腎上腺皮質激素類藥物 ADRENOCORTICOSTEROIDS 皮質激素是由腎上腺皮質細胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質的總稱。 激素:為所有內分泌腺體所分泌的生物活性物質。 具有作用強大、活性高、用量小,具有廣泛的生理調節(jié)作用。 ① 調節(jié)機體的主要物質代謝; ② 調控機體器官的發(fā)育和功能; ③ 參與機體的應激反應,維持機體內環(huán)境的平衡;臨床所指僅為糖皮質素。 皮質結構及功能: 球狀帶——鹽皮質素 束狀帶——糖皮質素 網(wǎng)狀帶——性H 糖皮質激素 Glucocorticosteroids 一、構效關系: 特點:1) 共同的有C3的酮基,C20的羰基,4.5的雙鍵,C17的羥基;鹽皮質素C17位上無羥基 2) C11上為酮基的屬前體物,經(jīng)肝還原轉化才具活性; 3) C1-2為雙鍵時,抗炎及對糖代作用強; 4) C9引入F,C6引入-CH3,C16引入-CH3或-OH,抗炎強,H2O,Nacl代謝弱。 由此獲得了多種新型藥物。 分類: 1、 天然類:氫化可的松 hydrocotisone 可 的 松 cortison 2、人工合成類:氧化可的松衍生物。 二、作用機制: GCS+GR(胞質中) →復合體→胞核→改變功能蛋白合成→效應。 1) GR結構: 800個AA殘基構成的多肽鏈 非激活狀態(tài)時:GR與熱休克蛋白HSP90,HSP70. 免疫親和素→復合物,不能進入胞核。 與配體結合才可進入胞核與DNA結合。 可分為3個主要功能區(qū): ① 配體結合區(qū):有與GCS結合位點; ② DNA結合區(qū):有2個“鋅指”的特殊結合點; ③ TauI(τ)區(qū),與轉錄調節(jié)和核移位有關。 2)GCS和GR結合及核移位: GCS與GR結合→GR構型改變→與熱休克蛋白及免疫親和素解離→復合物進入胞核; 3) 調節(jié)基因轉錄: GR在核內以二聚體形式存在→與糖皮質激素反應成分的特異 DNA序列結合→誘導或抑制基因轉錄→影響mRNA及功能蛋白的合成。
調節(jié)作用方式: ① 直接調節(jié)功能蛋白表達: 促進抑制炎癥有關的基因表達,如脂皮素-1,細胞因子,NO、環(huán)氧酶-2 ② 允許作用: 除自身調節(jié)外,同時具有調節(jié)其他神經(jīng)遞質或激素的作用。 如兒茶酚,ATⅡ、高血糖素。 ② 快速作用: 醫(yī)學全在 線bhskgw.cn 如GCS對ACTH的負反饋,對神經(jīng)細胞的電生理效應只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時間。 三、生理作用: 1、糖代: 加速↑糖原異生 降低外周組織對G、S的攝取和利用, 2、蛋代: 促進皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質分解 抑制合成。影響生長發(fā)育、傷口愈合 3、脂代: 促進分解,抑制合成血中游離脂肪酸增加,膽固醇含量增加脂肪重新分布—向心性肥胖。 4、水、鹽代謝: 長期大量用可致水鈉潴留 抗VD的作用,降低鈣的吸收,促進排泄 導致低鈣、低磷、脫鈣,骨質疏松。 四、藥理作用: 1. 抗炎作用: 非特異性,強,各種原因所致類癥反應均有效。 1) 早期:抑制滲出,緩解癥狀,改善全身狀況。 2) 后期:抑制毛細管和成纖維C增生。 延緩肉茅組織的形成,減輕后遺癥。抑制炎癥體征的同時,也降低機體防御功能。 2.機理: 1) 抑制炎癥細胞功能: ① 抑制白細胞和巨噬細胞的滲出和游走 ② 抑制炎癥相關細胞因子(TNE)表達及生物效應; ③ 抑制粘附分子及某些趨化因子的表達→抑制炎癥細胞向炎癥部位的游走和聚集; ④ 促進炎癥細胞的凋亡。 2) 抑制炎癥介質合成和釋放: 誘導產(chǎn)生脂皮素(為抑制性蛋白) ——抑制磷酯酶A2活性→↓ 花生四烯酸生成→↓PG、白三烯類炎性介質合成。同時還可抑制磷酯酶A2、環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶的表達—↓ 相關介質的產(chǎn)生。 3) 抑制炎癥效應: ① 穩(wěn)定溶酶體膜—↓釋放; ②↑血管對兒茶酚的敏感性—↑張力↓通透性; ③ 抑制NOS活性,NO生成↓; 作用復雜,認為與以下因素有關: 1) ↓血管通透性; 2) 穩(wěn)定溶酶體膜; 3) 炎癥過程中的酶系統(tǒng); 4) N、單核C、巨噬C的聚集; 5) 磷酯酶A2的活性; 6) 阻塞膜孔; 7) DNA合成; 8) 細胞因子的產(chǎn)生與釋放; 9) 誘導ACE降解緩激肽; 10) NOS活性,NO生成↓;
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