4.IL-6的生物學(xué)活性
�。�1)刺激細胞生長：IL-6可促進多種細胞的增殖，如B淋巴細胞雜交瘤、漿細胞瘤、EBV轉(zhuǎn)化的B細胞、T細胞、PMA和IL-4刺激的胸腺細胞、造血干細胞、角朊細胞和腎小球系膜細胞。
�。�2)促進細胞分化：如B細胞分化和Ig的分泌，CTL分化，協(xié)同IL-2增強CTL中穿孔素基因的表達，并增加T細胞IL-2產(chǎn)生和IL-2R表達，誘導(dǎo)異巨噬細胞、神經(jīng)細胞和NK細胞分化。協(xié)同IL-3促進干細胞分化和巨核細胞的成熟。明顯促進小鼠骨髓移植后免疫功能的重建。
圖4-2 IL-6受體信號傳遞的模式圖
�。�3)加速肝細胞急性期蛋白（acute phase protein)的合成。
（4)抑制M1髓樣白血病細胞系的生長，促進其成熟和分化；抑制黑素瘤、乳腺癌細胞生長。
5.IL-6與臨床 IL-6與臨床上多種疾病的發(fā)生有一定的關(guān)系。
�。�1)IL-6與自身免疫性疾病
�、傩呐K粘液廇：患者往往表現(xiàn)為高丙球蛋白血癥，有多種血身抗體以及急性期蛋白升高。培養(yǎng)的粘液瘤細胞含有IL-6和IL-6mRNA，患者血清中IL-6明顯升高，骨髓中可見有IL-6依賴的多克隆漿細胞增殖。手術(shù)后上述癥狀和體癥可見逐漸消退。
�、贑astleman氏�。夯颊弑憩F(xiàn)為高丙球蛋白血癥，急性期蛋白和血小板升高，增生的淋巴結(jié)生發(fā)中心中B淋巴樣細胞產(chǎn)生IL-6，其中某些患者可發(fā)展成為多發(fā)性骨髓瘤。
③類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：表現(xiàn)為多克隆性漿細胞增多癥，自身抗體、C反應(yīng)蛋白（CRP)和血小板升高。急性期血清以及關(guān)節(jié)的滑液中能測到IL-6，滑液中IL-6與IgG以及血清中IL-6與C反應(yīng)蛋白之間有明顯的相關(guān)性�；颊叩腡細胞、B細胞、滑膜細胞以及軟骨細胞均可產(chǎn)生IL-6。
�、�艾滋病：與艾滋病患者多克隆B細胞活化有關(guān)，HIV感染誘導(dǎo)單核細胞產(chǎn)生IL-6可能引起血清中IL-6水平的升高。此外，IL-6可能是Koposi氏肉瘤的主要生長因子之一，反義IL-6基因在體內(nèi)可抑制Koposi氏肉瘤細胞的生長。
（2)IL-6與腫瘤
�、贊{細胞瘤形成：慢性炎癥誘導(dǎo)IL-6生物合成增加與漿細胞瘤的發(fā)生有關(guān)。如用石臘或降植烷腹腔刺激小鼠，誘導(dǎo)炎癥，可誘導(dǎo)出較高比例的漿細胞瘤。在患者也可見到類似情況，如早先發(fā)生的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可能與漿細胞瘤形成有關(guān)。在體外，IL-6可促進漿細胞瘤和骨髓瘤細胞的生長，某些漿細胞瘤細胞生長依賴于IL-6的存在。
②可能通過自分泌機理與非Hodgkin氏淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和急性髓樣白血病的發(fā)病有關(guān)。血清中IL-6水平與多發(fā)性骨髓瘤如漿細胞白血病病情嚴重程度有關(guān)。多發(fā)性骨髓瘤患者不僅骨髓細胞表面IL-6R表達增加，而且血漿中sIL-6R水平明顯升高。
�。�3)IL-6與膜增生性腎小球腎炎（mesangial proliferative glomerulonephritis,MPG):MPG患者尿中可測出IL-6，而且其水平與疾病的發(fā)展有關(guān)。體外培養(yǎng)的患者腎小球膜細胞可產(chǎn)生IL-6，提示MPG發(fā)生與IL-6的自分泌有關(guān)。
IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠可出現(xiàn)某些與臨床上相似的變化，如血清中高濃度的IL-6和IgG1，漿細胞增多癥，MPG的發(fā)生以及骨髓中巨核細胞的成熟。
�。�4)燒傷和術(shù)后伴有血清IL-6水平增加。
�。�5)病毒性腦膜炎和脊髓膜炎小鼠的膠質(zhì)細胞可分泌大量IL-6，IL-6又可促進腦膠質(zhì)細胞分泌其它神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子。
（6)IL-6作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸，刺激ACTH和皮質(zhì)激素的釋放以及星狀細胞合成內(nèi)啡肽。
IL-1和TNF-α對IL-6引起的病理損傷可能有協(xié)同作用。
