萊姆病

【概述】　返回

　　萊姆病（Lyme disease)是一種全身性、慢性炎性蜱媒螺旋體病，疾病初期常以慢性游走性紅斑為特征。病變常是播散性，引起心臟、神經(jīng)或關節(jié)病變。1975年，本病成批地集中發(fā)生美國康涅狄格州Lyme鎮(zhèn)的兒童中，因而得名。

【診斷】　返回

　　萊姆病的病因未確定之前，臨床診斷主要依靠典型的慢性游走性紅斑和流行病學史。但是，對于那些缺乏皮疹而有神經(jīng)、心臟和關節(jié)疾病的患者診斷則較困難。burgdorfer疏螺旋體的發(fā)現(xiàn)為本病提供了特異性性診斷論據(jù)。但是，從患者液或其他標本檢出螺旋體的陽性率極降低，此項檢查不能作為臨床診斷的常規(guī)試驗。1982年以來，國外分別以burgdorfer疏螺旋體的全菌蛋白或全菌涂片作為抗原，用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA)或音質(zhì)免疫熒光法（IIF)測定患者血清抗burgdorfer疏螺旋體抗體，陽性率在早期慢性游走性紅斑患者得為53—67%，在晚期患者為90—100%。ELISA比IIF更為敏感。測定血清抗Burgdorfer疏螺旋體抗體已成為臨床診斷萊姆病的必備試驗�？故杪菪�體的特異性IgM抗體通常在發(fā)病后第3——6周達到高峰。特異性IgG抗體水平升高較慢，高峰一般出現(xiàn)在神經(jīng)和關節(jié)病變階段，并可長期持續(xù)。慢性腦膜炎患者腦脊液抗螺旋體水平升高，對診斷萊姆病腦病膜炎有價值。

　　美國疾病控制中心提出診斷萊姆病的標準如下：在流行區(qū)，慢性游走性紅斑（單個紅斑的直徑必須至少為5cm，并應由醫(yī)師檢查后確定)或抗burgdorfer疏螺旋體抗體滴度≥1∶256，及1個或1個以上器官系統(tǒng)受累；在非流行區(qū)，慢性游走性紅斑及抗burgdorfer疏螺旋體抗體滴度≥1∶256，或慢性游走性紅斑及1個或1個以上器官系統(tǒng)受累，或抗體滴度≥1∶256及1個或1個以上器官系統(tǒng)受累。符合以上條件的任何1條者可診斷為萊姆病。

【治療措施】　返回

　　選用適當?shù)目股�素，及時治療早期萊姆病可迅速控制癥狀和防止晚期病變。早期慢性游走性紅斑在成人首選藥物是四環(huán)素，250mg，口服，每日4次。孕婦、哺乳期婦女和8歲以下兒童宜用青霉素治療。兒童按每日每公斤體重30—50mg，分3次服，對青霉素過敏者可服紅霉素，兒童按每日每公斤體重30mg，分3次服，療程10—20天。大約10—20天。大約15%的患者在治療的頭24小時會發(fā)生Jarisch-Herxheimer樣反應。疾病后期通常需要經(jīng)胃腸外的抗生素治療。

　�、艑θR姆心病炎可使用第三代頭孢毒素如頭孢噻肟三嗪，每日2g，靜脈點滴，療效14天。其他有類似療效的藥物如青霉素，每日2000萬U，靜脈點滴，療程14天，羥氨芐青霉素500mg，口服，每日3次，連服14—21天；強力霉素100mg，口服，每日2次，連續(xù)服14—21天。有高度房室傳導阻滯或P—R間期延長的患者需要心臟監(jiān)護。對完全性房室傳導阻滯或充血性心力衰竭患者，如果單獨用抗生素治療24小時無改善，加用糖皮質(zhì)激素可能有幫助。

　�、茖θR姆神經(jīng)病變?nèi)缑嫔窠?jīng)麻痹，可采用口服抗生素治療方案（如上所述)，療程至少21天。萊姆腦膜炎以頭孢噻肟三嗪，每日2g，1次靜脈點滴，療程14—21天，或用青霉素每日2000萬U，分次靜脈點滴，療程10—21天。

　　⑶對萊姆病關節(jié)以強力霉素100mg，口服，每日2次，療程30天；或以羥氨芐青霉素500mg，每日4次，并用丙磺舒500mg，每日4次，療程30天；或以青霉素2000萬U，每日分次靜脈點滴，療程4—21天。50%關節(jié)炎患者經(jīng)過治療可獲蕕治愈。關節(jié)腔內(nèi)注射類固醇制劑不僅對關節(jié)炎無益，還可能導致抗生素治療的失敗。嚴重的關節(jié)炎對抗生素治療無反應者，滑膜切除可能成功。

