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老年學(xué):第四節(jié) 老年性癡呆

一、概述定義:老年性癡呆(Alzheimer,AD),是一種慢性的大腦退行性變性疾病。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性遠(yuǎn)近的記憶力障礙,分析判斷能力衰退、情緒改變、行為失常、甚至意識(shí)模糊,最后死亡肺炎或尿路感染。其病因至今不明,具有特征性神經(jīng)病理和神經(jīng)化學(xué)改變,常漸起病,起病可在…

一、概述

定義:老年性癡呆(Alzheimer,AD),是一種慢性的大腦退行性變性疾病。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性遠(yuǎn)近的記憶力障礙,分析判斷能力衰退、情緒改變、行為失常、甚至意識(shí)模糊,最后死亡肺炎尿路感染

其病因至今不明,具有特征性神經(jīng)病理和神經(jīng)化學(xué)改變,常漸起病,起病可在老年前期,但老年期的發(fā)病率更高。在65歲以前起病的類型常有癡呆家族史,病情進(jìn)展較快,有明顯顳葉和頂葉損害的特征,包括失語、失用等,錐體系癥狀也較多。65歲以后起病者病情進(jìn)展較慢,以廣泛高級(jí)皮層功能障礙(即記憶障礙)為主要特征,腦部特征病理為神經(jīng)元數(shù)量顯著減少。

AD可延續(xù)20年,早期或輕度9年,中期或中度5年,惡化6年,給個(gè)人、家庭、神經(jīng)帶來深重的負(fù)擔(dān)和痛苦。據(jù)統(tǒng)計(jì):美國(guó)AD患者為bhskgw.cn/kuaiji/200-400萬,全球1700-2500萬,我國(guó)有關(guān)調(diào)查尚缺乏大系列、據(jù)最新城市普查結(jié)果,AD患病率高于血管性癡呆。在西方國(guó)家AD是繼心臟病、腫瘤和中風(fēng)之后,排在第四位的導(dǎo)致死亡的疾病。

迄今尚無有效抗癡呆的藥物治療,在臨床上主要為一個(gè)護(hù)理照管問題,F(xiàn)行治療AD研究的難題,主要在于:1.AD本質(zhì)未明;2.臨床診斷指標(biāo)的限制性;3.缺乏實(shí)用的病理分期指標(biāo);4.動(dòng)物中不能建立起與AD相似的疾病模型。

注意與老年期癡呆區(qū)分,兩者不是同一概念,老年期癡呆分4種:1、老年性癡呆;2、血管性癡呆(Vascular Dementia VD),含多發(fā)梗塞性癡呆(Multl-infarct Dementia,MD);3、混合性癡呆;4、全身性疾病引發(fā)的老年人癡呆。

二、病因

病因不明,近年國(guó)外大量研究的重點(diǎn)集中在:遺傳學(xué)、免疫學(xué)、病毒感染、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌等方面,表明許多因素與該病發(fā)病機(jī)制和病因有關(guān)。

1.遺傳因素:AD具有家庭聚集性,40%的患者有陽性家族史,呈常染色體顯性遺傳及多基因遺傳,有人提出遺傳學(xué)說(或基因?qū)W說),認(rèn)為和Down綜合征一樣,在第21對(duì)染色體上均有淀粉樣變性基因。晚發(fā)型AD家族史調(diào)查結(jié)果表明,具有兩個(gè)apoE4基因者發(fā)生晚發(fā)型AD的危險(xiǎn)性是具有兩個(gè)apoE3者的8倍,而具有apoE2等位基因者發(fā)生晚發(fā)型AD的危險(xiǎn)性更低。有學(xué)者指出(Corder):多達(dá)75%的晚發(fā)型AD患者在某種程度上與apoE有關(guān)。

2.環(huán)境因素

(1)鋁的蓄積:AD的某些腦區(qū)的鋁濃度可達(dá)正常腦的10-30倍,老年斑(SP)核心中有鋁沉積。鋁選擇性地分布于含有神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)的神經(jīng)之中,鋁與核內(nèi)的染色體結(jié)合后影響到基因的表達(dá),鋁還參與老年斑及神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。故有學(xué)者提出“鋁中毒學(xué)說”。

(2)病毒感染:發(fā)現(xiàn)許多病毒感染性疾病可發(fā)生在形態(tài)學(xué)上類似于AD的神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑的結(jié)構(gòu)變化。如羊癢癥(Scapie).Kwru病Creutzfeldt-Jacob。–-J病)等。其臨床表現(xiàn)中都有癡呆癥狀。

