第十四章 抗原提呈細胞與抗原的處理及提呈
Antigen-Presenting Cell (APC): 指能攝取、加工及處理抗原，并將抗原信息傳遞給T淋巴細胞的一類免疫細胞。
Professional APC： 能表達MHC-II：Ag 的細胞。通常指Dendritic Cell (DC)、Mononuclear –phagocyte andB Cell。
廣義APC：指所有能表達MHC：Ag，并可將此信息傳遞給T細胞的細胞。除Prefessional APC外，還有內(nèi)皮細胞、纖維母細胞及各類上皮細胞。
第一節(jié) APC的特點
一．Dendritic Cell （DC)
1．概念：由美國學(xué)者Steinman 于1973年發(fā)現(xiàn)。 是目前所知抗原提呈功能最強的APC， 與其他APC的不同在于，可以刺激naïve T Cell的增殖，是T細胞免疫的始動者。因其成熟時的形態(tài)而命名。
2．DC的生物學(xué)特征：無特異性的分子標志
1)形態(tài)上呈樹突狀
2)高水平表達MHC-II 分子。
3)在MLR 中，能誘導(dǎo)Naïve T cell 增殖。
4)相對特異性標志：人---CD1a、CD11c、CD83， 鼠33D1、NLDC145。
3．DC的來源、分化及發(fā)育
1)來源： 淋巴系DC（血源性)-與T Cell、NK Cell 共有前體淋巴樣干細 胞
髓系DC（髓源性)--與mononuclear cell、neutrophils and macrophage共同來源于髓樣干細胞。
2)分布及分類：
DC分布廣泛（除腦以外)，但數(shù)量少，占人外周血單個核細胞1%，鼠
0. 2%--- 0.5%。不同部位有不同名稱
A．非淋巴樣組織DC：Langerhans cells( LC),interstistial DC
B．淋巴樣組織DC：inter-digitating cell (IDC) , Follicular DC(FDC)
C．體液中的DC: Veiled Cell
3)分化、發(fā)育、成熟及遷移：
DC的分化發(fā)育分四個時期：前體期、未成熟期、遷移期及成熟期，各個階段有不同的特征和功能。
1．前體階段：目前清楚的是髓系DC的途徑，從很多部位均可分離到DC。外周血的單核細胞是巨噬細胞和DC的共同前體。在炎癥部位受細胞因子的作用而分化。
2．未成熟期：正常情況下，大多數(shù)DC處于immature，表達低水平的表面分子，具有較強的攝取和加工抗原的能力，但刺激Naïve T細胞的能力很弱。
此階段的DC主要存在于實體器官和非淋巴組織的上皮，表達能介導(dǎo)DC攝取抗原的受體，如FcrRII，甘露糖受體等
攝取抗原后，DC自發(fā)成熟，表面MHC及粘附分子表達上調(diào)，攝取、處理抗原能力逐漸下降，同時也發(fā)生從外周向淋巴細胞的歸巢。
3．遷移期：這是一個DC從外周器官經(jīng)淋巴管進入淋巴結(jié)的過程，為啟動T細胞，誘導(dǎo)T細胞活化做準備。
4．成熟期： 此時DC位于淋巴結(jié)、脾中。細胞表面表達經(jīng)處理的特異性抗原，同時高中國衛(wèi)生人才網(wǎng)調(diào)表達MHC I，MHC-II分子，還有CD80、CD86、CD54 等細胞間粘附分子， 同時還產(chǎn)生IL-12等細胞因子。此時的DC具備將抗原信息傳遞給初始T細胞并促使T細胞活化的能力。T細胞活化后，DC自身出現(xiàn)凋亡。
二．單核-巨噬細胞
三．B 淋巴細胞
第二節(jié) 抗原的處理與提呈
一．抗原的種類及攝取
1．根據(jù)抗原的來源，分為：
1)外源性抗原：被吞噬的細胞、細菌及蛋白質(zhì)，經(jīng)APC攝取、加工及處理，并以多肽：MHC II形式表達在APC表面，提呈給CD4+ T細胞者。
2)內(nèi)源性抗原：在APC內(nèi)合成的蛋白質(zhì)分子，包括病毒蛋白、腫瘤抗原等，這類抗原以多肽：MHC I 的方式提呈給CD8+ T細胞。
2．抗原的攝�。河腥齻�途徑及方式
1)巨吞飲作用：是大量液體的攝取方式。
2)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用：具有高效性、特異性及飽和性的特點， 可以攝取濃度極低的抗原。受體有FcrRII---抗原抗體復(fù)合物，甘露糖受體----糖基化的抗原。
3)吞噬作用：攝取大顆粒或微生物的一種方式。巨噬細胞的此作用強于DC。
