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中國生物制品規(guī)程:生物制品無菌試驗規(guī)程

生物制品不得含有雜菌(有專門規(guī)定者除外),滅活菌苗、疫苗不得含有活的本菌、本毒。在制造過程中應(yīng)由制造部門按各制品制造及檢定規(guī)程規(guī)定進(jìn)行無菌試驗,分裝后的制品須經(jīng)質(zhì)量檢定部門做最后檢定。各種生物制品的無菌試驗除有專門規(guī)定者外,均應(yīng)按照本規(guī)程的規(guī)定進(jìn)行!

生物制品不得含有雜菌(有專門規(guī)定者除外),滅活菌苗、疫苗不得含有活的本菌、本毒。在制造過程中應(yīng)由制造部門按各制品制造及檢定規(guī)程規(guī)定進(jìn)行無菌試驗,分裝后的制品須經(jīng)質(zhì)量檢定部門做最后檢定。各種生物制品的無菌試驗除有專門規(guī)定者外,均應(yīng)按照本規(guī)程的規(guī)定進(jìn)行。

1 抽樣

1.1原液及半成品

原液及半成品應(yīng)每瓶分別進(jìn)行無菌試驗,其抽樣量應(yīng)至少為0.1%,但不得少于1.0ml。

1.1.1 大罐稀釋的制品抽樣數(shù)量不得少于10ml。

1.1.2 原液及半成品每開瓶一次,應(yīng)如上法抽驗。

1.2 成品

每亞批均應(yīng)進(jìn)行無菌試驗,樣品應(yīng)隨機抽取,應(yīng)具有代表性(包括分裝過程的前、中、后樣品)。

1.2.1分裝量在100支(瓶)或以下者抽檢不少于5支,101~500支(瓶)者抽檢不少于10支(瓶),501~10000支(瓶)者抽檢不少于20支(瓶,10001支(瓶)以上者抽檢40支(瓶)。

1.2.2每瓶裝量20ml以上的凍干血液制品,每柜凍干200瓶以下者抽檢2瓶,200瓶及以上者抽檢4瓶。6~20ml抽檢量加倍。5ml和5ml以下者按1.2.1項抽檢。

1.3凡規(guī)定需作支原體檢查的制品,均應(yīng)在半成品時按亞批進(jìn)行檢查,成品可不再做。

2 無菌試驗用培養(yǎng)基(培養(yǎng)基處方可附錄1)

2.1 檢查制品中本菌是否存活應(yīng)采用適于本菌發(fā)育生長的培養(yǎng)基(在半成品時檢查,有專門規(guī)定者除外)。

2.2 檢查需氧性和厭氧性雜菌應(yīng)采用硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基。檢查不含汞類防腐劑制品中的需氧性和厭氧性雜菌時,該培養(yǎng)基中可不加硫乙醇酸鹽。

檢查霉菌和腐生菌應(yīng)采用改良馬丁培養(yǎng)基。

檢查混濁制品可采用不含瓊脂的硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基。檢查活菌苗時可加大瓊脂含量,做成斜面。

2.3 檢查支原體應(yīng)采用豬胃消化液半固體或牛心消化液半固體培養(yǎng)基。

2.4 生物制品無菌試驗用培養(yǎng)基亦可用經(jīng)檢定合格的干燥培養(yǎng)基配制。

2.5 無菌試驗培養(yǎng)基的靈敏度,乙型溶血性鏈球菌(32210株)應(yīng)達(dá)到10-8,短芽胞桿菌(7316株)和生孢子梭狀芽胞桿菌(64941株)應(yīng)達(dá)到10-7,白色念珠菌(ATCc 10231)和臘葉芽枝霉應(yīng)達(dá)到10-6。

2.6 生物制品無菌試驗培養(yǎng)基由質(zhì)量檢定部門與培養(yǎng)基制造部門會同進(jìn)行靈敏度試驗。每當(dāng)更換主要原材料時,應(yīng)進(jìn)行靈敏度試驗,合格后方可應(yīng)用(靈敏度試驗法見附錄2、3)。

2.7 各生產(chǎn)單位的質(zhì)量檢定部門應(yīng)定期抽檢無菌試驗培養(yǎng)基的靈敏度,檢定所應(yīng)定期抽檢各所的無菌試驗培養(yǎng)基。

3 無菌試驗方法

3.1 無菌試驗取樣、移種等全部操作,應(yīng)在無菌操作室內(nèi)或無菌條件下進(jìn)行,無菌操作室應(yīng)經(jīng)常保持清潔,在每次操作前,應(yīng)徹底消毒。

3.2 菌苗、疫苗、類毒素、抗毒素類制品及粘稠不易過濾的血液制品應(yīng)用直接接種法進(jìn)行無菌試驗。人白蛋白及丙種球蛋白(包括各種劑型及應(yīng)用途徑的制品)應(yīng)用薄膜過濾法進(jìn)行無菌試驗,其他血液制品亦可用薄膜過濾法或直接接種法進(jìn)行。

