出血熱（Hemorrhagicfever)不是一種疾病的名稱，而是一組疾病或一組綜合征的統(tǒng)稱。這些疾病或綜合征是以發(fā)熱、皮膚和粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)或瘀斑、不同臟器的損害和出血，以及低血壓和休克等為主要特征的。引起出血熱的病毒種類較多，它們分屬于不同的病毒科（表31-1)。目前在我國已發(fā)現(xiàn)的有腎綜合征出血熱病毒、新疆出血熱病毒和登革病毒。
第一節(jié) 漢坦病毒
漢坦病毒（Hantavirus)是布尼亞病毒科（Bunyaviridae)的一個(gè)新屬。根據(jù)其抗原性及基因結(jié)構(gòu)特征的不同，目前至少可區(qū)分為6個(gè)型。其中漢灘病毒、多布拉伐-貝爾格萊德病毒、漢城病毒和普馬拉病毒為腎綜合征出血熱（Hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome，HFRS)的病原；辛諾柏病毒、黑港渠病毒及囚犯港病毒為漢坦病毒肺綜合癥（hantaviruspulmonarysymdrome，HPS)的病原。
HFRS是由鼠類等傳播的自然疫源性急性病毒性傳染病，以往此病在中國和日本被稱為流行性出血熱，在朝鮮和韓國被稱為朝鮮出血熱，在前蘇聯(lián)被稱為遠(yuǎn)東出血熱和出血性腎炎，在斯堪的納維亞國家被稱為流行性腎病。1980年世界衛(wèi)生組織將其統(tǒng)一命名為腎綜合征出血熱。
漢坦病毒的名稱來自此病毒屬的原型漢灘病毒76-118株（hantaanvirus)，最先由韓國李鎬汪等在1978年從韓國漢灘河附近流行性出血熱疫區(qū)捕獲的黑線姬鼠中分離出。此后各地相繼從不同動(dòng)物及病人體內(nèi)分離出許多株病毒，現(xiàn)國際上通稱為HFRS病毒。根據(jù)此病毒的形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)特征，目前已將其歸入布尼亞病毒科(Bunyaviridae)，另立為一個(gè)新屬，命名為漢坦病毒屬(Hantavirus)。為區(qū)別屬及型的名稱，在中譯名上分別稱為“漢坦病毒屬”與“漢灘病毒”。
一、生物學(xué)性狀
（一)形態(tài)結(jié)構(gòu)
病毒體呈圓形或卵圓形，直徑約75～210nm，平均122nm。有包膜，包膜上有突起，長約6nm，方格狀。病毒的核酸為單股負(fù)鏈RNA，分為L、M、S三個(gè)片段。分子量分別為2.7×106、1.4×106和0.6×106道爾頓。三個(gè)片段的堿基序列互不相同，但都具有同樣的3′末端，為“3′AUCAUCAUCUG”，這一序列不同于布尼亞病毒科的其他屬病毒。編碼四種蛋白，即N、G1、G2和L。N為核蛋白，由S片段編碼，其主要功能是包裹病毒RNA的三個(gè)片段，該蛋白免疫原性強(qiáng)。G1和G2均為糖蛋白，由M片段編碼，有獨(dú)立存在的中和抗原位點(diǎn)和血凝活性位點(diǎn)，但也可部分重疊。L為依賴RNA的RNA多聚酶，由L片段編碼，在病毒復(fù)制中起重要作用。HFRS病毒的成熟方式為芽生成熟，其成熟過程與細(xì)胞的高爾基氏體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有關(guān)。病毒在pH5.6～6.4時(shí)可凝集鵝紅細(xì)胞。
�。ǘ�)培養(yǎng)特性
