(一) 氧化 氧化可分為由微粒體混合功能氧化酶催化和非微粒體混合功能氧化酶催化的兩種氧化反應(yīng)。 微粒體是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在細(xì)胞勻漿過程中形成的碎片，并非獨(dú)立的細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可分為粗面和滑面二種，因而所形成的微粒體也有粗面和滑面兩種，但都含有混合功能氧化酶，后者活力更強(qiáng)。 1.微粒體混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又稱為混合功能氧化酶或微粒體單加氧酶，可簡稱為單氧酶。在這一過程中還需要NADPH提供電子，使細(xì)胞色素P-450還原，并與底物形成復(fù)合物，才能完成這一反應(yīng)過程。 混合功能氧化酶是細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一個(gè)酶系，組成較為復(fù)雜，現(xiàn)在已經(jīng)知道的主要有細(xì)胞色素P-450氧化酶，也稱為細(xì)胞色素P-450依賴性單加氧酶，還有還原型輔酶Ⅱ－細(xì)胞色素P-450還原酶。此外，還含有微粒體FDA－單加氧酶，此酶特點(diǎn)是不含有細(xì)胞色素P-450，而含有黃素腺嘌呤二核苷酸，代替細(xì)胞色素P-450參與單加氧酶反應(yīng)。在FAD單加氧酶催化的外來化合物氧化過程中，同樣需要NADPH和氧分子。 許多外來化合物都可經(jīng)混合功能氧化酶催化，加氧形成各種羥化物。羥化物將進(jìn)一步分解，形成各種產(chǎn)物，因此氧化反應(yīng)可能有下列各種類型： (1) 脂肪族羥化：亦稱脂肪族氧化，是脂肪族化合物側(cè)鏈(R)末端倒數(shù)第一個(gè)或第二個(gè)碳原子發(fā)生氧化，并形成羥基。 (2) 芳香族羥化：芳香環(huán)上的氫被氧化，例如苯可形成苯酚，苯胺可形成對(duì)氨基酚或鄰氨基酚。在微粒體混合功能氧化酶活力測(cè)定中，可利用這一反應(yīng)，即以苯胺為底物經(jīng)MFO羥化后，形成對(duì)氨基酚，測(cè)定其含量，用以表示苯胺羥化酶活力。羥化過程中，也可形成鄰氨基酚。 (3) 環(huán)氧化反應(yīng)：外來化合物的二個(gè)碳原子之間形成橋式結(jié)構(gòu)，即環(huán)氧化物。一般環(huán)氧化物僅為中間產(chǎn)物，將繼續(xù)分解。但在多環(huán)芳烴類化合物，例如苯并(a)芘形成環(huán)氧化物后，可與細(xì)胞生物大分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合，誘發(fā)突變以及癌腫形成。 (4) N－脫烷基反應(yīng)：胺類化合物氧基N上的烷基被氧化脫去一個(gè)烷基，形成醛類或酮類。氨基甲酸酯類殺蟲劑，例如西維因、致癌物偶氮色素奶油黃和二甲基亞硝胺皆可發(fā)生此種反應(yīng)。二甲基亞硝胺也可在進(jìn)行N－脫烷基后，形成自由甲基[CH3+]，可使細(xì)胞核內(nèi)核酸分子上的鳥嘌呤甲基化（或稱烷基化)誘發(fā)突變或致癌。 (5) O－脫烷基和S－脫烷基反應(yīng)：與N－脫烷基反應(yīng)相似，但氧化后脫去氧原子或硫原子相連的烷基。 O－脫烷基可發(fā)生于對(duì)硝基茴香醚，后者經(jīng)微粒體混合功能氧化酶催化后，測(cè)定所形成對(duì)硝基酚含量，可代表混合功能氧化酶活力。 (6) N－羥化反應(yīng)：羥化在N原子上進(jìn)行，例如苯胺、致癌物2－乙酰氨基芴都可發(fā)生。苯胺經(jīng)N－羥化反應(yīng)形成N－羥基苯胺，可使血紅蛋白氧化成為高鐵血紅蛋白。 (7) 烷基金屬脫烷基反應(yīng)：四乙基鉛可在混合功能氧化酶催化下，脫去一個(gè)烷基，形成三乙基鉛。借此，四乙基鉛可在機(jī)體內(nèi)表現(xiàn)毒作用。www.med126.com (8) 脫硫反應(yīng)：在許多有機(jī)磷化合物經(jīng)常發(fā)生脫硫反應(yīng)，在這一反應(yīng)中，硫原子被氧化成硫酸根脫落。如對(duì)硫磷氧化脫硫成對(duì)氧磷,毒性增強(qiáng)。 2.非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng) 肝組織胞液、血漿和線粒體中，有一些專一性不太強(qiáng)的酶，可催化某些外來化合物的氧化與還原，例如醇脫氫酶，醛脫氫酶、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化酶等。 肝細(xì)胞胞液中含有單胺氧化酶和雙胺氧化酶，可催化胺類氧化，形成醛類和氨，雙胺氧化酶催化的氧化反應(yīng)主要涉及體內(nèi)生物胺類的形成，與外來化合物代謝轉(zhuǎn)化關(guān)系較少。 3.