生物化學(xué)與分子生物學(xué):第二節(jié)　激素對(duì)物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)

細(xì)胞的物質(zhì)代謝反應(yīng)不僅受到局部環(huán)鏡的影響，即各種代謝底物、產(chǎn)物的正、負(fù)反饋調(diào)節(jié)，而且還受來(lái)自于機(jī)體其它組織器官的各種化學(xué)信號(hào)的控制，激素就屬于這類化學(xué)信號(hào)。激素是一類由特殊的細(xì)胞合成并分泌的化學(xué)物質(zhì)，它隨血液循環(huán)于全身，作用于特定的組織或細(xì)胞(稱為靶組織或靶細(xì)胞，target cell)，指導(dǎo)細(xì)胞物質(zhì)代謝沿著一定的方向進(jìn)行。同一激素可以使某些代謝反應(yīng)加強(qiáng)，而使另一些代謝反應(yīng)減弱，從而適應(yīng)整體的需要。對(duì)于每一個(gè)細(xì)胞來(lái)說(shuō)，激素是外源性調(diào)控信號(hào)，而對(duì)bhskgw.cn/hushi/于機(jī)體整體而言，它仍然屬于內(nèi)環(huán)境的一部分。通過(guò)激素來(lái)控制物質(zhì)代謝是高等動(dòng)物體內(nèi)代謝調(diào)節(jié)的一種重要方式。

激素的作用必須通過(guò)其受體來(lái)實(shí)現(xiàn)。受體是一類可以與相應(yīng)的配體(ligand)特異地結(jié)合的物質(zhì)，常為糖蛋白或脂蛋白。激素作為一類配體，與受體的結(jié)合具有高度的特異性和親和性。只有那些具有相應(yīng)受體的細(xì)胞才可以成為該激素的靶細(xì)胞。

在糖、脂類和氨基酸代謝過(guò)程中，具有重要調(diào)節(jié)作用的激素－胰島素、腎上腺素和胰高血糖素等(具體作用見(jiàn)代謝各章)均為水溶性物質(zhì)，因此不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。但這類激素的受體均存在于細(xì)胞膜表面，那么它們是如何通過(guò)與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，將位于胞外的化學(xué)信號(hào)傳遞至胞內(nèi)，又是如何引起細(xì)胞內(nèi)各種代謝過(guò)程的改變的呢?這里以腎上腺素為例做一簡(jiǎn)要說(shuō)明。

圖9－5　CAMP的結(jié)構(gòu)和代謝

(一)cAMP是激素在細(xì)胞內(nèi)的信使

五十年代初期，Sutherland在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞組織切片若加入腎上腺素,可以加速肝糖原分解為葡萄糖；測(cè)定磷酸化酶(分解肝糖元的酶)，發(fā)現(xiàn)其活性增加。因此他認(rèn)為，磷酸化酶是肝糖元分解的限速酶，腎上腺素能激活此酶。但是，若用純化的磷酸化酶與腎上腺素一起溫育，后者對(duì)酶則沒(méi)有激活作用。由此提示，腎上腺素激活磷酸化酶是一間接過(guò)程，需要肝細(xì)胞中其它物質(zhì)的協(xié)助。進(jìn)一步對(duì)肝勻漿做試驗(yàn)，若其中加入ATP、Mg＋＋及腎上腺素，則磷酸化酶又可被激活。若只取肝勻漿離心后的上清液，則不能觀察到腎上腺素的這種激活作用；只有再加入沉淀中的細(xì)胞膜，激活效應(yīng)才又恢復(fù)。這一實(shí)驗(yàn)表明，腎上腺素對(duì)磷酸化酶的激活至少需要兩種以上的因素。后來(lái)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腎上腺素首先作用于細(xì)胞膜，使膜上的腺苷酸環(huán)化酶活化，后者使細(xì)胞內(nèi)ATP在Mg2＋的存在下轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，而cAMP可再使胞漿中的磷酸化酶b轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿峄�酶a。由于腎上腺素并不進(jìn)入細(xì)胞，其作用是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)cAMP傳遞的，因此將cAMP稱為細(xì)胞內(nèi)信使(Intracellular Messenger)。

cAMP廣泛存在于生物界，但其在正常細(xì)胞中的含量甚微，僅為0.1μM，在激素作用下，可升高約100倍。細(xì)胞中cAMP的濃度除了與催化cAMP生成的腺苷酸環(huán)化酶有關(guān)外，還受到催化cAMP分解的磷酸二酯酶的控制(見(jiàn)圖9－5)。