多種傳代、原代及二倍體細(xì)胞均對(duì)HFRS病毒敏感，實(shí)驗(yàn)室常用非洲綠猴腎細(xì)胞（VeroE6)、人胚肺二倍體細(xì)胞（2BS)等來分離培養(yǎng)該病毒。病毒在細(xì)胞內(nèi)生長緩慢，一般需7～14d病毒滴度才達(dá)高峰，一般不引起可見的細(xì)胞病變，通常需采用免疫學(xué)方法進(jìn)行鑒定。由于不同病毒在不同細(xì)胞上的適應(yīng)性差異，決定其生長速度，與致病性強(qiáng)弱可能也有一定的關(guān)系。易感動(dòng)物有多種，如黑線姬鼠、長爪沙鼠、小白鼠、大白鼠等，但除了小白鼠乳鼠感染后可發(fā)病及致死外，其余均無明顯癥狀。
（三)病毒型別
已證實(shí)HFRS病毒與其他出血熱病毒無關(guān)，與布尼亞病毒科其他4個(gè)屬的病毒也無血清學(xué)關(guān)系。采用血清學(xué)方法（主要是空斑減少中和試驗(yàn))以及RT-PCR技術(shù)和酶切分析方法，可將HFRS病毒分為不同型別，見表31-2。從我國不同疫區(qū)、不同動(dòng)物及病人分離出的HFRS病毒，分屬于Ⅰ型和Ⅱ型，兩型病毒的抗原性有交叉。
�。ㄋ�)抵抗力
病毒抵抗力不強(qiáng)。對(duì)酸（pH3.0)和丙酮、氯仿、乙醚等脂溶劑敏感。一般消毒劑如來蘇爾、新潔爾滅等也能滅活病毒。病毒對(duì)熱的抵抗力較弱，56～60℃30分鐘可滅活病毒。紫外線照射（50cm、30分鐘)也可滅活病毒。
二、流行特點(diǎn)
目前世界上已發(fā)現(xiàn)能攜帶本病毒的鼠類等動(dòng)物百余種，疫源地遍及世界五大洲。在亞洲、歐洲、非洲和美洲28個(gè)國家有病例報(bào)告。我國是HFRS疫情最嚴(yán)重的國家，自本世紀(jì)30年代首先在黑龍江省孫吳縣發(fā)現(xiàn)此病后，疫區(qū)逐漸擴(kuò)大，現(xiàn)已波及二十八個(gè)省、市、自治區(qū)。自80年代中期以來，年發(fā)病人數(shù)超過10萬，病死率為3～5%，有的地區(qū)高達(dá)10%。
黑線姬鼠和褐家鼠是我國各疫區(qū)HFRS病毒的主要宿主動(dòng)物和傳染源。此病有明顯的地區(qū)性和季節(jié)性，與鼠類的分布與活動(dòng)有關(guān)。Ⅰ型HFRS發(fā)病多集于秋冬之間，Ⅱ型則多集中于春夏之間。HFRS的傳播途徑尚未完全肯定，認(rèn)為可能的途徑有3類5種，即動(dòng)物源性傳播（包括通過呼吸道、消化道和傷口3種途徑)、蟲媒傳播和垂直傳播。其中動(dòng)物源性傳播是主要的傳播途徑，即攜帶病毒的動(dòng)物通過唾液、尿、糞便排出病毒污染環(huán)境，人或動(dòng)物通過呼吸道、消化道攝入或直接接觸感染動(dòng)物受到傳染。螨類也可能是該病的傳播媒介。
三、致病性與免疫性
�。ㄒ�)致病性
病毒感染后，對(duì)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞有較強(qiáng)的親嗜性和侵襲力。潛伏期一般為兩周左右，起病急，發(fā)展快。典型病例具有三大主癥：即發(fā)熱、出血和腎臟損害。HFRS的發(fā)病機(jī)理很復(fù)雜，目前一般認(rèn)為病毒直接作用是發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)，而免疫病理損傷也起重要作用。病毒感染造成病毒血癥以及全身毛細(xì)血管和小血管損傷，引起高熱、寒戰(zhàn)、乏力、全身酸痛、皮膚和粘膜出現(xiàn)出血點(diǎn)或出血斑，重者還可有腔道或各臟器出血、腎臟損害出現(xiàn)血尿、蛋白尿，電解質(zhì)紊亂。