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血液病學(xué):血友病(Hemophilia)

血友病是一組先天性凝血因子缺乏,以致凝血活酶生成障礙的出血性疾病。其中包括血友病甲(因子Ⅷ、AHG缺乏),血友病乙(因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏)及血友病丙(因子Ⅺ、PTA缺乏)。血友病甲多見,約為血友病乙的七倍。遺傳方式與發(fā)病機(jī)理先天性因子Ⅷ缺乏為典型的性聯(lián)隱性遺…

血友病是一組先天性凝血因子缺乏,以致凝血活酶生成障礙的出血性疾病。其中包括血友病甲(因子Ⅷ、AHG缺乏),血友病乙(因子缺乏、PTC缺乏)及血友病丙(因子Ⅺ、PTA缺乏)。血友病甲多見,約為血友病乙的七倍。

遺傳方式與發(fā)病機(jī)理

先天性因子Ⅷ缺乏為典型的性聯(lián)隱性遺傳,由女性傳遞,男性發(fā)病,控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色體;疾∧行耘c正常女性婚配,子女中男性均正常,女性為傳遞者;正常男性與傳遞者女性婚配,子女中男性半數(shù)為患者,女性半數(shù)為傳遞者;患者男性與傳遞者女性婚配,所生男孩半數(shù)有血友病,所生女孩半數(shù)為血友病,半數(shù)為傳遞者。約30%無家族史,其發(fā)病可能因基因突變所致。

因子Ⅸ缺乏的遺傳方式與血友病甲相同,但女性傳遞者中,因子Ⅸ水平較低,有出血傾向。因子X1缺乏,均導(dǎo)致血液凝血活酶形成發(fā)生障礙,凝血酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槟,纖維蛋白原也不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而易發(fā)生出血。

【臨床表現(xiàn)】

出血特點(diǎn)是延遲、持續(xù)而緩慢的滲血,可自發(fā)出血,但主要是輕傷后出血不易停止。因子Ⅷ、Ⅸ缺乏出血較重,二者臨床表現(xiàn)無差別;因子Ⅺ缺乏癥狀輕,自發(fā)性出血者甚少見。因子濃度越低,出血越嚴(yán)重。

一、皮膚粘膜出血

最常見,多發(fā)生于輕傷之后,出現(xiàn)頑固的持續(xù)的滲血,可長達(dá)數(shù)日或數(shù)周之久,如鼻衄及拔牙后出血。

二、肌肉出血

皮下及肌肉出血,可形成血腫,多于外傷后數(shù)日始形成。時間久者血腫周圍可形成偽包膜,稱血友病性血囊腫,壓迫和破壞周圍組織。

三、關(guān)節(jié)出血

為血友病的特有癥狀,發(fā)生率約7080%,輕型患者少見。主要發(fā)生于血友病甲,各關(guān)節(jié)均可累及,依次為膝、踝、髖、肘、腕、肩及手指小關(guān)節(jié),先有疼痛和壓痛,繼之腫脹。輕者無后遺癥,重者關(guān)節(jié)強(qiáng)直及畸形,相應(yīng)部位肌肉萎縮。

四、內(nèi)臟出血

血尿消化道出血亦較常見,但較上三者為少。顱內(nèi)出血發(fā)生率為2.57.8%,死亡率高,一般在硬膜外出血或蜘蛛膜下腔出血。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

一、常規(guī)檢查

出血時間、血小板計數(shù)、凝血酶原時間均正常。凝血時間(試管法)在重型血友病延長(V111:C濃度低于12%時延長,>4%可正常)。

二、初篩試驗(yàn)

①凝血酶原消耗試驗(yàn)(PCT),正常>25秒,<20秒為異常。②白陶土部分凝血活酶時間(KPTT),是敏感的過篩試驗(yàn)。一般以3545秒為正常范圍,超過正常對照10秒以上有意義。、Ⅴ、Ⅹ、凝血酶原和纖維蛋白原減少時也可延長,須加鑒別。③簡易凝血活酶生成試驗(yàn)(STGT)正常值為1014秒,>15秒為異常。

三、確診試驗(yàn)

用凝血活酶生成試驗(yàn)(STGT、BiggsTGT)做糾正試驗(yàn),確定血友病類型。利用下述糾正劑特點(diǎn),即能對三種血友病做出鑒別。

表5-5-4 確定血友病類型的常用糾正劑特點(diǎn)

糾正型因子Ⅷ因子Ⅸ因子Ⅺ
正常血漿
貯存血漿
正常硫酸鋇吸附血漿
正常血清

四、因子活性測定

采用一期法,將已知有關(guān)因子缺乏的血漿做為基質(zhì)血漿,加入腦浸出液,白陶土懸液、氯化鈣及不同稀釋度血漿,按凝固時間制成有關(guān)因子活性曲線。然后對受檢標(biāo)本進(jìn)行換算,以確定病情程度,根據(jù)Ⅷ:C百分率分型,重型<2%,中型25%,輕型625%,亞臨床型>45%。因子Ⅸ分型不同。

【診斷及鑒別診斷】

根據(jù)男性患者(因子Ⅷ、Ⅸ缺乏),有家族史,性聯(lián)隱性遺傳(因子Ⅺ缺乏為常染色本不完全隱遺傳),有關(guān)節(jié)、肌肉等出血特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室檢查KPTT、STGT異常,糾正試驗(yàn)及相應(yīng)凝血因子減少等,診斷無困難。