3.3 直接接種法

3.3.1 菌苗、疫苗、類毒素、抗毒素類制品

3.3.1.1 每安瓿裝量5.0ml以上者(不含5bhskgw.cn/sanji/.0ml)取樣不應(yīng)少于1.0ml,裝量在5.0ml以下者(含5.0ml)取樣不得少于0.5ml,裝量不足0.5ml者,全部吸取。

3.3.1.2 含防腐劑的制品,接種量與培養(yǎng)基的比例:用苯酚或氯仿作防腐劑者至少為1:20,用汞作防腐劑者或制品內(nèi)含有甲醛、抗生素者至少為1:50。先按此比例接種于硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基內(nèi)增菌,于20~25℃培育3~4天后移種至硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基、適宜的瓊脂斜面、改良馬丁培養(yǎng)基各2管,每管0.5ml。將硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基、適宜的瓊脂斜面各1管置30~35℃培育,其余各管置20~25℃培育,培育時間除有專門規(guī)定者外共為8天。

3.3.1.3 不含防腐劑制品,裝量在5.0ml以下者(包括5.0ml)每10支安瓿混合,裝量在5.0ml以上者每7支安瓿混合,將混合后的樣品直接接種一組培養(yǎng)基,分別置20~25℃、30~35℃培育,培育時間共為8天。

3.3.1.4 支原體培養(yǎng)基臨用時將半固體煮沸10~15分鐘后,冷卻到56℃左右,加入未滅能馬血清或滅能小牛血清和酵母浸液(培養(yǎng)基、血清、酵母浸液之比為7:2:1),并可酌情加入適量青霉素或醋酸鉈,充分搖勻,等冷至35~37℃時種入待檢樣品0.5~1.0ml,共接種2支培養(yǎng)基,置35~37℃培育14天。

3.3.1.5 混濁和接種后不能判定結(jié)果的制品,可取規(guī)定量的樣品接種于不含瓊脂的硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基(200ml)內(nèi)進(jìn)行增菌培養(yǎng),3~4天后移種。培養(yǎng)基種類和支數(shù)、培育溫度同3.3.1.2bhskgw.cn/rencai/項,共培育8天后判定結(jié)果。

3.3.2 血液制品

3.3.2.1 取規(guī)定抽樣數(shù),按下列規(guī)定,從每瓶抽取樣品,并全部接種完。

樣品每瓶裝量不足1.0ml者,抽取全量,1~20ml以下者(不含20ml),抽取1.0ml以上,每支裝量為15ml的培養(yǎng)基,接種1.0ml。

樣品每瓶裝量以下者(不含)抽取5.0ml以上,100ml及以上者按15%抽樣,每支裝量為40ml的培養(yǎng)基,接種5.0ml。

應(yīng)接種的培養(yǎng)基支數(shù)依取樣的總量而定。接種硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基與改良馬丁培養(yǎng)基支數(shù)之比為2:1。

接種后將硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基總支數(shù)的1/2置30~35℃培育,其余置20~25℃培育,改良馬丁培養(yǎng)基置20~25℃培育,培育時間不少于14天。

3.4 薄膜過濾法

濾膜孔徑為0.22~0.3μm。

取規(guī)定抽檢樣品數(shù),每瓶裝量100ml及100ml以下者取全量,100ml以上者取半量加入滅菌薄膜過濾器內(nèi),加壓或減壓過濾。如為含汞防腐劑者,在樣品過濾后,應(yīng)用滅菌生理鹽水或其他適宜溶劑沖洗濾膜3次,每次100ml。過濾后,無菌取出濾膜,分別放入硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基2支及改良馬丁培養(yǎng)基1支(每支裝量不少于40ml,高度不得低于7cm)。如果使用一個過濾裝置,則將該膜剪成三等分,分別放入規(guī)定培養(yǎng)基中。將濾膜放入培養(yǎng)基后,一支硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基置30~35℃培育,其余各支培養(yǎng)基置20~25℃培育。培育時間不少于7天。

最好采用全封閉式一次性微孔過濾集菌器,要求每支培養(yǎng)器培養(yǎng)裝量為100ml。

3.5 檢查厭氧性雜菌用培養(yǎng)基需加熱驅(qū)氧者,必須冷卻到45℃以下再行接種。

3.6 凍干制品按使用說明書或瓶簽規(guī)定的稀釋量稀釋后進(jìn)行無菌試驗。

4 判定

4.1 無雜菌生長判為合格(有專門規(guī)定者除外)。

4.2 無菌試驗發(fā)現(xiàn)雜菌生長,可復(fù)試。該制品量應(yīng)加倍。若復(fù)試仍有同樣雜菌生長,該制品判為不合格。如為不同雜菌生長,可第二次復(fù)試,復(fù)試樣品為第一次復(fù)試量的2倍,若仍有雜菌生長該制品判為不合格。支原體陽性者不復(fù)試,該批制品判為不合格。

4.3 成品無菌試驗不合格的亞批數(shù)占整批的30%以上時,由質(zhì)量檢定部門會同有關(guān)部門根據(jù)具體情況,全部或部分廢棄。

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