帕金森病 (Parkinson disease) 又稱震顫麻痹。臨床主要癥狀為進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)徐緩、肌強(qiáng)直及震顫，此外尚有知覺、識(shí)別及記憶障礙等癥狀。
現(xiàn)認(rèn)為帕金森病是因紋狀體內(nèi)缺乏多巴胺所致，主要病變?cè)诤谫|(zhì) - 紋狀體多巴胺能神經(jīng)通.jpg)
路。黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元 (右圖) 發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體 ( 尾核及殼核 ) ，其末梢與尾 - 殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用。同時(shí)尾核中也有膽堿能神經(jīng)元，與尾 - 殼核神經(jīng)元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起興奮作用。正常時(shí)兩種遞質(zhì)處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能。
帕金森病患者因黑質(zhì)有病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)多巴胺含量降低，造成黑質(zhì) - 紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，因而產(chǎn)生帕金森病的張力增高癥狀。
上述理論不僅能說明以往使用膽堿受體阻斷藥治療的理由，而且也提示補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺是治療帕金森病的新途徑。
老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長期服用抗精神病藥等均可引起類似帕金森病的癥狀，稱為帕金森綜合征，其藥物治療與帕金森病相似。
抗帕金森病藥分為擬多巴胺藥和膽堿受體阻斷藥兩類。
左旋多巴 (levodopa) 又稱 L- 多巴 (L-dopa) ，為酪氨酸的羥化物，在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物。
【體內(nèi)過程】口服左旋多巴后，通過芳香族氨基酸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)從小腸迅速吸收，約 0.5 ～ 2 小時(shí)，血藥濃度達(dá)峰值，血漿 t1/2 為 1 ～ 3 小時(shí)。其吸收速率受多種因素影響，如胃排空延緩 ( 同服膽堿受體阻斷藥 ) 、胃液酸度高或小腸中有其他氨基酸與之競爭主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) ( 如高蛋白飲食 ) 等，均可降低其生物利用度。吸收后，首次通過肝時(shí)大部分即被脫羧，轉(zhuǎn)變成多巴胺。也有相當(dāng)部分在腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺。而多巴胺又不易透過血腦屏障，因此進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到用量的 1% 。在外周組織中形成大量多巴胺是造成不良反應(yīng)的原因。若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑 ( 卡比多巴 ) 可減少不執(zhí)業(yè)護(hù)士網(wǎng)良反應(yīng)。小部分左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏?(melannin) ；另有一部分左旋多巴經(jīng)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT) 而甲基化，轉(zhuǎn)變?yōu)?3- 甲氧基多巴；以上代謝物均由腎迅速排泄。這種代謝過程消耗較多的 COMT ，而 COMT 反應(yīng)中甲基主要來自食物中的蛋氨酸，故長期服用左旋多巴可導(dǎo)致蛋氨酸缺乏。
【藥理作用及應(yīng)用】
1. 抗帕金森病 左旋多巴在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶�，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足，因而具有抗帕金森病的療效。研究表明，曾用過大量左旋多巴治療的患者，死后紋狀體中多巴胺濃度比未用藥治療者高 5 ～ 8 倍；而且腦內(nèi)多巴胺濃度與左旋多巴的療效相一致。說明患者黑質(zhì) - 紋狀體通路中殘存的多巴胺能神經(jīng)元仍有儲(chǔ)存多巴胺的能力。其紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶贰?
用左旋多巴治療后，約 75% 的患者獲得較好療效。治療初期療效更顯。左旋多巴的作用特點(diǎn)是：①對(duì)輕癥及較年輕患者療效較好，而重癥及年老衰弱患者療效差；②對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好，而對(duì)肌肉震顫癥狀療效差，如長期用藥及較大劑量對(duì)后者仍可見效；③作用較慢，常需用藥 2 ～ 3 周才出現(xiàn)客觀體征的改善， 1 ～ 6 個(gè)月以上才獲得最大療效，但作用持久，且隨用藥時(shí)間延長而遞增。
左旋多巴對(duì)其他原因引起的帕金森綜合征也有效。但對(duì)吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的無效，因這些藥有阻斷中樞多巴胺受體的作用。
2. 治療肝昏迷 肝昏迷發(fā)病學(xué)說中的偽遞質(zhì)學(xué)說認(rèn)為，正常機(jī)體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺都在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功能障礙時(shí)，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β - 羥化酶分別生成偽遞質(zhì)，苯乙醇胺和羥苯乙醇胺 ( 鱆胺 ) ，它們?nèi)〈苏＿f質(zhì)——去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)功能。用左旋多巴能在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變去甲腎上腺素。使正常神經(jīng)活動(dòng)得以恢復(fù)，患者可由昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。因不能改善肝功能，作用只是暫時(shí)性的。
【不良反應(yīng)】 左旋多巴的不良反應(yīng)較多，因其在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?