廣泛的毛細(xì)血管和小血管損傷引起的出血、血漿滲出和微循環(huán)障礙等造成低血壓或休克。病程早期血液中IgE水平增高，提示Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)可能通過血管活性物質(zhì)的作用，使小血管擴(kuò)張，滲出增加。另外在早期病人體內(nèi)即可出現(xiàn)大量循環(huán)免疫復(fù)合物，在血管壁、血小板、腎小球及腎小管上有免疫復(fù)合物沉積，血清補(bǔ)體水平下降；血清中也可檢出抗基底膜和抗心肌抗體，這些現(xiàn)象表明Ⅲ型和Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)造成的免疫病理損傷也參與了HFRS的致病。
�。ǘ�)免疫性
人對(duì)HFRS病毒普遍易感，但僅少數(shù)人發(fā)病，大部分人呈現(xiàn)隱性感染狀態(tài)，特別是Ⅱ型疫區(qū)的人群隱性感染率更高。感染后抗體出現(xiàn)早，發(fā)熱1～2天即可檢測出IgM抗體，第7～10天達(dá)高峰；第2～3天可檢測出IgG抗體，第14～20天達(dá)高峰，IgG抗體在體內(nèi)可持續(xù)存在30余年。近年來的研究結(jié)果表明，在不同的抗體成份中，對(duì)機(jī)體起免疫保護(hù)作用的主要是由G1和G2糖蛋白刺激產(chǎn)bhskgw.cn/Article/生的中和抗體和血凝抑制抗體，而由N蛋白刺激產(chǎn)生的特異性抗體在免疫保護(hù)中也起一定作用。
細(xì)胞免疫在對(duì)HFRS病毒感染的免疫保護(hù)中起同樣起重要作用，HFRS病人的抑制性T細(xì)胞功能低下，Tc細(xì)胞和B細(xì)胞功能相對(duì)增強(qiáng)，一些細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素1、干擾素、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素2受體、前列腺素E2等)的水平在HFRS的不同病期也有明顯變化。值得指出的是，上述細(xì)胞免疫（包括一些細(xì)胞因子)與特異性抗體一樣，除參與抗感染免疫，具有抵御和清除病毒的作用以外，也參與變態(tài)反應(yīng)，即也可能是造成本病免疫病理損傷的原因之一。
HFRS病后可獲持久免疫力，一般不發(fā)生再次感染，但隱性感染產(chǎn)生的免疫力多不能持久。
四、微生物學(xué)檢查
�。ㄒ�)病毒分離
病人急性期血液、尸檢組織或感染動(dòng)物的肺、腎等組織均可用于病毒分離，組織需研磨成懸液。常用Vero-E6細(xì)胞分離培養(yǎng)，培養(yǎng)7～14天后，用免疫熒光染色法檢查細(xì)胞內(nèi)是否有病毒抗原，胞漿內(nèi)出現(xiàn)黃綠色顆粒熒光為陽性。也可取檢材接種易感動(dòng)物來分離病毒，常用者為小白鼠乳鼠，通過腹腔或腦內(nèi)接種，接種后逐日觀察動(dòng)物有無發(fā)病或死亡，并定期取動(dòng)物腦、肺等組織，冰凍切片或?qū)⒔M織研磨成懸液后分別用免疫熒光法或ELISA檢查是否有病毒抗原。用細(xì)胞或動(dòng)物分離培養(yǎng)陰性者繼續(xù)盲傳，連續(xù)三代陰性者方能肯定為陰性。此外在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)采取嚴(yán)格的隔離及防護(hù)措施，以防止發(fā)生實(shí)驗(yàn)室感染。
