通用名 | 枸櫞酸西地那非片 |
曾用名 | |
英文名 | SILDENAFIL CITRATE TABLETS |
拼音名 | JUYUANSUAN XIDINAFEI PIAN |
藥品類別 | 其他 |
性狀 | 本品為蘭色菱形薄膜衣。 |
藥理毒理 | 本品是治療陰莖勃起功能障礙(ED)的口服藥。它是西地那非的枸櫞酸鹽,一種
對(duì)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)特異的5型磷酸二酯酶(PDE5)選擇性抑制劑。
作用機(jī)制:陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過(guò)程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮(NO)
的釋放。NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)水平增高,使海綿體內(nèi)平滑
肌松弛,血液充盈。
⒈藥效學(xué) 西地那非對(duì)陰莖勃起反應(yīng)的作用:西地那非(Sildenafil,Viagra,萬(wàn)艾可)
是高度選擇性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑,PDE5在陰莖海綿體中高度表達(dá),而在其它
組織中(包括血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼。,表達(dá)低下。西地那非通過(guò)選擇性
抑制PDE5,增強(qiáng)一氧化氮(NO)-cGMP途徑,升高cGMP水平而導(dǎo)致陰莖海綿體平滑
肌松弛,使勃起功能障礙患者對(duì)性刺激產(chǎn)生自然的勃起反應(yīng)。勃起反應(yīng)一般隨西地那非
劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)顯示,藥效可持續(xù)至4小時(shí),但反應(yīng)較2小時(shí)時(shí)弱。
西地那非對(duì)心肌的反應(yīng):不論正;虿∽兊男呐K傳導(dǎo)組織、心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、
淋巴組織中均不存在PDE5,因而西地那非(PDE5抑制劑)無(wú)正性肌力作用,不能直接
影響心肌收縮功能。
西地那非對(duì)心臟參數(shù)的影響:正常男性志愿者單劑口服西地那非100mg,未發(fā)生
有臨床意義的心電圖改變。8位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測(cè)下,
分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非,結(jié)果:靜息狀態(tài)下,患者的收縮和舒張壓
較基線時(shí)分別下降了7%和10%。靜息右心房、肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈楔壓和心排出量分別
平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量較健康男性志愿者單劑口服西
地那非100mg的平均峰值血藥濃度高2~5倍,但患者運(yùn)動(dòng)時(shí)上述的血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答仍
存在。
西地那非對(duì)血壓的反應(yīng):健康男性患者單劑口服西地那非100mg,導(dǎo)致臥位血壓
下降(平均最大幅度8.4/5.5mmHg)服藥后1-2小時(shí)血壓下降最明顯,服藥后8小時(shí)與
安慰劑組無(wú)差別。25mg、50mg、100mg西地那非對(duì)血壓的影響相似,似與藥物劑量和
血藥濃度無(wú)關(guān)。同時(shí)服用硝酸酯類藥物的患者降壓作用更大。低血壓(90/50mmHg)和
硝酸酯類或提供硝酸根的藥物是應(yīng)用西地那非的嚴(yán)格禁忌證。西地那非對(duì)血壓的最大作
用發(fā)生在約給藥后1小時(shí),即與藥物血漿峰值一致。因此,在西地那非的血漿藥物峰值
濃度時(shí),性活動(dòng)可能誘發(fā)心臟事件。雖然西地那非引起的低血壓反應(yīng)輕而短暫(一般4
小時(shí)內(nèi)血壓回到基線),但西地那非和硝酸酯類間的相互作用可產(chǎn)生明顯的和更長(zhǎng)時(shí)間
的血壓降低。西地那非半衰期短,24小時(shí)內(nèi)(約6個(gè)半衰期)可洗脫藥物。美國(guó)心臟
學(xué)院和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)已明確指出24小時(shí)內(nèi)使用過(guò)硝酸酯類藥物者禁用西地那非。
西地那非對(duì)視覺(jué)的影響:研究表明,服用2倍于最大推薦劑量的藥物時(shí),本品對(duì)
視力、視網(wǎng)膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無(wú)影響?捎幸贿^(guò)性蘭/綠顏色辨別異常。
無(wú)論單獨(dú)使用或與阿司匹林合用,本品對(duì)人出血時(shí)間沒(méi)有影響。體外實(shí)驗(yàn)中,本
品增強(qiáng)硝普鈉(NO供體)的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔,肝素與西地那