　�、葘�患病的孕婦，在疾病早期用羥氨芐青霉素500mg，口服，每日3次，連用21天，在疾病晚期以青霉素2000萬U，每日1次或分次靜脈點滴，療程14—21天。

　�、蓪�無癥狀的血清抗體陽性者不需要治療。

【病原學】

　　蜱產(chǎn)卵于陰暗潮濕的土縫、草根等處。幼早、若蟲及成蟲均靠吸血而生長發(fā)育。未成熟蜱多寄生于嚙齒類、食蟲類及鳥類等小型動物。成蟲多侵襲牛、羊、馬、犬、鹿及野兔等。蜱在春季開始活動，秋季開始在自然界或縮主身上越冬。在自然界越冬則與蜱的棲息地一致，如林區(qū)被覆蓋的枯枝落葉層，小型野生動物的洞穴工地面裂縫。我國黑龍江省林區(qū)每年5月初冰尋融化后，在林區(qū)作業(yè)或通行的人常可遭到棲息于樹枝嫩葉或草叢上的蜱呆咬。螺旋體在受感染蜱的中腸發(fā)育。蜱叮咬宿主時，可通過帶螺旋體的腸內(nèi)容物反流，唾液或糞便而傳播病原體。

【病因?qū)W】　返回

　　1948年，Lenhoff在慢性游走性紅斑患者的皮膚病變組織標本中發(fā)現(xiàn)螺旋體。1年后HellerstrÖn提出蜱可能是螺旋體的攜帶者，而后者可能是慢性游走性紅斑中的致病因子。1981年美國微生物學家Burgdorfer在紐約附近萊姆病流行區(qū)的Sheltter島上，悼念解剖達敏蜱126只，發(fā)現(xiàn)其中77只有螺旋體，并主要集中在中腸。將受感染的蜱移寄于8只新西蘭白兔，10—12周后，全部兔的皮膚發(fā)生紅斑。經(jīng)測定病兔血清抗螺旋體抗體均為陽性。同時發(fā)現(xiàn)萊姆病患者血清抗該螺旋體抗體亦為陽性。根據(jù)以上結果Burgdofer提出，從達敏蜱分離的螺旋體可能為萊姆病的致病因子，并將該螺旋體命名為Burgdorfer疏螺旋體。此后，從少數(shù)萊姆病患者的血液、腦脊液和皮疹標本檢出螺旋體，其特征和Burgdorfer疏螺旋體相似。從萊姆病關節(jié)炎患者的滑膜和滑膜液，從萊姆虹膜炎患者因失明而摘除的眼球組織，以及因全心炎死亡患者的心肌組織中均發(fā)現(xiàn)Burgdorfer疏螺旋體。類似的螺旋體亦從瑞士的蓖籽蜱分離出。Burgdorder螺旋體屬疏螺旋體屬，菌體長11—38μm，有鞭毛7—11條，微量需氧，是過氧化酶阻性菌。從患者的血液或其他標本取得原始分離物困難。

【發(fā)病機理】　返回

　　感染的蜱叮咬宿主時將Burgdorfer螺旋體注入皮膚，在局部孵育后可向表皮移行，在叮咬局部形成慢性走性紅斑。螺旋體還可經(jīng)淋巴管進入局部淋巴結及經(jīng)血行播散到眼、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、關節(jié)、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等，既而再播散到皮膚引起各各種病變。

　　根據(jù)萊姆病的分布和發(fā)作有明顯的地區(qū)性和季節(jié)發(fā)生；蜱為傳播媒介，Burgdorfer疏螺旋體為病原體；患者的血液、腦脊液和病變組織曾分離出螺旋體；患者的血清和腦脊液可檢出抗螺旋體抗體；以及疾病的各個時期地抗生素治療有效待特點，提示本病為一感染性疾病，以及病原體在疾病的全過程中侵犯和存 于受累組織。

