第三節(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移
腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細(xì)胞脫離原來(lái)的部位，通過(guò)血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)等渠道，到身體的其他部位繼續(xù)生長(zhǎng)，形成同樣性質(zhì)的新病灶。這個(gè)新病灶稱(chēng)為轉(zhuǎn)移灶，而原來(lái)的腫瘤部位稱(chēng)為原發(fā)灶。有人曾報(bào)道60％初診腫瘤患者體內(nèi)就已存在轉(zhuǎn)移灶，因此腫瘤轉(zhuǎn)移是造成腫瘤患者死亡和增加痛苦的重要因素，如何防治腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)異常復(fù)雜的過(guò)程，它不僅涉及腫瘤細(xì)胞本身的生物學(xué)特征，也涉及宿主局部組織的親和特性和其他因素。
一、與腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程有關(guān)的因素
腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞之間及腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)之間的一系列復(fù)雜相互作用的結(jié)果，參與該過(guò)程的有細(xì)胞粘附分子、基質(zhì)分解酶、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)因子、血管生成因子等，這些成分或其受體的改變都會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。
(一)細(xì)胞粘附分子(cell adhesion molecules，CAM)
它是由細(xì)胞合成并組裝于細(xì)胞表面或分泌到ECM的一類(lèi)分子。常以受體一配體結(jié)合形式起作用，可介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)等的識(shí)別與結(jié)合，并參與細(xì)胞增殖、分化、移行的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、損傷修復(fù)及腫瘤轉(zhuǎn)移等生理和病理過(guò)程。粘附分子的數(shù)量和親和力受激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)等調(diào)節(jié)，通常一種細(xì)胞表面有多種粘附分子，而同一種粘附分子也可在不同細(xì)胞中表達(dá)。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為五類(lèi)：
1.整合素(integrins) 由α和β亞基以非共價(jià)鍵結(jié)合形成的異二聚體糖蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)有20多種整合素。其配體為I和Ⅳ型膠原、層粘連蛋白(laminin，LN)、纖維連接蛋白(fibronecfin，F(xiàn)N)等。整合素主要通過(guò)識(shí)別“精—甘—天冬氨酸”(GRD)三肽序列與配體特異性結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的某些蛋白激酶(PKC)、粘附斑激酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)等介導(dǎo)細(xì)胞間和細(xì)胞與ECM之間的粘附反應(yīng)。研究表明在腫瘤轉(zhuǎn)移早期，瘤細(xì)胞表面的某些整合素分子如α2β1(FN受體)的表達(dá)減弱；當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，瘤細(xì)胞表面整合素α2β1(膠原／FN受體)表達(dá)增強(qiáng)有助于轉(zhuǎn)移灶的最終形成o
2．鈣粘素(cadherins) 是一類(lèi)依賴(lài)鈣的跨膜單鏈糖蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)E、P、N、M、V、R—鈣粘素(上皮、胚胎、神經(jīng)、肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞鈣粘素)等。鈣粘素利用其結(jié)構(gòu)中“組—丙—纈氨酸’’(HAV)三肽序列識(shí)別和介導(dǎo)同型細(xì)胞間的粘附反應(yīng)。研究表明侵襲轉(zhuǎn)移性的上皮細(xì)胞癌中E-鈣粘素表達(dá)減少或分子結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞間的粘附作用減弱或喪失，使腫瘤細(xì)胞容易從原發(fā)灶脫離而發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此它可能是腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。
3．選擇素(selectins) 是一類(lèi)細(xì)胞外區(qū)具有凝集素樣區(qū)、EGF樣區(qū)和數(shù)個(gè)補(bǔ)體結(jié)合區(qū)結(jié)構(gòu)的跨膜蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)三類(lèi)選擇素，即E、P、L(內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞)選擇素．它們的配體是細(xì)胞膜上唾液酸化寡糖(路易斯a抗原sLea和x抗原sLex)。研究表明E-和P—選擇素在決定進(jìn)入循環(huán)的腫瘤細(xì)胞識(shí)并別停留于靶器官血管內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程中起重要作用．因此選擇素可能與腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性有關(guān)。
4、免疫球蛋白超家族 是一類(lèi)細(xì)胞表面含有免疫球蛋白樣區(qū)域的跨膜蛋白質(zhì)，多數(shù)介導(dǎo)鈣非依賴(lài)性同種和異種細(xì)胞之間的粘附反應(yīng)。該家族主要包括細(xì)胞間粘附分子(ICAM)—1、2、3、血管細(xì)胞粘附分子(VCAM)、神經(jīng)元—膠質(zhì)細(xì)胞粘附分子(Ng-CAM)、血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘耐分子(PECAM)、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-2、3(lymphocyte function related antigen-2、3，LFA—2、3)、B7—1及B7-2等，它們主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，在組織發(fā)生、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和腫瘤轉(zhuǎn)移中具有重要作用。癌胚抗原(CEA)也為該家族的粘附分子，血清CEA升高往往預(yù)示腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