二．抗原的加工與處理
1．抗原處理途徑概述：
| MHC-I 途徑 MHC-II 途徑 |
| 抗原來源 內(nèi)源性 外源性 降解部位 蛋白酶體 溶酶體、 處理抗原的細胞 所有有核細胞 APC 抗原結(jié)合MHC部位 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 溶酶體及內(nèi)體 參與的MHC分子 MHC-I MHC-II 提呈對象 CD8+ T細胞 CD4+ T細胞 參bhskgw.cn/wsj/與的免疫反應(yīng) 細胞免疫 體液免疫 |
2．MHC-II 途徑對抗原的加工處理：
1)抗原被內(nèi)吞入APC，于內(nèi)吞小體中降解為多肽： 抗原蛋白以不同的方式被APC攝取，形成胞漿中具有膜性結(jié)構(gòu)的小體----Endosome（內(nèi)體)，內(nèi)體經(jīng)歷早、晚兩個時期，最后與溶酶體結(jié)合（Lysosomes)。這三個時期內(nèi)體的PH呈遞減狀態(tài)（PH：6.0—6.5、5.0—6.0、4.5-5.0)，加之內(nèi)體中含有大量的酶，抗原蛋白被降解，多為具有10-30個氨基酸的多肽，可與MHC II結(jié)合的肽段為有免疫原性。
2)恒定鏈（Invariant Chain，Ii)引導(dǎo)MHC II 與內(nèi)體結(jié)合：在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的MHC II分子是以與Ii分子結(jié)合的形式存在，三對MHC II分子的αβ鏈與三個Ii鏈以九聚體的形式存在（αβIi)3，以防止MHCII 與內(nèi)源性抗原結(jié)合。Ii鏈還有促MHC II 二聚體形成以及幫助MHC II從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)Golgi的作用。
3)多肽替代CLIP而與MHCII結(jié)合：（αβIi)3在Ii的引導(dǎo)下，由它們生成的部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)----高爾基體----Endocytic pathway（處理外源性抗原的部位)，在earlyendosome\late endosome\lysosome中，Ii逐漸被降解，但依然在MHC II分子的抗原結(jié)合槽中遺留一小肽段---CLIP （ClassII-associated Invariant chain peptide),以防止任何未成熟的肽段與MHC II的結(jié)合。CLIP在HLA-DM的輔助下，與MHC-II抗原肽結(jié)合槽解離，MHC-II與抗原多肽結(jié)合，轉(zhuǎn)運并表達在細胞膜。
3．MHC-I 途徑對抗原的加工處理：
1)內(nèi)源性抗原的降解：所有有核細胞均表達MHC-I分子，他們均有通過MHC-II加工和處理內(nèi)源性抗原的能力。內(nèi)源性抗原是在胞漿中的蛋白酶體（Proteasome)的作用下降解的。Proteasome主要負責(zé)降解Lysosome以外的蛋白質(zhì)。
2)多肽在TAP 的幫助下轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：TAP means Transporterassociated with antigen processing// Transporter of antigenic peptides。 由TAP1/TAP2兩聚體構(gòu)成，各在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上跨膜6次，形成一個孔狀結(jié)構(gòu)，它對多肽的轉(zhuǎn)運是依賴ATP的主動過程。TAP對8—13肽的的親和力及轉(zhuǎn)運能力最強。
3)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，抗原肽與MHC-I結(jié)合，再經(jīng)GOLGI到細胞膜上。
三、 抗原的提呈
概念：是指轉(zhuǎn)移至細胞表面的抗原肽與MHC分子結(jié)合的復(fù)合體被提呈給T淋巴細胞，并與其表面的TCR結(jié)合為TCR-抗原肽-MHC三元體，從而活化T細胞的全過程。