　　然而，經(jīng)過長期臨床觀察，在患者的培養(yǎng)標本和組織中發(fā)現(xiàn)病原微生物者只占極少數(shù)，這一現(xiàn)象與患者臨床表現(xiàn)的多樣性之間存在矛盾。鑒于患者血清冷球蛋白及復合物水平均增高，并可出現(xiàn)某些自身抗體（如抗磷脂及抗Fab抗體)以及有些患者在抗生素治療之后出現(xiàn)短暫的癥狀加重，致使不少研究者設想除感染因子作用外，還有其他因素參與萊姆病發(fā)病。免疫系統(tǒng)可能發(fā)揮以下作用：①由螺旋體抗原、抗體和補體形成的免疫復合物沉積在患者的關節(jié)內(nèi)，嗜中性粒細胞吞噬免疫復合物并釋放多種酶，從而引起關節(jié)炎，造成對關節(jié)軟骨及骨的破壞。②巨噬細胞產(chǎn)生IL-1，參與機體的免疫調(diào)節(jié)及發(fā)揮非特異性防御作用。脂多糖是促進IL-1釋放的強力刺激物，它存在于所有革蘭氏陰性菌的細胞壁外膜。Burgdorfer疏螺旋體為革蘭氏陰性菌，經(jīng)過培養(yǎng)已提取到脂多糖。將提取的脂多糖注射受試者，在注射皮膚處出現(xiàn)慢性游走性紅斑樣皮疹；給兔靜脈注射提取的脂多糖，在幾小時內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱。培養(yǎng)的巨噬細胞在加入Burgdorfer疏螺旋體時可分泌大量的IL-1。給兔體內(nèi)分別注射IL-1，提取的脂多糖和Burgdorfer疏螺旋體，并取注射部位皮膚活檢均顯示急性炎癥反應。在培養(yǎng)的萊姆病的患者的滑膜細胞加入提純的螺旋體脂多糖或螺旋體后，可釋放IL-1。實驗結果提示，萊姆病患者的發(fā)熱、慢性游走性紅斑及關節(jié)炎都與IL-1的釋放有關。

【流行病學】　返回

　　萊姆病現(xiàn)已在美國的43個州和世界各大洲的數(shù)十個國家發(fā)現(xiàn)。但是，截止到1989年在美國報千的7402例患者中，97%來自9個州，故該病分布仍有地區(qū)性。這種分布主要與某種硬蜱的地理范圍有關，達敏硬碑（Ioxdos dammini)是美國東北部從馬薩諸塞州到馬利蘭，及在中西部威期康星和明尼蘇達州的主要蟲媒。在加利福尼亞和俄勒岡為太平洋硬蜱（Ixodes pacificus)。散發(fā)病例可能是肩突硬蜱（Ixodes scapularis)或美洲花蜱(Amblymma americanum)傳播的。萊姆病在歐洲播散甚廣，從法國到期堪的那維亞到前蘇聯(lián)，均以蓖籽硬蜱（Ixodes ricinus)為蟲媒；澳大利亞、日本及非洲亦有病例報告。我國的黑龍江、新疆、安徽及江蘇�。▍^(qū))已相繼發(fā)現(xiàn)萊姆病患者。一份對黑龍江省林區(qū)1332人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在被蜱叮咬的483人中43例被確診為萊姆病。發(fā)病季節(jié)在5—8月，男性略多于女性，從兒童到老人均可發(fā)開門見山。在美國東北部的某些島上蜱感染螺旋體率達50～100%。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　萊姆病通常以皮膚慢性游走性紅斑為首發(fā)癥狀（第一期)，有的患者伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)或心臟病變（第二期)以及關節(jié)炎（第三期)。慢性游走性紅斑是本病的特征性皮膚表現(xiàn)，見于75%的患者。一般發(fā)生在蜱叮咬后3—32天。初起為充血性紅斑，由中心逐漸各四周呈環(huán)形擴大，邊緣色鮮紅而中心色淡，扁平或略隆起，表現(xiàn)光滑，偶有鱗屑。有輕度灼熱和瘙癢感。皮疹中心有時呈深色紅斑、硬結、水皰或壞死。直徑8—52mm，可發(fā)生在任何部位，軀體、大腿、腹股溝及腋窩為常見部位。而手掌、足及粘膜罕有受累。有些患者在慢性游走性紅斑出現(xiàn)后幾天，螺旋體經(jīng)血行播散常再發(fā)生繼發(fā)性慢性游走性紅斑。該皮疹外觀和初發(fā)慢性游走性紅斑相似，直徑較小，呈多發(fā)性。萊姆病患者的其他皮膚表現(xiàn)有顴部皮疹，彌漫性紅斑或蕁麻疹。慢性萎縮性肢端皮炎一般發(fā)生在發(fā)病數(shù)年之后，起初為紅色或淡黃色皮疹，有時變成硬化性肢端皮炎一般發(fā)生在發(fā)病數(shù)年之后，起初為紅色或淡黃色皮疹，有時變成硬化性或萎縮性。早期皮膚表現(xiàn)常伴隨嚴重頭痛、輕度頸強、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、關節(jié)痛、極度不適和倦怠。少見的全身表現(xiàn)包括全身淋巴結腫大、脾大、肝大、咽痛、刺激性咳嗽、蛋白尿、睪丸腫大、結膜炎、虹膜炎或全眼炎。未經(jīng)治療的患者早期癥狀亦可在幾周內(nèi)好轉(zhuǎn)或消失。