5．CD44家族 是一類(lèi)高度異質(zhì)性的跨膜單鏈糖蛋白，在血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、多種腫瘤細(xì)胞及經(jīng)抗原刺激的巨噬細(xì)胞和T、B淋巴細(xì)胞上表達(dá)，CD44是多種細(xì)胞外基質(zhì)成分(透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、FN和膠原等)的受體，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和移動(dòng)，在腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)多種腫瘤細(xì)胞CD44的表達(dá)量明顯增加。
(二)基質(zhì)分解酶
ECM主要由膠原、糖蛋白、蛋白多糖和氮基葡聚糖等大分子組成，一些蛋白酶能水解ECM，腫瘤細(xì)胞也可產(chǎn)生或誘導(dǎo)宿主的成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種水解酶，破壞腫瘤細(xì)胞周?chē)腅CM面使細(xì)胞移動(dòng)的天然屏障削弱，有利于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。水解酶包括以下兩大類(lèi)：
1．蛋白水解酶
(1)絲氨酸蛋白酶 包括纖溶酶原激活物(plasminogen activator，PA)、纖溶酶等。纖溶酶能水解纖維蛋白(原)、LN、FN、蛋白多糖的核心蛋白等。
(2)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) 它包括膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解素、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶等。MMPs幾乎能降解ECM的所有成分，有利于腫瘤細(xì)胞向周?chē)忠u，同時(shí)還參與腫瘤血管形成和調(diào)節(jié)細(xì)胞間的粘附。
(3)半胱氨酸蛋白酶 如組織蛋白酶D、B、L、c等，均能水解膠原纖維。
(4)彈性蛋白酶 能水解彈性蛋白。
2．糖苷酶類(lèi) 包括乙酰葡萄糖胺酶、葡萄糖醛酸酶、半乳糖苷酶、甘露糖苷酶、芳香硫酸酯酶等，它的作用是水解蛋白多糖和糖蛋白的糖鏈結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生多種糖苷酶。
(三)血管生成因子
實(shí)體腫瘤的體積<2mm3，時(shí)腫瘤細(xì)胞靠彌散獲取營(yíng)養(yǎng)，>2mm3時(shí)就必須有新生血管形成，為腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖和轉(zhuǎn)移提供氧氣和養(yǎng)料。腫瘤血管形成是由宿主細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌的腫瘤血管生成因子(tumorangiogenesis factor，TAF)引起的，腫瘤新生血管壁薄弱，只有一層內(nèi)皮細(xì)胞，缺乏平滑肌、神經(jīng)末梢及相應(yīng)的淋巴管道，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的線(xiàn)粒體、核糖體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器增多，顯示高度擴(kuò)增狀態(tài)，并出現(xiàn)異常表達(dá)。由于腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜不完整，使腫瘤細(xì)胞更易穿透，面且其本身也具有侵襲性，從而轉(zhuǎn)移也明顯增加。目前已克隆的血管生成因子有30多種，常見(jiàn)有肽類(lèi)細(xì)胞因子、非肽類(lèi)細(xì)胞因子等。
1．肽類(lèi)細(xì)胞因子 包括FGF、TGF、HGF、EGF、VEGF、IL—1α、IL-8、TNFα、PDGF、促血管生成素(angiopoietin，Ang)、血管生長(zhǎng)素(anglogenin，是誘導(dǎo)血管生成最強(qiáng)烈的因子)等。
2.非肚類(lèi)細(xì)胞因子 包括趨化因子、前列腺素E1、E2等。
體內(nèi)也存在血管新生抑制因子如血管新生抑制素、內(nèi)皮細(xì)胞抑制素、金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)等，在腫瘤發(fā)生時(shí)它們被抑制。
(四)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)因子
腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力在侵襲轉(zhuǎn)移中也起重要作用，腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子及其受體、ECM成分等許多因子可以影響腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的能力。腫瘤細(xì)胞受體與周?chē)|(zhì)配體的結(jié)合將信號(hào)傳人細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)支架移動(dòng)使細(xì)胞產(chǎn)生偽足樣伸展運(yùn)動(dòng)。常見(jiàn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)因子如下：
1、自分泌運(yùn)動(dòng)因子(autocrine motility factor，AMF) 由原發(fā)部位腫瘤細(xì)胞所分泌，它可結(jié)合到自身腫瘤細(xì)胞及鄰近細(xì)胞表面的G蛋白耦聯(lián)受體上，把信息傳人細(xì)胞內(nèi)，能特異性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力。
2．趨化因子(chemotactic factor) LN作為一種化學(xué)趨化物質(zhì)刺激腫瘤細(xì)胞移動(dòng)，實(shí)驗(yàn)表明體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞在加入LN后，轉(zhuǎn)移性明顯增加。
bhskgw.cn/pharm/3．其他 一些細(xì)胞生長(zhǎng)因子如EGF、HGF(又稱(chēng)分散因子scatterfactor，SF)、IL-3、TGF等及許多粘附分子都與細(xì)胞骨架蛋白相連，因此對(duì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)也有重要作用。20世紀(jì)70年代Sherbet等提出腫瘤細(xì)胞表面電荷密度增大可能是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從腫瘤母體上脫離的因素之一。80年代開(kāi)始研究腫瘤組織中的成纖維細(xì)胞，它對(duì)腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)、血管形成、侵襲與轉(zhuǎn)移都有重要的作用。