血友病須與血管性假血友病(Von Willebrand病)鑒別,后者的特點(diǎn)是常染色體顯性遺傳,血漿中缺乏因子Ⅷ相關(guān)Vw因子(ⅧR:WF)及因子Ⅷ相關(guān)抗原(ⅧR:Ag)。Ⅷ:RWF具有ⅧR:RCF,ⅧR:WF/BT和ⅧR:WF/GB活性。本病特點(diǎn)是出血時間延長,阿司匹林耐量試驗(yàn)陽性,血小板對玻璃珠的粘附性降低,對瑞斯托霉不聚集,血漿中因子Ⅷ:C和ⅧR:Ag減低,Ⅷ:C/Ⅷ:Ag比值增高。臨床上以皮膚粘膜出血為主。

【預(yù)防】

一、避免創(chuàng)傷或較重的體力活動 盡量避免注射和手術(shù)。

二、禁服影響血小板功能的藥物

如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等;钛龅闹胁菟幰鄳(yīng)避免。

三、花生衣

有抗纖溶作用?蓽p輕出血,縮短凝血時間,但不能提高凝血因子水平。花生衣4g/日。

四、開展傳遞者的診斷咨詢工作

在妊娠早期進(jìn)行基因診斷,對血友病胎兒終止妊娠。

【治療】

一、局部止血治療

包括局部壓迫、放置冰袋、局部用血漿、止血粉、凝血酶或明膠海綿貼敷等。

二、替代療法

(一)輸血漿 為輕型血友病的首選有效療法。新鮮血漿和新鮮冰凍血漿含有所有的凝血因子。因子Ⅷ:C不穩(wěn)定,生物半衰期為812小時。因子Ⅸ較穩(wěn)定,可輸5天以內(nèi)的庫存血,一次最大安全量為1015ml/kg。輸注1.000ml血漿可使因子Ⅷ提高正常的2025%,不易達(dá)到25%以上,重癥出血需提高到正常的2540%。因子Ⅸ易彌散至血管外,輸血漿1520ml/kg,僅可使之升高510%,故對嚴(yán)重出血,必須用因子Ⅸ濃縮劑。因子Ⅺ不易彌散,一次輸血漿720ml/kg,可使因子濃度提高3050%,且可持續(xù)12天,對重癥出血可達(dá)止血濃度。維持量可酌情510ml/kg/每12小時或每日。術(shù)后用到1014天或至傷口愈合。

需要輸入的凝血因子理論值計算法

需要輸入的血漿量(ml)=(要求達(dá)到的血漿水平%-測得的血漿%)×血漿容積。

血漿容積(L)=體重(kg)×0.07×(1-紅細(xì)胞壓積%)

計算出理論值后,尚需根據(jù)彌散和生物半壽期以及實(shí)際有效率,決定是否需用首劑負(fù)荷量以及間隔多少時間補(bǔ)充一次。

(二)冷沉淀物 所含因子Ⅷ較新鮮血漿高510倍。須冷凍干燥存于-20°C下,室溫下放1小時活性即喪失50%,故應(yīng)于1小時之內(nèi)輸完。

(三)中純度因子Ⅷ制劑已被廣泛用于臨床,因子Ⅷ活性可提高25倍以上。4°C冰箱保存,用時加蒸餾水溶解靜脈滴注,用于重度血友病。國外已有高純度因子Ⅷ。

(四)凝血酶原復(fù)合物濃縮劑 即因子Ⅸ濃縮劑中含有因子Ⅷ和因子Ⅸ。

后二者劑量,輕型出血510U/kg/次,1-2次,中度出血30U/kg/次,重度出血50U/kg,連用45日或傷口愈合。每單位因子相當(dāng)于男性新鮮血漿1ml。

三、去氨基-D-精氨酸血管加壓素

(DDAVP)可使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放ⅧR:Ag,而Ⅷ:C的升高與ⅧR:Ag上升有關(guān),有后可使Ⅷ:C增加2~3倍,但對嚴(yán)重血友病無效,常用于輕型血友病甲及血管性假血友病。0.30.5ug/kg,以30ml生理鹽水稀釋后在20分鐘內(nèi)靜脈點(diǎn)滴完畢。12小時后重復(fù)一次,每療程25次,亦可局部應(yīng)用,但劑量須加大。副作用心率過快,顏面潮紅,有抗利尿作用。DDAVP可促進(jìn)纖溶酶活化素的釋放,激活纖溶系統(tǒng),故應(yīng)同時應(yīng)用6-氨基已酸1g,每日三次口服,也可先用1g靜注,后改為口服。

四、腎上腺皮質(zhì)激素

bhskgw.cn/yaoshi/

改善毛細(xì)血管通透性,對控制血尿、加速急bhskgw.cn/yishi/性關(guān)節(jié)積血的吸收及對有Ⅷ因子抗體的患者有一定療效,可與輸血漿及濃縮劑合用。

五、抗纖溶藥物

常用6-氨基已酸,有血尿及腦出血者禁用。

六、達(dá)那唑

(danazol)可使因子Ⅷ濃度上升,600mg/d,連服14天。

(沈素蕓)

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