非合用對(duì)出血時(shí)間的延長(zhǎng)有疊加作用,但未進(jìn)行過(guò)類似的人體研究。
健康志愿者單劑口服西地那非100mg后,精子的活動(dòng)力和形態(tài)未受影響。 |
藥代動(dòng)力學(xué) | 西地那非口服后吸收迅速,絕對(duì)生物利用度約40%。其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在推薦劑
量范圍內(nèi)與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主(細(xì)胞色素P450同功酶3A4途徑),生
成一有活性的代謝產(chǎn)物,其性質(zhì)與西地那非近似,細(xì)胞色素P450同功酶3A4(CYP450
3A4)的強(qiáng)效抑制劑(如紅霉素、酮康唑、伊曲康唑)以及細(xì)胞色素P450(CYP450)
的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時(shí),可能會(huì)導(dǎo)致西地那非血漿水平升高。
西地那非及其代謝產(chǎn)物的消除半衰期約4小時(shí)?崭?fàn)顟B(tài)給予25~100mg時(shí),約1小
時(shí)內(nèi)達(dá)最大血漿濃度(Cmax)127~560ng/ml。西地那非或它的主要代謝產(chǎn)物N-去甲基
代謝產(chǎn)物(N-desmethyl)對(duì)PDE5選擇性強(qiáng)度約為50%,蛋白結(jié)合率為96%。在總西
地那非最大血漿濃度時(shí),游離西地那非Cmax是22ng/ml?诜蜢o脈給藥后,西地那
非主要以代謝產(chǎn)物的形式從糞便中排泄(約為口服劑量的80%),一小部分從尿中排泄
(約為口服劑量的13%)。
特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué):老年人:健康老年志愿者(≥65歲)的西地那非清除率
降低,游離血藥濃度比年青健康志愿者(18-45歲)約高40%。
腎功能不全:有輕度(肌酐清除率等于50-80ml/分)和中度(肌酐清除率等于
30-49ml/分)腎損害的志愿受試者單劑口服西地那非50mg的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有改變。重
度腎損害(肌酐清除率等于≤30ml/分)的志愿受試者,西地那非的清除率降低,與無(wú)
腎臟受損的同年齡組志愿者相比,藥時(shí)曲線下面積(AUC)和Cmax幾乎加倍。
肝功能不全:肝硬變(Child-Pugh 分級(jí)A級(jí)和B級(jí))志愿受試者的西地那非清除
率降低,與同年齡組無(wú)肝損害的志愿者相比,AUC和Cmax分別增高84%和47%。
因此,年齡65歲以上、肝功能損害、重度腎功能損害會(huì)導(dǎo)致血漿西地那非水平升
高。這類患者的起始劑量以25mg為宜。 |
適應(yīng)癥 | 適用于治療陰莖勃起功能障礙(ED) |
用法用量 | 對(duì)大多數(shù)患者,推薦劑量為50mg,在性活動(dòng)前約1小時(shí)服用;但在性活動(dòng)前0.5~
4小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)候服用均可。基于藥效和耐受性,劑量可增加至100毫克(最大推薦
劑量)或降低至25毫克。每日最多服用1次。
下列因素與血漿西地那非水平(AUC)增加有關(guān):年齡65歲以上(增加40%)、
肝臟受損(如肝硬化,增加80%)、重度腎損害(肌酐清除率﹤30ml/分,增加100%)、
同時(shí)服用強(qiáng)效細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑(酮康唑、伊曲康唑增加200%)、紅霉素增加
182%、saquinavir增加210%。由于血漿水平較高可能同時(shí)增加藥效和不良事件發(fā)生率,
故這些患者的起始劑量以25mg為宜。
研究表明,HIV蛋白酶抑制劑Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高(AUC增
加了11倍)。有鑒于此,建議服用Ritonavir的患者,每48小時(shí)內(nèi)用藥劑量最多不超過(guò)
25mg。 |
不良反應(yīng) | 頭痛、潮紅、消化不良、鼻塞及視覺(jué)異常等。視覺(jué)異常為輕度和一過(guò)性的,主要
表現(xiàn)為視物色淡、光感增強(qiáng)或視物模糊。 |
禁忌癥 | 服用任何劑型硝酸酯類藥物的患者,無(wú)論是規(guī)律或間斷服用,均為禁忌癥。對(duì)西
地那非(萬(wàn)艾可)中任何成分過(guò)敏的患者禁用。 |
注意事項(xiàng) | 西地那非-硝酸酯類影響血壓的相互作用,可從給藥開(kāi)始持續(xù)到整個(gè)6小時(shí)的觀察
期內(nèi)。所以,在任何情況下,聯(lián)合給予西地那非和有機(jī)硝酸酯類或提供NO類藥物(如硝
普鈉)均屬禁忌。
以下患者慎用西地那非:陰莖解剖畸形(如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病),
易引起陰莖異常勃起的疾病(如鐮狀細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、白血。。其他治療
勃起功能障礙的方法與本品合用的安全性和有效性尚未研究,不推薦聯(lián)合使用。
