②有效（a)病灶縮小不到1／2，療效持續(xù)一個(gè)月以個(gè)；（b)病灶基本穩(wěn)定。病狀改善，療效持續(xù)兩個(gè)月以上，治后生存期超守半年。
③無(wú)效病灶及癥狀無(wú)改善或繼續(xù)惡化。
四、中藥新藥的臨床試驗(yàn)
中藥臨床試驗(yàn)的要求與西藥的基本相同，但必須充分體現(xiàn)中醫(yī)藥的特點(diǎn)。要從中醫(yī)藥的理論理和臨床實(shí)際療效出發(fā)。根據(jù)我國(guó)的現(xiàn)狀，在中藥新藥研制過(guò)程中，往往采用辯證治和辯“病”論治兩種方法。因此，在中藥新藥的臨床試驗(yàn)時(shí)，首先應(yīng)當(dāng)明確對(duì)病、癥的觀念，分別制定相應(yīng)的技術(shù)、觀察批標(biāo)。由于中攻藥的特性，在適應(yīng)證的選擇、療效標(biāo)準(zhǔn)的制定以及不反應(yīng)的觀察等均較西藥復(fù)雜。因此，在設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分注意到中醫(yī)藥理論體系的基本特點(diǎn)，同時(shí)，也應(yīng)充分運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理論和方法，對(duì)于必要的客觀指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)明確。盡可能地減少可應(yīng)因素和外來(lái)因素。關(guān)于病例的選擇，根據(jù)“病、癥”的不同要求，嚴(yán)格選擇病使。若以“病”為主體，則應(yīng)根據(jù)全國(guó)有關(guān)單位制定的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。若尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的病種，則一般應(yīng)根據(jù)西醫(yī)藥的要求，制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。受試病例一定要符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，不得任意降低標(biāo)準(zhǔn);若以“癥”為主體，則應(yīng)根據(jù)規(guī)范化癥候的要求進(jìn)行選擇。若尚未列入規(guī)范化的癥候，則應(yīng)根據(jù)中醫(yī)藥辯證論治的要求，制琿癥候標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于受試病例，一定要符合癥候標(biāo)準(zhǔn)。
五、中、西藥新藥的臨床驗(yàn)證
新藥臨床驗(yàn)證的目的的主要是考察新藥的療效和不良反應(yīng)與原藥品對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證。在原藥品無(wú)法解決時(shí)可與同療效的藥品進(jìn)行對(duì)比。中藥的對(duì)照組亦可采用同類的、確有療效的傳統(tǒng)中藥或已知療效確切的中藥進(jìn)行，或采用自身對(duì)照、療程對(duì)照等方法。
臨床醫(yī)師擬訂的臨床驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)包括：病例選擇標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照組設(shè)置要求，各項(xiàng)檢查指標(biāo)，劑理與療程以及級(jí)藥方法、療效標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)處理方法等。
由于藥品生產(chǎn)中的原輔料與工藝路線均可能影響藥品的療效與毒性，即便是本廠的產(chǎn)品。在改變工藝后，亦會(huì)改變藥品的療效，如國(guó)產(chǎn)的廣譜驅(qū)蟲(chóng)苯咪唑在1977年初生產(chǎn)時(shí)的產(chǎn)品與進(jìn)口品、研究院試制的產(chǎn)品用巴西日本原線蟲(chóng)進(jìn)行對(duì)比及臨床試驗(yàn)，有效率基本相似，接近100％。1981年藥廠將精制工段原用的醋酸改為鹽酸后，按照該藥品質(zhì)的量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，完全相符。但改變工藝后的藥品，用巴西日本原線蟲(chóng)及臨床試驗(yàn)均接近無(wú)效。經(jīng)進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)甲苯咪唑有三種晶形，其中僅C型有效A、B型無(wú)效，溶劑的改變影響晶形的改變，使有效的藥品變成無(wú)效。所以，四、五類新藥必須臨床驗(yàn)證。
（高緒文)
