摘要: 郎格漢斯細(xì)胞作為皮膚內(nèi)的主要抗原呈遞細(xì)胞越來(lái)越受到人們的關(guān)注，半抗原可誘導(dǎo)郎格漢斯細(xì)胞遷移、分化、成熟、郎格漢斯細(xì)胞通過(guò)表達(dá)細(xì)胞因子受體、神經(jīng)介質(zhì)的受體、粘附分子和可誘導(dǎo)的一氧化氮化合成酶參與接觸超敏反應(yīng)。外界因素可損傷或改變郎格漢斯細(xì)胞表面分子的表達(dá)，影響接觸超敏反應(yīng)的誘發(fā)。
接觸超敏反應(yīng)（ cHS)是一種 cD8+T細(xì)胞（ cD8+ tc)介導(dǎo)的對(duì)表皮致敏半抗原的反應(yīng)，產(chǎn)生γ-干擾素（ iFN-γ)的 cD8+Tc和產(chǎn)生白介素-4/白介素-10（ iL-4/IL-10)的 cD4+Tc（ th2)控制著 cHS的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間[1]。郎格漢斯細(xì)胞（ lC)是一種來(lái)源于骨髓及脾臟的樹(shù)突狀細(xì)胞，主要存在于表皮中，是表皮內(nèi)主要抗原呈遞細(xì)胞。在表皮接觸半抗原之后， lC捕獲處理半抗原，半抗原與 lC表面的免疫反應(yīng)性 hLA-DR抗原結(jié)合后即形成完全的抗原復(fù)合物， lC攜帶此完全抗原到達(dá)局部淋巴結(jié)，將抗原呈遞給 t細(xì)胞，誘發(fā) cHS的發(fā)生。研究表明表皮中 lC的密度影響 cHS的結(jié)果，自然或人為造成了 lC的丟失將不能誘導(dǎo) cHS的發(fā)生。由于倉(cāng)鼠（ hamster)頰囊上皮缺乏 lC，在其表面涂布接觸致敏物后導(dǎo)致特異性無(wú)反應(yīng)發(fā)生[2]。近年來(lái)許多學(xué)者對(duì) lC在 cHS中受體的表達(dá)，細(xì)胞因子的分泌，神經(jīng)激素的調(diào)節(jié)，外界因素如紫外線輻射（ uVR)對(duì)其功能的影響等方面作了許多研究。本文就此作一綜述。
一、郎格漢斯細(xì)胞的遷移、分化、成熟
初次接觸半抗原之后，表皮內(nèi)的 lC攝取半抗原、處理后，移向局部淋巴結(jié)，在那兒將抗原呈遞給原始 t細(xì)胞。 weilich等通過(guò)免疫組化和電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)半抗原誘導(dǎo) lC的遷移到局部淋巴結(jié)的途徑是通過(guò)真皮淋巴管而不是通過(guò)血管。小鼠表皮接觸半抗原之后，表皮內(nèi)的 lC數(shù)目減少，在真皮內(nèi)的樹(shù)突狀細(xì)胞呈線狀排列。進(jìn)一步研究表明 lC的遷移和線狀排列的形式僅與接觸致敏因子有關(guān)，而與非致敏復(fù)合物無(wú)關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)不同的致敏物可以引起 lC的超微結(jié)構(gòu)和遷移方式的不同[3]。
lC在處理半抗原的過(guò)程中，由“靜止”（ resting)轉(zhuǎn)化為“活化”（ activated)的功能狀態(tài)。 lC的活化與下列因素有關(guān)：角質(zhì)形成細(xì)胞（ kC)的觸發(fā)作用，半抗原的直接作用，局部分泌的細(xì)胞因子（ iL-6、 iL-12、 iL-1β、化學(xué)因子)和其它細(xì)胞因子如化學(xué)趨動(dòng)因子、腫瘤壞死因子（ tNF-α)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（ gM-CSF)的作用。其中 kC觸發(fā)起著重要的作用。 kC在表皮接觸半抗原后分泌炎癥因子，這些因子激活局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞，吸引白細(xì)胞，www.med126.com增加歸巢細(xì)胞（ resident cells)表面主要組織相容性復(fù)合體（ mHC)、協(xié)同刺激分子（ costimulatory)和粘附分子的表達(dá)。半抗原具有觸發(fā) kC釋放炎癥因子或直接作用于 lC誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌的能力，是活化 lC和誘導(dǎo) cHS的最初刺激物[4]。
lC在活化過(guò)程中增加表面 mHCⅠ類(lèi)分子、 mHCⅡ類(lèi)分子、粘附分子、協(xié)同刺激分子（ b7-1、 b7-2)的表達(dá)。在 lC活化后，它攝取、處理和呈遞抗原的能力發(fā)生了改變。從表皮中新鮮分離的 lC具有處理抗原且將蛋白抗原呈遞給原始 t細(xì)胞的能力，而淋巴結(jié)中具有成熟表現(xiàn)形的 lC能有效地協(xié)同刺激 t細(xì)胞，但不能處理和呈遞原始蛋白[5]。