在已有心血管危險(xiǎn)因素存在時(shí),用藥后性活動(dòng)有發(fā)生非致命性/致命性心臟事件的
危險(xiǎn)。在性活動(dòng)開(kāi)始時(shí)如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀,須終止性活動(dòng)。國(guó)外批準(zhǔn)本
品上市后,有少量勃起時(shí)間延長(zhǎng)(超過(guò)4小時(shí))和異常勃起(痛性勃起超過(guò)6小時(shí))的
報(bào)告。如持續(xù)勃起超過(guò)4小時(shí),患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理,陰莖組
織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性勃起功能喪失。
西地那非對(duì)性傳播疾病無(wú)保護(hù)作用。 |
孕婦及哺乳期婦女用藥 | |
兒童用藥 | |
老年患者用藥 | 健康老年志愿者(≧65歲)的西地那非清除率降低。血藥濃度較高,可能同時(shí)增
加不良事件的發(fā)生,故起始劑量以25mg為宜。 |
藥物相互作用 | 其他藥物對(duì)西地那非的作用:
體外實(shí)驗(yàn):本品代謝主要通過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4(主要途徑)和2C9(次要途徑),
故這些同功酶的抑制劑會(huì)降低西地那非的清除。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn):健康志愿者同時(shí)服用本品50mg和西咪替丁(一種非特異性細(xì)胞色素
P450抑制劑)800mg,導(dǎo)致血漿內(nèi)西地那非濃度增高56%。
單劑西地那非100mg與細(xì)胞色素P450 3A4的特異性抑制劑紅霉素(500mg,一日
兩次,共5天達(dá)到穩(wěn)態(tài))合用時(shí),西地那非的藥時(shí)曲線下面積(AUC)升高182%; 單
劑西地那非100mg與另一種CYP450 3A4抑制劑HIV蛋白酶抑制劑saquinavir合用,
達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)(1200mg,一日三次),則后者的Cmax提高140%,AUC增加210%,西
地那非不影響后者的藥代動(dòng)力學(xué);酮康唑、伊曲康唑等更強(qiáng)效的CYP450 3A4抑制劑,
上述作用可能更大;當(dāng)與CYP450 3A4抑制劑 (如酮康唑、紅霉素、西咪替。┖嫌
時(shí),西地那非的清除率降低?深A(yù)測(cè) 同時(shí)服用CYP450 3A4的誘導(dǎo)劑(如利福平)將
降低血漿西地那非水平。
單劑抗酸藥(氫氧化鋁/氫氧化鎂)對(duì)本品生物利用度沒(méi)有影響;CYP450 2C9抑制
劑(如甲苯磺丁脲、華法令)、CYP450 2D6抑制劑(如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、
三環(huán)抗抑郁藥)、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯
劑等,對(duì)西地那非的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。
襻利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產(chǎn)物(N-去甲基西地那非)的AUC
增加62%,而非選擇性?-受體阻滯劑使其增加102%。這些對(duì)西地那非代謝產(chǎn)物的影
響不會(huì)引起臨床變化。
西地那非對(duì)其他藥物的作用:
體外實(shí)驗(yàn):本品是一種細(xì)胞色素P450 1A2、2C9 、2C19、2D6 、2E1和3A4(IC50
>150μM)的弱抑制劑。由于服用推薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1μM,故西
地那非不會(huì)改變這些同功酶作用底物的清除。
體內(nèi)試驗(yàn):高血壓患者同時(shí)服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg或10mg,仰
臥位收縮壓平均進(jìn)一步降低8mmHg,舒張壓平均進(jìn)一步降低7mmHg。未發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP450
2C9代謝的甲苯磺丁脲(250mg)和華法令(40mg)與西地那非有明顯的相互作用。西
地那非(50mg)不增加阿司匹林(150mg)所致的出血時(shí)間延長(zhǎng)。健康志愿者平均最大血
漿酒精濃度為0.08%時(shí),西地那非(50mg)不增強(qiáng)酒精的降壓作用。西地那非(100mg)不影
響HIV蛋白酶抑制劑saquinavir、 ritonavir穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué),后二者都是CYP450
3A4的底物。 |
藥物過(guò)量 | 當(dāng)發(fā)生藥物過(guò)量時(shí),應(yīng)根據(jù)需要采取常規(guī)支持療法。因西地那非與血漿蛋白結(jié)合率高,故腎
臟透析不會(huì)增加清除率。 |
貯藏 | 密封,陰涼干燥處保存。 |
包裝 | |
有效期 | |