應(yīng)用IL-6治療放療、化療所致血小板減少癥、癌癥以及作為疫苗佐劑已進入臨床試驗。
�。ㄆ�)IL-7
1982年Whitlock建立了骨髓長期培養(yǎng)系統(tǒng)（LTBMC)，使得人們有可能對B細胞前體的增殖和分化進行深入的研究。由于B細胞前體的生長對于基質(zhì)細胞有嚴格的依賴性，推測骨髓基質(zhì)細胞可能分泌一種B細胞前體細胞的生長刺激因子。1988年Namen等應(yīng)用LTBMC獲得一株SV40病毒轉(zhuǎn)染的骨髓基質(zhì)細胞株（bone marrow stromal cell line)IXN/A6，能分泌一種前B細胞刺激因子，起初命名為淋巴細胞生長素（lymphopoietin-1，LP-1)，或小鼠前B細胞生長因子（murine pre-B cell growth factor)，1988年統(tǒng)一命名為IL-7。
1.IL-7的產(chǎn)生 由骨髓基質(zhì)細胞和胸腺基質(zhì)細胞產(chǎn)生，以IL-7 cDNA為探針，在小鼠胸腺、脾、腎、肝等細胞中均測得有IL-7mRNA存在，但大小不一。
2.IL-7的分子結(jié)構(gòu)和基因 天然IL-7分子量約為25kDa，在69和90位氨基酸殘基有N糖基化點，分子內(nèi)有6個半胱氨酸，可能參與鏈內(nèi)二硫鍵的形成，對IL-7的生物學(xué)活性起重要作用。1988年Namen等用IXN/A6細胞株建立cDNA文庫，篩選出IL-7的cDNA，經(jīng)克隆后COS-7細胞中表達出有活性IL-7。小鼠IL-7前體有154氨基酸殘基，25氨基酸殘基的信號肽，成熟的IL-7由129氨基酸殘基組成，推算裸肽分子量為14.9kDa，小于天然IL-7，但活性類似。1989年Goodwin以小鼠IL-7cDNA為探針，從人肝癌細胞系cDNA文中，獲得與小鼠IL-7 cDNA高度同源的人IL-7cDNA克隆，并在COS細胞中得到表達。人IL-7基因定位于第8號染色體。rHuIL-7分子有177個氨基酸，包括25個氨基酸先導(dǎo)序列，成熟IL-7分子有152個氨基酸，裸肽分子量17.4kDa，與小鼠IL-7有60%同源性。IL-7對pH改變（pH2.1～8)、SDS、熱等理化因素均有一定的抵抗。
3.IL-7受體 IL-7依賴的小鼠IXN/2b基質(zhì)細胞表面存在高親和力（Kd～1×10-10M)和低親和力（Kd～4×10-8M)兩種類型受體。每個細胞約有2000～2500個受體，其中15～20%為高親和力型。在Pre-B、胸腺細胞、部分T細胞株上和某些巨噬細胞腫瘤細胞株上有IL-7R，成熟B細胞上無IL-7R表達。不成熟B細胞前體所表達的IL-7R與酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑密切相關(guān)，酪氨酸磷酸化是IL-7R介導(dǎo)的跨膜信號產(chǎn)生和傳遞過程中必不可少的步驟�，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種由于mRNA的不同剪接所產(chǎn)生的可溶性IL-7R，可有效地結(jié)合IL-7，可能是IL-7是一種抑制物。最近研究表明，IL-7R屬于紅細胞生成素受本超家族成員，并有1個Ⅲ型纖維粘連蛋白結(jié)構(gòu)域。
4.IL-7的生物學(xué)活性 人IL-7可作用于小鼠的前B細胞，小鼠IL-7對人前B細胞則無刺激作用。目前所知IL-7的主要生物學(xué)活性有以下幾方面。
�。�1)B細胞：刺激Pre～B細胞（B220+)的生長，TGF-β對此有抑制作用，但不被抗IL-4、抗IL-6McAb以及抗IL-2R、IL-3R和IL-5R的McAbs所抑制。對骨髓中淋巴干細胞的分化可能也有刺激作用。純化IL-7在10-13M即可刺激IXN/2b細胞增殖。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
（2)胸腺細胞：促進胸腺中CD4-CD8-和CD4+CD8+細胞亞群的增殖。
�。�3)T細胞：促進混合淋巴細胞培養(yǎng)（MLC)或PMA刺激T細胞的增殖，協(xié)同ConA刺激T細胞產(chǎn)生IL-2以及IL-2R和ICAM-1的表達。IL-7誘導(dǎo)T細胞增殖可通過IL-2依賴和不依賴兩種途徑。
（4)誘導(dǎo)人PBMC產(chǎn)生LAK活性，加入IL-2抗血清對LAK活性無顯著變化，表明IL-7這種誘導(dǎo)LAK活性作用不依賴IL-2，IL-7誘導(dǎo)LAK的前體細胞主要來血PBMC中的NK。IL-4對這種誘導(dǎo)作用有抑制效應(yīng)，抗IL-4抗血清可使IL-7誘導(dǎo)LAK活性提高4～10倍。