(3)免疫系統(tǒng)機(jī)能障礙:老年人隨著增齡AD患病呈明顯增高,而增齡與免疫系統(tǒng)衰退、自身免疫性疾病增加有關(guān)。而且AD的老年斑中戴一標(biāo)記和免疫球蛋白鏈相似,因而提出抗原一抗體復(fù)合物沉積形成淀粉樣核心,可能導(dǎo)致神經(jīng)變性和老年斑形成。

(4)神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說:AD病神經(jīng)藥理學(xué)研究證實(shí)AD患者的大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽鹼轉(zhuǎn)移酶活性降低,直接影響了乙酰膽堿的合成和膽堿能系統(tǒng)的功能以及5-HT、P物質(zhì)減少。

(5)正常衰老:神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑也可見于正常人腦組織,但數(shù)量較少,只是AD時(shí)這些損害超過了一定的“閾值”水平。

(6)雌激素作用:長(zhǎng)期服用雌激素的婦女患AD危險(xiǎn)低,研究表明雌激素可保護(hù)膽堿能神經(jīng)元。

總之,在復(fù)雜的AD病因?qū)W研究中,增齡性改變及遺傳因素二者比較明確。大量NFT及SP的存在是其特征。

三、病理

AD患者大腦的重要改變表現(xiàn)為腦普遍萎縮,以與高有序認(rèn)識(shí)能力相關(guān)區(qū)域如海馬及相應(yīng)皮質(zhì)部位尤為明顯,腦室擴(kuò)大,腦溝變寬。中樞神經(jīng)區(qū)域神經(jīng)元和神經(jīng)突觸戲劇性的明顯減少或消失。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞廣泛變性,出現(xiàn)收縮、空泡形成與脂質(zhì)沉著,并伴有典型特征性的,以額葉為主的彌散性老年斑(SP)多在50-60歲發(fā)病無明顯誘因,神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)。

SP特點(diǎn):①內(nèi)有淀粉樣纖維,對(duì)淀粉反應(yīng)呈陽性;②免疫組化檢查證實(shí)SP內(nèi)有IgG存在平時(shí)IgG與抗血清起反應(yīng)。

四、臨床表現(xiàn):

本病女性多于男性(約1.5-2:1)。多緩起病,難以確定病期,待癡呆明顯而就診時(shí),常已在發(fā)病后1至2年半以上。楊德森資料指出,病期5年以內(nèi)者占70.6%;5年以上者占29.4%。

1.智力衰退最初,常為衰老加速惡化,短期內(nèi)出現(xiàn)思維遲緩、粘滯與僵化,自我中心更甚,情緒不易控制,注意力不集中,迂贅,做事馬虎。不出數(shù)載,便出現(xiàn)惡性型遺忘,由偶爾遺忘發(fā)展成經(jīng)常遺忘,由遺忘近事而進(jìn)展到遠(yuǎn)事,由遺忘事件的細(xì)節(jié)而涉及到事件本身。即刻回憶嚴(yán)重受損,幾小時(shí)甚至數(shù)分鐘前發(fā)生的事都無法回憶,以致時(shí)間記憶幅度縮短。最終可嚴(yán)重到連其姓名、生日及家庭人口都完全遺忘,好象生活在童年時(shí)代一樣,并常伴計(jì)算力減退。

在記憶缺損的同時(shí),又可出現(xiàn)定向障礙。如出門后不認(rèn)識(shí)回家路線;赴廁完畢,就找不到所睡的病床等。

聯(lián)想困難,理解力減退,判斷力差。起初表現(xiàn)為工作毫無計(jì)劃性與創(chuàng)造性,繼則連原來熟悉的工作都無法完成。例如,名廚師竟掌握不了火侯與佐料的配用,烹調(diào)的菜肴非生即焦,非淡即咸,無法進(jìn)口。嚴(yán)重時(shí),連他人言談都無法理解,令其脫衣則張口,令其伸手則久站不動(dòng)。

2.行為改變行為先見幼稚苯拙,常進(jìn)行無效勞動(dòng),其后可有無目的性勞動(dòng)。例如翻箱倒柜,亂放東西,忙忙碌碌,不知所為;愛藏廢物,視作珍寶,怕被盜竊;不注意個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣,衣臟不洗,晨起不漱,有時(shí)出現(xiàn)悖理與妨礙公共秩序的行為,影響治安。也有動(dòng)作日漸少,端坐一隅,呆若木雞。晚期均行動(dòng)不能,臥床不起,兩便失禁,生活全無處理能力,形擬植物狀態(tài)。據(jù)統(tǒng)計(jì),60%一般在入院后6個(gè)月內(nèi)死亡,80%在入院后18個(gè)月內(nèi)死亡,死亡原因主要為繼發(fā)性感染。

