青蒿素

    1.抗瘧作用
青蒿素對間日瘧和惡性瘧原蟲,包括耐氫喹蟲株的紅內期無性生殖體有強大而快速的殺滅作用。給病人頓服青蒿素0.1g,6h內即見血中原蟲數減少,20h內平均減少95%以上,原蟲發(fā)育停滯在纖細環(huán)狀體階段。青蒿素對紅前期及紅外期沒有作用,主要用以控制癥狀。
青蒿素可誘發(fā)抗藥性,但比氯喹慢得多。對鼠瘧抗氯喹株顯示低度交叉抗藥性。與正常株相比,其抗藥性倍數僅為3.6～3.9。治療抗氯喹株原蟲感染有良好的效果。仿Peters劑量遞增法用伯氏瘧原蟲ANKA株及N株對QHS進行了抗藥性的研究。經14個月的培育至第58代,QHSim注射“4日抑制性實驗”的ED50在RQ/ANKA系及RQ/N系分別為其親代系的53.4及54.6倍。但經蚊偉示獲成功。在第40代(IΩ=25)時,其50%的治愈劑量為其親代系的5.4倍。停藥傳代其抗藥性會逐漸消失。該蟲系對青蒿酯鈉及蒿甲醚有明顯的交叉抗性,其ED50分別為其親代系的13.1及11.7倍,對伯喹的抗性為2.9倍。
采用小鼠伯氏瘧原蟲K173株體內法測定青蒿素(Ⅰ)、磺胺多辛乙胺嘧啶(Ⅱ)的合理配伍及其延緩瘧原蟲抗藥性的作用。結果表明,Ⅰ伍用Ⅱ的最佳配比為400:1。三藥伍用顯示相加作用,抗性蟲系的耐藥劑量及抗性指數明顯低于單用。伍用后對鼠瘧有高效速效和延緩其抗性的作用特點。
采用伯氏瘧原蟲K173株在小鼠體內進行,按Peters l965四天抑制試驗法,化合物以吐溫80研磨,灌胃給藥,每天1次,連續(xù)4天。實驗結果表明化合物脫碳青蒿素的抗瘧活性比青蒿素高。
青蒿素主要通過影響瘧原蟲的結構,干擾原蟲對宿主血紅蛋白的利用,造成蟲體的“饑餓”而死亡。它作用于原蟲的食物泡膜;使其不能吞食宿主紅細胞的血紅蛋白,阻斷原蟲攝取營養(yǎng)的最早階段,使原蟲很快出現(xiàn)氨基酸缺乏。給藥12h后,即明顯看出自噬泡的產生,并不斷排出體外。瘧原蟲損失大量胞漿和營養(yǎng)物,又得不到補充,乃很快死亡。
2.抗血吸蟲作用
小白鼠實驗表明青蒿素對血吸蟲成蟲具有明顯的殺滅作用,其促使蟲體“肝移”的時間雖較緩慢,但殺蟲作用則較迅速,對雌蟲的作用更為明顯。青蒿素對小白鼠、兔及猴的血吸蟲病有較好療效,減蟲率可達80.4%,且無明顯副作用。但不能殺死動物體內的全部成蟲。青蒿素對童蟲也有一定作用。青蒿素衍生物青蒿酯和蒿甲醚治療感染血吸蟲小白鼠或兔,療效可高達90%左右。
青蒿素加梔子復方對日本血吸蟲病的減蟲率明顯高于單方使用,解剖小白鼠可見復方組小鼠肝臟未發(fā)現(xiàn)蟲卵結節(jié),多數蟲體滯留在肝臟,蟲體活動力差,并有死蟲。
青蒿素及其衍生物—Sm223、Sm224、Sm242、Sm320及Sm332等有抗大鼠華支睪吸蟲的活性。青蒿素結晶口飼劑量220mg/(kg·d)×7d以上,衍生物Sm308 口飼劑量30mg/(kg·d)×5d, 減蟲率均為100%。其他幾種衍生物,當劑量在60mg/(kg·d)×5d時,除Sm332減蟲率稍低(99%)外,其余均為100%。受藥物作用的蟲體其長、寬度均明顯小于對照正常蟲體。全部受治大鼠活動、食欲與對照組無明顯差異。
3.對心血管系統(tǒng)的作用
離體兔心灌注試驗表明,青蒿素可減慢心率,抑制心肌收縮力,降低冠脈流量。青蒿素口服或靜注也有減慢心率的作用。對于烏狀堿所致兔心律失常,青蒿素8mg/kg靜注無作用,20mg/kg時,則有一定的抗心律失常作用。
青蒿素靜注對兔有降血壓作用,但不影響去甲腎上腺素的升壓反應,阿托品和苯海拉明亦不影響青蒿素的降壓作用。說明青蒿素無腎上腺素能α-受體阻斷作用,亦無擬膽堿作用或組織胺釋放作用。對兔主動脈條片僅有微弱的舒張作用。由此認為其降壓作用主要是由于其對心臟抑制作用所致。
4.免疫抑制作用
青蒿素鈉50～100mg靜脈注射后能顯著提高小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬率(50.2%～53.1%)和吞噬指數(1.58～1.91)。實驗組于給藥2h,血清干擾素水平迅速上升,并維持至24h,隨后即下降。而實驗組巨噬細胞吞噬率于給藥后24h升高,并維持至72h下降�；罨�巨噬細胞的機理可能是通過干擾素起作用。
應用單向免疫擴散法測定青蒿素對小鼠血清IgG及其對小鼠脾臟重量的影響。實驗表明:青蒿素兩種劑型(青蒿素油注射液和青蒿素針晶)和兩種途徑給藥(ip、ig)均能降低正常小鼠和SRBC致敏小鼠血清IgG的含量,同時都能增加小鼠脾臟重量。青蒿素能降低感染伯氏鼠瘧原蟲小鼠血清IgG的含量,起到抑制體液免疫的作用。青蒿素不僅具有免疫抑制作用,且有免疫調節(jié)的作用。
青蒿素(Ⅰ)及青蒿素衍生物(Ⅱ)對小鼠體液免疫和細胞免疫均有明顯的抑制作用。經腹腔注射25～100mg/kg劑量的Ⅰ及Ⅱ都能明顯抑制小鼠抗體分泌細胞數。在100mg/kg劑量下,Ⅰ及Ⅱ能明顯抑制牛血清蛋白誘導的小鼠遲發(fā)型超敏反應;抑制小鼠脾細胞對ComA及LPS的增殖反應;抑制小鼠脾細胞產生白細胞介素-2(IL-2)。
5.其他作用
青蒿素對兔和豚鼠離體回腸無作用,但能抑制乙酰膽堿或組織胺受引起的收縮。青蒿素能降低矽肺大鼠肺類脂含量。
6.體內過程
H-青蒿素小鼠口服后,血液放射性迅速上升,1h達高峰,隨后迅速下降,  4h降至峰值的1/2以下,此后消失轉慢。在體內以腎臟和肝臟分布最多,其他臟器和組織分布量順序為:心>肺>脾>肌肉>骨>骼>腦。24h內放射性由尿排出56.3±9.8%,從糞排出22.2±2.3%,總共約排出80%。靜注后30min,血中青蒿素已大部分被代謝轉化,尿中排泄物幾乎全為代謝產物。青蒿素體內過程的特點是吸收快,分布廣,代謝和排泄快,無蓄積性。
人口服青蒿素后由尿排出的代謝物為氫化青蒿素和還原氫化青蒿素等。經鼠瘧試驗證明無抗瘧活性,說明其在體內的代謝轉化為一失活過程。