前列腺素生物合成過程中共氧化反應(yīng) 在外來化合物的氧化反應(yīng)中，除前述微粒體混合功能氧化酶和非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)外，近年來又觀察到一種氧化反應(yīng)，是在前列腺素生物合成過程中有一些外來化合物可同時(shí)被氧化，稱為共氧化反應(yīng)。 (二) 還原反應(yīng) 含有硝基、偶氮基和羰基的外來化合物以及二硫化物、亞砜化合物，在體內(nèi)可被還原，例如硝基苯和偶氮苯都可被還原形成苯胺。四氯化碳在體內(nèi)可被NADPH－細(xì)胞色素P－450還原酶催化還原，形成三氯甲烷自由基（CCl3+ )以致破壞肝細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，引起肝脂肪變性以及壞死等。五價(jià)砷化合物中的砷也可被還原成三價(jià)砷，三價(jià)砷化合物在水中溶解度較高，故毒性較五價(jià)砷化合物為強(qiáng)。 (三) 水解作用 許多外來化合物，例如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解。血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶，微粒體中也存在。酯酶是廣泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分別水解酯類和胺類。 水解反應(yīng)是許多有機(jī)磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式，例如敵敵畏、對(duì)硫磷、樂果和馬拉硫磷等水解后毒性降低或消失。有些昆蟲對(duì)馬拉硫磷有抗藥性，即由于其體內(nèi)羧酸酯酶活力較高，極易使馬拉硫磷失去活性。此外，擬除蟲菊酯類殺蟲劑也通過水解酶催化降解而解毒。 (四) 結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合反應(yīng)是進(jìn)入機(jī)體的外來化合物在代謝過程中與某些其它內(nèi)源性化合物或基團(tuán)發(fā)生的生物合成反應(yīng)。特別是外來有機(jī)化合物及其含有羥基、氨基、羰基以及環(huán)氧基的代謝物最易發(fā)生。外來化合物及其代謝物與體內(nèi)某些內(nèi)源性化合物或基團(tuán)結(jié)合所形成的產(chǎn)物稱為結(jié)合物。在結(jié)合反應(yīng)中需要有輔酶與轉(zhuǎn)移酶并消耗代謝能量。所謂內(nèi)源性化合物或基團(tuán)的來源是體內(nèi)正常代謝過程中的產(chǎn)物，參加結(jié)合反應(yīng)的必須為內(nèi)源性化合物，直接由體外輸入者不能進(jìn)行。 外來化合物在代謝過程中可以直接發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，也可先經(jīng)過上述氧化、還原或水解等第一階段生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)(第一相反應(yīng))，然后再進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)(第二相反應(yīng))，在一般情況下，通過結(jié)合反應(yīng)，一方面可使外來化合物分子上某些功能基團(tuán)失去活性以及喪失毒性；另一方面，大多數(shù)外來化合物通過結(jié)合反應(yīng)，可使其極性增強(qiáng)，脂溶性降低，加速由體內(nèi)的排泄過程。 根據(jù)結(jié)合反應(yīng)的機(jī)理，可將結(jié)合反應(yīng)分成以下幾種類型： 1.葡萄糖醛酸結(jié)合 葡萄糖醛酸結(jié)合可能是最常見的結(jié)合反應(yīng)，主要是外來化合物及其代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合。葡萄糖醛酸的來源是在糖類代謝過程中生成尿苷二磷酸葡萄糖(uridine diphosphate glucose, UDPG)，UDPG再被氧化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸；UCPGA是葡萄糖醛酸的供體，在葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的作用下與外來化合物及其代謝物的羥基、氨基和羧基等基團(tuán)結(jié)合，反應(yīng)產(chǎn)物是β－葡萄糖醛酸苷。葡萄糖醛酸必須為內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，直接由體外輸入者不能進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。 