3.情感障礙起初,情感可較幼稚,或呈童樣欣快,情緒易激惹。嗣后表情呆板,情感遲鈍。

4.局灶癥狀在本病病程中,偶可出現(xiàn)局灶癥狀。如損害新皮質(zhì)區(qū)最早并最多出現(xiàn)的命名性失語,也可有其他形式失語,以及各種失用、失認(rèn)、失算癥,最終認(rèn)識(shí)能力可全部喪失。

5.外貌改變老年性癡呆患者外貌衰老,常顯得老態(tài)龍鐘,滿頭白發(fā),齒落嘴癟,角膜有老年環(huán)。瞳孔對(duì)光反應(yīng)偶見遲鈍。感覺器官功能減退,生理反射遲鈍,軀體彎曲,行走不穩(wěn),步態(tài)蹣跚,體重減輕,肌肉廢用性萎縮,不自主搖頭,口齒含糊,口涎外溢,手指震顫及書寫困難等。

6.實(shí)驗(yàn)室檢查多無明顯改變。腦電圖可見非特異性的彌漫性慢波,α波節(jié)律變慢、波幅變低;嚴(yán)重者,雙側(cè)可同步發(fā)放0.5c/s的尖波。腦血流圖示,大腦皮質(zhì)的局部腦血流量減少,腦氧代謝率下降。CT掃描或MRI常顯示不同程度的腦室擴(kuò)大和皮質(zhì)萎縮、腦溝變寬。

多數(shù)學(xué)者根據(jù)臨床癥狀將本病分為四型:①單純型:最常見,以bhskgw.cn上述癡呆癥狀為主。②抑郁癥:常表現(xiàn)為對(duì)自己身體過分關(guān)心,而情緒低落。③躁狂——夸大型或稱早發(fā)型(prsyophrenia):言語初為冗長(zhǎng),夸夸其談,情緒興奮,常伴虛構(gòu)與夸大,但晚期可轉(zhuǎn)為內(nèi)容貧乏與重復(fù),最終只能講些單調(diào)而令人費(fèi)解的單字。④幻覺妄想型:Paxa л bcknn稱半數(shù)以上的本病患者具有各種妄想,最多見者為繼發(fā)于記憶缺損的損失妄想,其次為嫉妒、疑病、影響、被害、夸大及訴訟等妄想,大多數(shù)妄想不固定,內(nèi)容貧乏,片斷,但尚接近現(xiàn)實(shí)。

五、診斷

AD的診斷首先必須認(rèn)識(shí)AD的臨床癥狀,詳細(xì)詢問病史,其次進(jìn)行仔細(xì)的精神狀態(tài)和神經(jīng)系統(tǒng)檢查。

①1993年我國(guó)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:⑴智力檢測(cè)證實(shí)癡呆;⑵至少有2項(xiàng)識(shí)別功能障礙;⑶記憶及識(shí)別障礙進(jìn)行性加重;⑷無意識(shí)障礙;⑸40-90歲起。虎薀o其它軀體或腦部疾病能解釋上述病情。

支持條件:⑴進(jìn)行性加重的失語、失用、失認(rèn);⑵日常生活及行為障礙;⑶家族中有相似患者;⑷腦脊液正常,腦電圖無特異改變,CT有腦萎縮,且進(jìn)行性加重。

AD病理診斷指標(biāo)比較明確:⑴<60歲癡呆者,腦活栓組織中應(yīng)有大量SP(≧15個(gè)/10個(gè)低倍視野)和NFT;⑵>70歲癡呆者,腦組織中僅見SP,而無NFT者,其SP必須甚多;⑶腦組織中僅有NFT者,只符合拳擊癡呆診斷,不診斷癡呆;⑷癡呆腦組織中無SP或NFT者,應(yīng)考慮其他原因。

②DSM-IV(1994年)診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.WHO的ICD-10(1992年)診斷標(biāo)準(zhǔn)

美國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)傳染性疾病及卒中研究所(NICFS)及老年性癡呆及其相關(guān)性疾病協(xié)會(huì)(ADRDA)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定根據(jù)癥狀、量表及神經(jīng)影像學(xué)所見,只能診斷為“可能為老年性癡呆”,確認(rèn)則有賴于腦組織活檢。這在我國(guó)較難被患者及家屬接受,早期診斷AD存在更多困難。