　　大約15%的患者在皮疹同時或消退后1—6周出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（亦可發(fā)竹在無皮疹史者)。表現(xiàn)為腦膜炎、顱神經(jīng)炎（尤以面神經(jīng)麻痹和視神經(jīng)萎縮多見)、運動及感覺神經(jīng)根炎、神經(jīng)叢炎、多發(fā)單神經(jīng)炎、舞蹈癥、小腦共濟失調(diào)、脊髓炎或大腦假性腫瘤（良性顱內(nèi)壓增高)等。以上表現(xiàn)可單獨或聯(lián)合出現(xiàn)。腦脊液的典型變化為淋巴細胞養(yǎng)老金，常伴蛋白增高。癥狀持續(xù)數(shù)月，多數(shù)病例病變可以完全恢復。最近有報告burgdorfer疏螺旋體可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性感染，表現(xiàn)為器質(zhì)性精神綜合征或多發(fā)性硬化樣綜合征。

　　發(fā)病后數(shù)周內(nèi)大約8%的患者發(fā)生心臟受累。最多見的表現(xiàn)為房室傳導阻滯（Ⅰ度，文氏現(xiàn)象或完全性心臟阻滯)。有些病例有更加彌漫的心臟病變，如心肌病和心功能不全，或罕見的心肌肥大或全心臟炎。病程僅數(shù)周，多數(shù)病例可以治愈，但是，嚴重的病變可以致死。

　　在疾病早期出現(xiàn)的肌肉骨胳癥狀典型表現(xiàn)為關節(jié)、肌腱、滑囊或肌肉的游走性疼痛，一般無關節(jié)腫脹，持續(xù)幾小時或幾天消失。大約60%的患者在發(fā)病幾周至2年出現(xiàn)關節(jié)病變，典型表現(xiàn)為大關節(jié)，尤其膝關節(jié)間斷發(fā)作的單關節(jié)炎，其他有肩、肘、腕、髖、踝及四肢小關節(jié)炎。以單關節(jié)或少數(shù)關節(jié)受累居多，少數(shù)病例發(fā)展為對稱性多關節(jié)炎，癥狀持續(xù)幾周、幾個月，甚至數(shù)年。10%的患者因關節(jié)炎反復發(fā)作可轉(zhuǎn)為慢性關節(jié)炎，引起軟骨和骨的糜爛。少數(shù)病例可發(fā)生骨髓炎、脂膜炎或肌炎。

　　萊姆病的眼病變不常見。11%的早期患者可發(fā)結膜炎。散發(fā)在眼部病變病例多見于第二、三期患者，臨床表現(xiàn)有間質(zhì)性角膜炎、彌漫性脈絡膜炎、全眼炎、缺血性視神經(jīng)病、視神經(jīng)炎、正常顱壓或假腦瘤的視乳頭水腫、皮質(zhì)性盲和眼的運動性麻痹。

　　有報告母親-嬰兒傳播burgdorfer疏螺旋體可引起先天性感染。患萊姆病的分娩的嬰兒有并指畸形、腦皮層性失明、早產(chǎn)、死胎或皮疹等不良結局。

【鑒別診斷】　返回

　　最初在Lyme鎮(zhèn)將成批兒童發(fā)生的萊姆病關節(jié)誤診為幼年型風濕性關節(jié)炎。根據(jù)萊姆病發(fā)病的季節(jié)性和地區(qū)發(fā)生，早期出現(xiàn)慢性游走性紅斑，關節(jié)炎持續(xù)時間一般少于6周，血清類風濕因子陰性，特異性抗burgdorfer疏螺旋體抗體陽性，及對抗生素治療有效等特點，可以將萊姆病和幼年型炎風濕關節(jié)炎加以區(qū)別。成人萊姆病關節(jié)主要累及大關節(jié)，呈對稱性分布，無晨僵，骨侵蝕少見，類風濕因子陰性及HLA-DR₄頻率增高。這些特點和類風濕關節(jié)炎的四肢大小關節(jié)受累，呈對稱性分嘏，有晨僵，骨糜爛常見，類風濕因子陰性，及HLA-DR₄頻率增高等特點，可以進行鑒別。

　　萊姆病和梅毒均有皮膚、心臟、神經(jīng)和關節(jié)病變，以及由于疏螺旋體屬和梅毒密螺旋體屬之間有共同抗原性，梅毒患者亦可出現(xiàn)抗萊姆病螺旋體的交叉反應性抗體。然而，梅毒血甭試驗陰性結果有助于萊姆病和梅毒的區(qū)別。