�。ǘ�)血清學(xué)檢查
檢測特異性IgM 具有早期診斷價(jià)值。根據(jù)情況可選用間接免疫熒光法和ELISA，后者又可分為IgM捕獲法和間接法，其中以IgM捕捉法的敏感性和特異性為最好。
檢測特異性IgG抗體 IgG抗體出現(xiàn)也較早，維持時(shí)間很長，因此需檢測雙份血清（間隔至少一周)，恢復(fù)期血清抗體滴度比急性期升高4倍以上可確診。常用檢測方法為間接免疫熒光法和ELISA。此兩種方法還可用于血清流行病學(xué)調(diào)查。
檢測血凝抑制抗體采用血凝抑制試驗(yàn)進(jìn)行檢測，在輔助診斷和流行病學(xué)調(diào)查中也較常用。
四、防治原則
�。ㄒ�)一般預(yù)防
主要采取滅鼠、防鼠、滅蟲、消毒和個(gè)人防護(hù)等措施。
�。ǘ�)特異預(yù)防
目前國內(nèi)外已初步研制出三類HFRS疫苗，即純化鼠腦滅活疫苗（分別由朝鮮、韓國及我國研制)、細(xì)胞培養(yǎng)滅活疫苗（包括Ⅰ型疫苗和Ⅱ型疫苗，均由我國研制)和基因工程疫苗（由美國研制)。我國研制的前二類疫苗在不同疫區(qū)進(jìn)行大量人群接種，顯示抗體陽性率高達(dá)92％，保護(hù)率達(dá)93％～97％。
�。ㄈ�)治療原則
對(duì)HFRS應(yīng)堅(jiān)持“三早一就”（早發(fā)現(xiàn)、早休息、早治療、就近治療)。目前尚無特效療法，主要是采取以“液體療法”為基礎(chǔ)的綜合治療措施。有報(bào)道病毒唑和病人恢復(fù)期血清對(duì)早期病人有一定療效。
第二節(jié) 新疆出血熱病毒
新疆出血熱病毒是從我國新疆塔里木地區(qū)出血熱病人的血液、尸體的肝、脾、腎、淋巴結(jié)以及在疫區(qū)捕獲的硬蜱中分離到的。其形態(tài)結(jié)構(gòu)和抵抗力等與HFRS病毒相似，但抗原性、傳播方式和致病性等均與HFRS病毒不同。小白鼠、乳鼠對(duì)此病毒高度易感，可用于病毒分離和傳代。目前已將該病毒歸屬于布尼亞病毒科的內(nèi)羅病毒屬（Nairovirus)的克里米亞-剛果（Crimean-Congo)出血熱病毒組。
新疆出血熱是一種自然疫源疾病，主要分布于有硬蜱活動(dòng)的荒漠和牧場。牛、羊、馬、駱駝等家畜及野兔、刺猬和狐貍等野生動(dòng)物是儲(chǔ)存宿主。傳播媒介為亞洲璃眼蜱(Hyalommaasiaticum)，實(shí)驗(yàn)觀察到蜱可卵經(jīng)傳遞此病毒，因此蜱又是此病毒的儲(chǔ)存宿主。
新疆出血熱的發(fā)醫(yī)學(xué)招聘網(wǎng)生有明顯的季節(jié)性，每年4～5月為流行高峰，與蜱在自然界的消長情況及牧區(qū)活動(dòng)的繁忙季節(jié)相符合。人被帶毒蜱叮咬而感染。潛伏期7天左右，起病急驟，有發(fā)熱、頭痛、困倦乏力、嘔吐等癥狀。病人早期面部、胸部皮膚潮紅，繼而在口腔粘膜及其他部位皮膚有出血點(diǎn)，嚴(yán)重病人有鼻出血、嘔血、血尿、蛋白尿甚至休克等。病后第6天血清中可出現(xiàn)中和抗體，第14天達(dá)高峰，并可維持5年以上；補(bǔ)體結(jié)合抗體至第2周才出現(xiàn)，且上升緩慢，滴度也低。病后免疫力持久。
我國已研制成功新疆出血熱的疫苗，系采用感染乳鼠腦組織后精制而成，在牧區(qū)試用的初步結(jié)果表明安全有效。 | 