有許多藥物能抑制磷酸二酯酶的活性，如甲基黃嘌呤(包括茶堿、氨茶堿和咖啡因等)。二丁基�瞔AMP不易被磷酸二酯酶水解，同時(shí)又能抑制此酶活性，故有提高cAMP水平的作用。

激素中多數(shù)激素可使cAMP的生成加速，少數(shù)激素則可以降低細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度。大部分肽類激素，包括胰高血糖素、甲狀旁腺素、降鈣素、抗利尿激素和催產(chǎn)素等以及兒茶酚胺類激素均可通過(guò)相應(yīng)的受體激活靶細(xì)胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，從而使胞內(nèi)cAMP的濃度增加。

現(xiàn)將幾種激素對(duì)cAMP濃度的影響及其與受體結(jié)合后引起的生理效應(yīng)列表如下：

表9－3　某些激素對(duì)cAMP濃度的影響及其最終生理效應(yīng)

↑代表增高或增強(qiáng)　　↓代表降低或減弱

激素與其專一性細(xì)胞膜受體結(jié)合后，是如何激活腺苷酸環(huán)化酶的呢?近來(lái)有人認(rèn)為，GTP和GTP調(diào)節(jié)蛋白即G蛋白，起著介導(dǎo)激素對(duì)腺苷酸環(huán)化酶激活的作用。當(dāng)激素與受體結(jié)合后，G－蛋白與TP結(jié)合,生成GTP－G蛋白復(fù)合物，后者能活化腺苷酸環(huán)化酶(詳見(jiàn)第十二章)。

(二)cAMP依賴性蛋白激酶是cAMP的靶分子

cAMP作為變構(gòu)劑作用于cAMP依賴性蛋白激酶(cAMP-dependentProtein Kinase　A激酶)。這種蛋白激酶由兩個(gè)亞基組成，一個(gè)亞基是催化亞基，具有催化蛋白質(zhì)磷酸化的作用；另一個(gè)亞基是調(diào)節(jié)亞基，是催化亞基的抑制物。當(dāng)調(diào)節(jié)亞基與催化亞基結(jié)合時(shí)，酶呈無(wú)活性狀態(tài)。cAMP的效應(yīng)是與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使后者發(fā)生變構(gòu)而脫離催化亞基，從而使催化亞基進(jìn)入激活狀態(tài)(圖9－6)。

圖9－6　蛋白激酶的激活過(guò)程　C為催化亞基　R為調(diào)節(jié)亞基

活化形式的催化亞基在ATP的作用下，使細(xì)胞中的相應(yīng)底物磷酸化，從而改變這些蛋白質(zhì)的功能：有些被激活，有些則被抑制。例如，糖原分解過(guò)程中的磷酸化酶可在A激酶的作用下被磷酸化而激活(圖9-6)，而糖原合成酶則在A激酶的作用下被磷酸化而失去活性�？偟男�應(yīng)是糖原分解加強(qiáng)和糖原合成的抑制，使血糖濃度升高。

總之，很多多肽和兒茶酚胺類激素的作用是通過(guò)下列過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)的，即激素與膜受體結(jié)合→腺苷酸環(huán)化酶活性↑→cAMP水平↑→A激酶被激活→蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化→生理效應(yīng)發(fā)生。

八十年代中期，對(duì)腺苷酸環(huán)化酶活化機(jī)制的研究導(dǎo)致了另外一種重要的調(diào)節(jié)蛋白桮蛋白的發(fā)現(xiàn)。G蛋白在膜受體和腺苷酸環(huán)化酶間具有中介作用。它的發(fā)現(xiàn)使我們更為深入地認(rèn)識(shí)了激素的作用機(jī)理(詳見(jiàn)第十二章)。

圖9－7　激素調(diào)節(jié)糖原代謝的連續(xù)激活反應(yīng)