葡萄糖醛酸結(jié)合作用主要是在肝微粒體中進(jìn)行，此外腎、腸粘膜和皮膚中也可發(fā)生，外來化合物在肝臟中經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后，隨同膽汁排出。但有時(shí)一部分在腸道下段，可在腸菌群中的β－葡萄糖苷酸酶作用下，發(fā)生水解，則此種外來化合物可重被吸收，進(jìn)行腸肝循環(huán)，使其在體內(nèi)停留時(shí)間延長。 2.硫酸結(jié)合 外來化合物及其代謝物中的醇類、酚類或胺類化合物可與硫酸結(jié)合，形成硫酸酯。內(nèi)源性硫酸的來源是含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物，但必須先經(jīng)三磷酸腺苷活化，成為3'－磷酸腺苷－5'－磷酸硫酸(PAPS)，再在磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下與酚類、醇類或胺類結(jié)合為硫酸酯。苯酚與硫酸結(jié)合較為常見。 硫酸結(jié)合反應(yīng)多在肝、腎、胃腸等組織中進(jìn)行；由于體內(nèi)硫酸來源所限，不能充分提供，故較葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)為少。 在一般情況下，通過硫酸結(jié)合反應(yīng)可使外來化合物原有毒性降低喪失。但有些外來化合物經(jīng)硫酸結(jié)合反應(yīng)后，其毒性反而較高。例如屬于芳香胺類的一種致癌物2－乙酰氨基芴（簡稱FAA或AAF)在體內(nèi)經(jīng)N－羥化反應(yīng)，形成N－羥基－2－乙酰氨基芴后，其羥基可與硫酸結(jié)合，形成硫酸酯。此種AAF硫酸酯具有強(qiáng)致癌性，較AAF本身致癌性強(qiáng)。在大鼠、小鼠和狗都有此種反應(yīng)發(fā)生。但有些動(dòng)物肝內(nèi)缺乏硫酸轉(zhuǎn)移酶，無法形成硫酸酯。 3.谷胱甘肽結(jié)合 機(jī)體內(nèi)有毒金屬和環(huán)氧化物能與谷胱甘肽結(jié)合而被解毒。谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)是由谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催化進(jìn)行。谷胱轉(zhuǎn)移酶在肝、腎中都含有，肝細(xì)胞胞液含量較多，近年來發(fā)現(xiàn)肝微粒體上亦有存在。微粒體的谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶直接與外來化合物接觸，可能在谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的意義更為重要。 谷胱甘肽與環(huán)氧化物結(jié)合反應(yīng)非常重要。許多外來化合物，例如許多致癌物和肝臟毒物在體內(nèi)可形成環(huán)氧化物，此種環(huán)氧化物大都對(duì)細(xì)胞具有較強(qiáng)的損害作用。例如溴化苯經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物，溴苯環(huán)氧化物為一強(qiáng)肝臟毒物，可引起肝臟壞死；但與谷胱甘肽結(jié)合后，將被解毒并排出體外。谷胱甘肽在體內(nèi)生成與儲(chǔ)備有一定限度，如大量環(huán)氧化物在短時(shí)間內(nèi)形成，可出現(xiàn)谷胱甘肽耗竭，仍可引起嚴(yán)重?fù)p害。 4.甘氨酸結(jié)合 有些含有羧基的外來化合物，例如有機(jī)酸可與氨基酸結(jié)合。此種結(jié)合反應(yīng)的本質(zhì)是一種肽式結(jié)合，與甘氨酸結(jié)合最為常見，事實(shí)上其它氨基酸也可進(jìn)行這種結(jié)合。例如甲苯在體內(nèi)代謝，生成苯甲酸，苯甲酸可與甘氨酸結(jié)合，形成馬尿酸而排出體外。氰氫酸可經(jīng)半胱氨酸結(jié)合，由唾液和尿液排泄。 5.乙酰結(jié)合 外來化合物中的芳香胺類，例如苯胺可通過其氨基與乙酰輔酶A反應(yīng)，經(jīng)乙酰轉(zhuǎn)移酶催化使芳香胺類形成其乙酰衍生物。此外，脂族胺類藥物也有類似反應(yīng)。乙酰酶A的來源是糖、脂肪以及蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)物。 6.甲基結(jié)合 生物胺類在體內(nèi)與甲基結(jié)合的反應(yīng)，也稱甲基化。甲基來自蛋氨酸，蛋氨酸的甲基經(jīng)ATP活化，成為S－腺苷蛋氨酸，再經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶催化，使生物胺類與甲基結(jié)合而被解毒排泄。在外來化合物解毒中，甲基結(jié)合并不占重要地位。 | 