目前美國(guó)已開展雙標(biāo)免疫化法以檢出NFT;立體異構(gòu)生物學(xué)技術(shù)計(jì)算出神經(jīng)元數(shù)目及tau數(shù)量。我國(guó)有些單位開展了腦脊液中測(cè)定磷酸化神經(jīng)纖維絲(phospho-ryltedneurofilament,PNF)/PHF值。

無論如何,癡呆臨床誤診率尚很高(>15%),尤其是早期診斷,困難較大。CT/MRI具有診斷價(jià)值。正電子放射成像技術(shù)(PET)研究應(yīng)用正受到重視。

六、鑒別診斷

1.血管性癡呆,起病迅速,階梯式進(jìn)展,智力非全面障礙,記憶障礙明顯,情緒易波動(dòng),人格改變不明顯,有明顯的腦局灶體征,多有高血壓及卒中史。CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)有多發(fā)生腦梗塞,總體積達(dá)50ml以上,或多發(fā)性腔隙性腦梗塞,多位于丘腦及額顳葉,或有皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病表現(xiàn)。腦電地形圖顯示兩側(cè)非對(duì)稱性的彌漫性慢波功率增強(qiáng),α波功率正常。腦脊液中GuZu-SOD活性不高,膽堿脂酶活性不低,這些與老年性癡呆均不相同。

正壓性腦積水:癡呆發(fā)展較快,顱內(nèi)壓不高,雙下肢步態(tài)失調(diào),走路不穩(wěn),尿失禁,CT或MRI示腦室擴(kuò)大顯著,皮質(zhì)萎縮不明顯。

七、治療

尚無肯定的十分有效或治愈的方法。治療AD的藥物主要分為二類;

1.增加腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能,主要為膽堿酯酶抑制劑和M-膽堿受體激動(dòng)劑。

2.作用于神經(jīng)傳遞系統(tǒng)的細(xì)胞保護(hù)劑,以延緩腦神經(jīng)元變性過程,從理論上講,阻斷β-淀粉樣蛋白(ABP)形成,抑制ABP的神經(jīng)毒性和保護(hù)或修復(fù)神經(jīng)元,達(dá)到防治AD的目的。

目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的僅兩種治療AD的藥物,即1993年9月批準(zhǔn)的他克林(tacrine)t 1997年3月批準(zhǔn)的E-2020(donepezi)均為膽堿酯酶抑制劑。

其它:

①鋁合劑(aluminum chelating agent),如deferoxamine,可減少鋁的吸收及腦組織鋁濃度,耐受性好,已有一些臨床及實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

②非固醇類(NSAIDS)和固醇類抗炎藥對(duì)一些患者的病情有減輕作用,是候選治療策略之一。

③性激素的應(yīng)用,支持者認(rèn)為老年婦女停經(jīng)后,用雌激素替補(bǔ)療法,對(duì)老年婦女癡呆有一定作用。

④改善腦代謝藥:如銀杏葉提取物可改善神經(jīng)元代謝,對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)有陽性影響;大量腦復(fù)康可延緩AD病人的病情發(fā)展,對(duì)命名和遠(yuǎn)近記憶有改善。

⑤鈣離子拮抗劑:如尼莫地平等,近年研究表明各種原因造成的細(xì)胞尚超載、鈣穩(wěn)態(tài)失衡是造成細(xì)胞死亡的最后總通路。

⑥基因治療;利用重組技術(shù)將正常基因替換有缺陷的基因,以達(dá)到根治基因缺陷的目的,目前尚不能實(shí)現(xiàn)。輸入外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子,可有效地防止中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損害,動(dòng)物學(xué)習(xí)和記憶改善;已有首例用神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療AD的報(bào)道;腦內(nèi)注射后1個(gè)月,系列詞語記憶改善,但其他認(rèn)知功能無變化。

⑦中醫(yī)中藥治療:自古就有文獻(xiàn)記載,一般多從腦、心、腎等不同臟腑及氣、血、痰、瘀、火、郁等病機(jī)論治。近年日本對(duì)AD應(yīng)用當(dāng)歸芍藥散、鉤藤散及黃連解毒湯等從郁、風(fēng)、熱、毒等角度進(jìn)行研究,認(rèn)為對(duì)AD有一定改善學(xué)習(xí)記憶功效。

⑧針炙療法;已在探索。頭針取雙側(cè)語言區(qū)、暈聽區(qū)、耳針取心、腦及質(zhì)下及內(nèi)分泌穴;體針取豐隆,間使、大椎、腎俞、人中、內(nèi)關(guān)、風(fēng)池等穴,一般強(qiáng)調(diào)辯論選穴。

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