皮膚中除了主要的抗原呈遞細(xì)胞 lC外，還有其它抗原呈遞細(xì)胞如真皮內(nèi)的樹(shù)突狀細(xì)胞[4]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，半抗原劑量的不同，所需要的抗原呈遞細(xì)胞（ aPC)所在的部位也不同。低劑量的半抗原致敏主要通過(guò)表皮 lC呈遞，大劑量的半抗 原很大程度上信賴(lài)于真皮抗原呈遞細(xì)胞[6]。
二、 lC受體表達(dá)及細(xì)胞因子分泌
在 cHS中， lC表達(dá)粘附分子受體、細(xì)胞因子受體來(lái)參與免疫反應(yīng)的觸發(fā)和 t細(xì)胞的激活。 t細(xì)胞激活需要兩個(gè)信號(hào)：一是由 t細(xì)胞表面 tCR與 aPC表面的 ag-MHC復(fù)合分相結(jié)合產(chǎn)生，二是分布于 t細(xì)胞和 aPC表面的粘附分子結(jié)合產(chǎn)生的協(xié)同刺激信號(hào)。僅有第一信號(hào)將引起 t細(xì)胞對(duì)該抗原的耐受或無(wú)反應(yīng)。只有當(dāng)兩個(gè)信號(hào)同時(shí)存在， t細(xì)胞才進(jìn)行增殖、活化和分化。已證實(shí)， lC表達(dá)粘附分子 iCAM-3、 e-選擇凝集素、 cD50、 b7-1、 b7-2等參與免疫反應(yīng)的觸發(fā)和 t細(xì)胞的激活[1，7-9]。以協(xié)同刺激信號(hào) b7分子為例，從半抗原致敏的動(dòng)物體內(nèi)分離的的 lC上表達(dá) b7-1和 b7-2分子，在激活 cD4+Tc和 cD8+Tc的過(guò)程中提供協(xié)同刺激信號(hào)，且 b7-1和 b7-2作用不同。在半抗原致敏感過(guò)程中， b7-1和 b7-2可以促使 cD4+Tc向兩個(gè)不同的亞型 th1和 th2發(fā)展。 b7-1誘導(dǎo) cD4+Tc向 th1發(fā)展，加重 cHS的發(fā)生。 b7-2誘導(dǎo) cD4+Tc向 th2發(fā)展，可以阻止或減輕 cHS。再者，在用抗 b7-2抗體處理過(guò)的動(dòng)物。 cD4+Tc和 cD8+Tc產(chǎn)生的細(xì)胞因子減少，并提示這種對(duì) t細(xì)胞的共同刺激不能由 lC表達(dá)的 b7-1來(lái)彌補(bǔ)，單獨(dú)給予抗 b7-1抗體可以抑制 cHS的發(fā)展，提高 th2的數(shù)量，對(duì)產(chǎn)生 iFN-γ的 cD8+Tc沒(méi)有抑制作用[1]。
larregina等用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)分析短期培養(yǎng)后的 lC上細(xì)胞因子受體表達(dá)情況。他們發(fā)現(xiàn)新分離的未經(jīng)培養(yǎng)的 lC（ fLC)80%顯示 gM-CSF受體α鏈陽(yáng)性，15%GM-CSFβ鏈陽(yáng)性，100%75kD的 tNF受體（ tNFR)陽(yáng)性，78%IL-IRII型陽(yáng)性， iFNγ r亦陽(yáng)性。僅少數(shù) fLC表達(dá) b7-1和 b7-2。在 fLC上不表達(dá) g-CSFR、 iL-2R的α、β鏈、 iL-4R、 iL-7R、 iL-8R與55kD的 tNFR-CSFR、 iL-1RⅡ、 iL-2RR的α、β鏈、 iL-6R和 gp130的表達(dá)，100%的 lC表達(dá) b7-1和 b7-2。這些受體有利于 lC的活化、遷移和功能的調(diào)節(jié)[10]。如缺乏75kD tNFR的小鼠， lC的遷移能力大大地降低，在 cHS中 lC的活化能力也下降[11]。
lC是表皮內(nèi)唯一表達(dá)蛋白激酶 c-β2（ pKC-β2)的細(xì)胞， pKC參與轉(zhuǎn)導(dǎo)由生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及其他生物活性分子傳遞的細(xì)胞外信號(hào)。 pKC-β2表達(dá)的下調(diào)可削弱 cHS中的功能[12]。此外，在接觸半抗原之后， lC分泌 iL-6、 iL-12、 iL-12能正性調(diào)節(jié) th1的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo) iFN-γ的產(chǎn)生和細(xì)胞毒 t細(xì)胞的分化[13，14]。
三、 lC表達(dá)可誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶（ iN-OS)
一氧化氮（ nO)現(xiàn)已被公認(rèn)為是許多生物學(xué)系統(tǒng)的關(guān)健介質(zhì)。它具有“看家作用”（ house-keep)和免疫調(diào)節(jié)作用。 nO由兩種異構(gòu)的 nO合成酶（ nOS)合成：鈣依賴(lài)性原有的 nOS（ constitutive& nbsp;NOS,cNOS)和可誘導(dǎo)的 nOS（ inducible nOS,iNOS)[15]。 abrar等發(fā)現(xiàn)， lC是表皮中 iNOS的主要來(lái)源。他們通過(guò)小鼠表皮細(xì)胞的分離培養(yǎng)用 rT-PCR方法證實(shí) iNOSmRNA表達(dá)主要在 lC上，而不在 kC上[16]。1998年 ross等發(fā)現(xiàn) nO參與 cHS。www.med126.com他們用接觸變應(yīng)原二硝基氟苯（ dNFB)接觸 bALB/c小鼠誘發(fā) cHS，發(fā)現(xiàn)這個(gè)反應(yīng)可以被 nOS的抑制因子 n-甲基-L-精氨酸（ l-NMA)大幅度地減輕。通過(guò)對(duì)耳腫脹反應(yīng)和耳組織切片的觀察評(píng)價(jià)，能夠抑制 iNOS酶的胍氨基也可以減輕 cHS。他們用 rT-PCR發(fā)現(xiàn) lC在單個(gè)細(xì)胞水平產(chǎn)生少量但極其重要的 iNOS,KC表達(dá)少理的 iNOSmRNA.在體內(nèi)用 dNFB激發(fā) cHS反應(yīng)后， lC和 kC表面的 iNOSmRNA表達(dá)均增加，但 lC表達(dá)高水平的 iNOSmRNA。這些結(jié)果均證明 lC是表皮中 iNOS的主要來(lái)源，產(chǎn)生 nO參與接觸超敏反應(yīng)[17]。
四、 lC表達(dá)神經(jīng)介質(zhì)受體和分泌某些神經(jīng)介質(zhì)
研究表明，表皮 lC在解剖上與表皮神經(jīng)相關(guān)。 lC和其前體能表達(dá)神經(jīng)系統(tǒng)中常見(jiàn)的蛋白。如 s100蛋白、神經(jīng)特異性烯醇酶。 lC能表達(dá)神經(jīng)介質(zhì)的受體，如降鈣素基因相關(guān)蛋白（ cGRP)、 p物質(zhì)（ sP)、基因相關(guān)蛋白（ gRP)和α-黑素刺激激素（α-MSH)的受體。神經(jīng)介質(zhì)通過(guò)這些受體來(lái)調(diào)節(jié) lC的功能[18]。以 cGRP為例， cGRP能抑制 lC抗原呈遞作用，其機(jī)制可能是 cGR使得 lC內(nèi)第二信使 cAMP升高，促進(jìn) lC表面 cGRP受體的表達(dá)，抑制 lC上 b7-2分子表達(dá)、部分通過(guò)改變細(xì)胞因子如 iL-10、 iL-1β的表達(dá)來(lái)幫助細(xì)胞免疫中低濃度抗原呈遞。并且證實(shí) cGRP是在局部起作用[19，21]。
iC受到刺激后產(chǎn)生α-MSH。α-MSH是一有力的免疫調(diào)節(jié)因子，能抑制炎癥因子 iL-1、 iL-2、 iFN-γ的產(chǎn)生和活性，下調(diào)抗原呈遞細(xì)胞上 b7的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)證明，α-MSH可抑制接觸超敏反應(yīng)誘導(dǎo)誘導(dǎo)半抗原特異性的耐受[18，22]。
五、紫外線輻射（ uVR)對(duì) lC結(jié)構(gòu)和功能的影響
一些物理、機(jī)械、化學(xué)因素可增加、減少或損傷 lC，影響它的功能，從而影響 cHS的誘發(fā)。急性低劑量 uVB（40mJ/cm22h)輻射可破壞的 lC的骨架來(lái)削弱 cHS反應(yīng)，這主要是由于紫外線激活的順式尿刊酸（ cis-UCA)及腫瘤壞死因子-α（ tNF-α)觸發(fā)引起。用 tNF-α（20ng、 cis-UCA（200μ g)皮下注射于 bALB/c和 c3H/HeN小鼠，其結(jié)果與 uVB（40ml/cm22h)照射后相似，均能引起 lC胞漿內(nèi)波形蛋白（ vimentin)的表達(dá)減少，波形蛋白的減少與細(xì)胞骨架的損壞有關(guān)[23]。低劑量 uVB（10ml/cm2或20ml/cm2)輻射部分通過(guò)阻止 lC上 b7-1和 b7-2的功能表達(dá)來(lái)抑制 lC的抗原呈遞作用[24]。長(zhǎng)期低劑量 uVB（10ml/cm25d/w×4w)輻射引起局部和系統(tǒng)的免疫抑制以及對(duì)半抗原的免疫耐受。 bestak等用長(zhǎng)期低劑量 uVA輻射，觀察其對(duì) c3H/HeJ小鼠皮膚免疫系統(tǒng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， uVA使得表皮內(nèi) lC消除而引起局部的非系統(tǒng)的免疫抑制[25]。另外， kremer證實(shí) 一定量的 uVR可以誘導(dǎo) lC的死亡表面分子的喪失，但不改變 lC的遷移特性[26]。
