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您現(xiàn)在的位置: 醫(yī)學全在線 >> 藥學理論 >> 中國藥品專利文獻 >> 正文:一種老年癡呆癥藥物的合成方法專利檢索:專利號/專利人/發(fā)明人
    

一種老年癡呆癥藥物的合成方法

公開(公告)號 CN1205203C  
公開(公告)日 2005.06.08  
申請(專利)號 CN03115687.8  
申請日期 2003.03.06  
專利名稱 一種老年癡呆癥藥物的合成方法  
主分類號 C07D333/54  
分類號 C07D333/54;A61P25/28  
分案原申請?zhí)?  
優(yōu)先權  
申請(專利權)人 華東師范大學  
發(fā)明(設計)人 楊琍蘋;沈凱圣;熊飛;肖元晶  
地址 200062 上海市中山北路3663號  
頒證日  
國際申請  
進入國家日期  
專利代理機構 上海德昭專利事務所  
代理人 程宗德  
國省代碼 上海;31  
主權項 一種老年癡呆癥藥物(R)-(-)-1-(5-苯并[b]噻吩基)-2-[2-(N,N-二乙胺基)乙基]乙醇鹽酸鹽的合成方法,其特征在于,操作步驟:第一步5-(1,2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的制備將1.3份重量硫酸二甲酯和0.6份重量二甲硫醚的2.6份重量乙腈溶液在0~5℃下攪拌2小時,然后在室溫下攪拌10小時,再加入0.5份重量甲醇鈉固體,溶液在10~15℃下攪拌1小時,然后滴加1份重量5-甲酰基苯并[b]噻吩的1.6份重量乙腈溶液,溶液在室溫下攪拌,TLC跟蹤檢測直到反應完全,加入9份重量冰水,攪拌,用5份重量乙醚萃取兩次,乙醚萃取液用7份重量鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,蒸去溶劑得1份重量產(chǎn)物,產(chǎn)率92.0%,m.p.=48~51℃;第二步(±)-5-(1,2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的水解動力學拆分將第一步所得的10份重量環(huán)氧化物和0.77份重量(R,R)-(Salen)Co(III)催化劑溶于130份重量THF,準確滴加0.01份重量水,室溫攪拌,HPLC跟蹤檢測(ChiralOD柱,V(正己烷)∶V(異丙醇)=95∶5,λ=254nm),分析樣品用柱層析得到,洗脫劑為石油醚,反應完后,蒸去THF,加入160份重量正己烷和250份重量水,攪拌10分鐘,抽濾除去不溶物,不溶物用32份重量正己烷和50份重量水洗兩次,合并所有液體,分液,水相用正己烷洗至無色,合并有機相,用200份重量水洗滌三次,無水Na2SO4干燥,旋蒸除去溶劑,殘余液減壓蒸餾可得純的(R)-環(huán)氧化物,水相濃縮可得灰白色固體(S)-二醇化合物,最后得到4.1份重量(R)-5-(1,2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩,產(chǎn)率41%,HPLC(ChiralOD柱,V(正己烷)∶V(異丙醇)=95∶5,λ=254nm),e.e.>95%;第三步(R)-(-)-1-(5-苯并[b]噻吩基)-2-[2-(N,N-二乙胺基)乙氧基]乙醇鹽酸鹽的合成將第二步得到1份重量(R)-環(huán)氧化物溶于2.7份重量DMSO中,滴加到預熱到60~65℃的1.6份重量叔丁醇鈉和4份重量N,N-二乙基乙醇胺的5.4份重量DMSO溶液中,保持60~65℃1小時,冷卻,加入10份重量甲苯和13份重量冰水,攪拌5分鐘,用6mol/LHCl調反應液pH到1,分液,水相用稀NaOH水溶液調pH到11~12,用20份重量的乙酸乙酯萃取三次,合并萃取液,用25份重量水洗滌兩次,用25份重量鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,除去溶劑,油泵減壓除去殘余的N,N-二乙基乙醇胺,將殘余液溶于2份重量丙酮中,加入溫度為10~20℃的飽和HCl的乙醇溶液,然后用2.2份重量乙酸乙酯稀釋,放入冰箱內1~2日,有白色固體析出,抽濾,異丙醇重結晶,得產(chǎn)物(R)-(-)-1-(5-苯并[b]噻吩基)-2-[2-(N,N-二乙胺基)乙氧基]乙醇鹽酸鹽1.48份重量,產(chǎn)率79.5%,m.p.=121~122℃,[α]D20=-43.8°(c=2.0,MeOH),e.e.>95%,三步反應總收率為30%。  
摘要 一種老年癡呆癥藥物T-588(化學名:(R)-(-)-1-(5-苯并[b]噻吩基)-2-[2-(N,N-二乙胺基)乙氧基]乙醇鹽酸鹽)的合成方法,屬有機化學合成技術領域,以5-甲酰基苯并[b]噻吩為原料,通過5-(1,2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的制備,(±)-5-(1,2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的水解動力學拆分和T-588的合成三步反應得到最終產(chǎn)物,總收率為30%,有合成路線短,操作簡單等優(yōu)點,適于用來合成老年癡呆癥藥物T-588,本方法的產(chǎn)品T-588適于用來作為老年癡呆癥患者的治療藥物。  
國際公布  
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