1. 胃腸道反應(yīng) 治療初期約 80% 患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲堿退等。用量過大或加量過快更易引起，繼續(xù)用藥可以消失。偶見潰瘍出血或穿孔。
2. 心血管反應(yīng) 治療初期，約 30% 患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，原因未明。少數(shù)患者頭暈，繼續(xù)用藥可減輕。多巴胺對(duì)β受體有激動(dòng)作用，可引起心動(dòng)過速或心律失常。
3. 不自主異常運(yùn)動(dòng) 為長期用藥所引起的不隨意運(yùn)動(dòng)，多見于面部肌群，如張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動(dòng)等。也可累及肢體或軀體肌群，偶見喘息樣呼吸或過度呼吸。另外還可出現(xiàn)“開 - 關(guān)現(xiàn)象” (on – off phenomenon) ，患者突然多動(dòng)不安 ( 開 ) ，而后又出現(xiàn)全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)不能 ( 關(guān) ) ，嚴(yán)重妨礙病人的正�；顒�(dòng)。療程延長，發(fā)生率也相應(yīng)增加。此時(shí)宜適當(dāng)減少左旋多巴的用量。
4. 精神障礙 出現(xiàn)失眠、焦慮、惡夢(mèng)、狂躁、幻覺、妄想、抑郁等。需減量或停藥。此反應(yīng)可能與多巴胺作用于大腦邊緣葉有關(guān)。
【藥物相互作用】
1. 維生素 B6 是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。
2. 抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對(duì)抗左旋多巴的作用。
卡比多巴
α - 甲基多巴肼 ( α -methyldopahydrazine) 有兩種異構(gòu)體，其左旋體稱卡比多巴 (carbidopa) 是較強(qiáng)的 L- 芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，由于不易通過血腦屏障，故與左旋多巴合用時(shí)，僅能抑制外周多巴脫羧酶的活性，從而減少多巴胺在外周組織的生成，同時(shí)提高腦內(nèi)多巴胺的濃度。這樣，既能提高左旋多巴的療效，又能減輕其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要輔助藥�？ū榷喟蛦为�(dú)應(yīng)用基本無藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按 1 ∶ 10 的劑量合用，可使左旋多巴的有效劑量減少 75% ，芐絲肼 (benserazide) 與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左旋多巴按 1 ∶ 4 制成的復(fù)方制劑稱美多巴 (madopar) ，應(yīng)用于臨床。
金剛烷胺 (amantadine) 原是抗病毒藥 ( 見第四十三章 ) ，后發(fā)現(xiàn)其也有抗帕金森病的作用，療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用 6 ～ 8 周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。其抗帕金森病的機(jī)制可能在于促使紋狀體中殘高級(jí)職稱考試網(wǎng)存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并能抑制多巴胺的再攝��；且有直接激動(dòng)多巴胺受體的作用及較弱的抗膽堿作用。長期用藥后，常見下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，可能是由兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮所致。偶致驚厥，故癲癇患者禁用。每日劑量超過 300mg ，可致失眠、精神不安及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。
溴隱亭 (bromocriptine) 是一種半合成的麥角生物堿。口服大劑量對(duì)黑質(zhì) - 紋狀體通路的多巴胺受體有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，其療效與左旋多巴相似。小劑量激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的多巴胺受體，因此可減少催乳素和生長激素的釋放。用于回乳、治療催乳素分泌過多癥和肢端肥大癥等。
