公開(公告)號
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CN1898234A
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公開(公告)日
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2007.01.17
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申請(專利)號
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CN200480037188.1
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申請日期
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2004.10.15
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專利名稱
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作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的取代的環(huán)狀異羥肟酸酯
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主分類號
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C07D405/14(2006.01)I
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分類號
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C07D405/14(2006.01)I;C07D401/06(2006.01)I;C07D207/08(2006.01)I;C07D213/50(2006.01)I;C07D403/08(2006.01)I;C07D413/08(2006.01)I;C07D405/08(2006.01)I;C07D401/08(2006.01)I;C07D241/04(2006.01)I;C07D203/08(2006.01)I;C07D407/08(2006.01)I;C07D211/32(2006.01)I;A61
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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2003.10.17 US 60/512,016;2003.10.28 US 60/515,352;2004.7.12 US 60/586,646
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申請(專利權(quán))人
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因塞特公司
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發(fā)明(設(shè)計)人
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Y·-L·李;J·周;D·博恩斯;W·姚;R·K·亞盧里
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地址
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美國德拉華州
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頒證日
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國際申請
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2004-10-15 PCT/US2004/033945
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進(jìn)入國家日期
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2006.06.13
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專利代理機(jī)構(gòu)
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中國專利代理(香港)有限公司
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代理人
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李炳愛
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國省代碼
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美國;US
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主權(quán)項
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一種式IA的化合物: 或其對映體、非對映體、富含對映體的混合物、外消旋體混合物、其前體藥物、晶形、非晶形、無定形形式、其溶劑合物、代謝物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中: 環(huán)A為包含碳原子、0-3個羰基、0-4個雙鍵和0-4個選自O(shè)、N、NR和S(O)p的環(huán)雜原子的3-13元碳環(huán)或雜環(huán),前提是環(huán)A不含S-S、O-O或S-O鍵; n’為1-3的整數(shù); Z選自-COR5、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2R6、-CONHOH、-CONHOR5、-CON(R6)OH、-CONHOR6,-NHRa、-N(OH)C(O)R5、-N(OH)CHO、-SH、-CH2SH、-S(O)(=NH)Ra、-SN2H2Ra、-PO(ORg)2、-PO(OH)NHRa、 Rg獨立選自H,CH2OCORa, P為-D-E-G-Q-L-T-X-Y,其中 D不存在或選自O(shè)、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)p和NRa1SO2NRa1; E不存在或選自C1-10亞烷基、C2-10亞烯基和C2-10亞炔基; G不存在或選自O(shè)、NRa1、S(O)p和C(O); Q不存在或選自由0-5個Rb取代的C3-13碳環(huán),及含有碳原子和1-4個選自N、O和S(O)p的雜原子的5-14元雜環(huán)并且所述雜環(huán)由0-5個Rb取代; L不存在或選自O(shè)、NRa1、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa1、NRa1C(O)、OC(O)O、OC(O)NRa1、NRa1C(O)O、NRa1C(O)NRa1、S(O)p、S(O)pNRa1、NRa1S(O)p和NRa1SO2NRa1; T不存在或選自C1-10亞烷基、C2-10亞烯基和C2-10亞炔基; X不存在或選自O(shè)、NRa1、S(O)p和C(O); Y選自H、由0-5個Rc取代的C3-13碳環(huán)和含有碳原子和1-4個選自N、O和S(O)p的雜原子的5-14元雜環(huán),并且所述雜環(huán)由0-5個Rc取代; 前提是D、E、G、Q、L、T、X和Y不結(jié)合形成N-N、N-O、O-N、O-O、S(O)p-O、O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基團(tuán); R在每次出現(xiàn)時,獨立選自(由1-3個Rb1取代的C1-10亞烷基)-M、(由1-3個Rb1取代的C2-10亞烯基)-M、(由1-3個Rb1取代的C2-10亞炔基)-M、OH、Cl、F、Br、I、-CN、NO2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3、OCHF2、O(CRdRd1)r-M、NRa(CRdRd1)r-M、OC(O)(CRdRd1)r-M、NRaC(O)(CRdRd1)r-M、OC(O)O(CRdRd1)r-M、OC(O)NRa(CRdRd1)r-M、NRaC(O)O(CRdRd1)r-M、NRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M、S(O)p(CRdRd1)r-M、S(O)2NRa(CRdRd1)r-M、NRaS(O)2(CRdRd1)r-M和NRaS(O)2NRa1(CRdRd1)r-M、(CRdRd1)rP(O)(ORa)2、(CRdRd1)rP(O)(ORa)(NRdRd1)、(CRdRd1)rP(O)(NRaRa1)2、(CRdRd1)rOP(O)(ORa)2、(CRdRd1)rOP(O)(ORa)(NRaRa1)、(CRdRd1)rOP(O)(NRaRa1)2、(CRdRd1)rNRaP(O)(ORa)2、(CRdRd1)rNRaP(O)(ORa)(NRaRa1)、(CRdRd1)rNRaP(O)(NRaRa1)2;C(=NRa)NRa1Ra2;C(=CRdRd1)NRa1Ra2;由0-5個Rd取代的C3-13碳環(huán),和含有碳原子和1-4個選自N、O和S(O)p的雜原子的5-14元雜環(huán),并且所述雜環(huán)由0-5個Rd取代; 或者,兩個R與A上的碳原子一起形成基團(tuán)CA=CRdRd1,其中所述原子CA為A上的所述原子; M選自H、由0-3個Rb1取代的C2-10亞烯基、由0-3個Rb1取代的C2-10亞炔基、ORa、Cl、F、Br、I、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3、OCHF2、由0-5個Rd取代的C3-13碳環(huán),及含有碳原子和1-4個選自N、O和S(O)p的雜原子的5-14元雜環(huán),并且所述雜環(huán)由0-5個Rd取代; 或者,R在每次出現(xiàn)時,獨立選自(CRdRd1)rO(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rOC(O)NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)O(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaC(O)NRa1(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)p(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rS(O)2NRa(CRdRd1)r-M1、(CRdRd1)rNRaS(O)2(CRdRd1)r-M1和(CRdRd1)rNRaS(O)2NRa1(CRdRd1)r-M1; M1選自C1-10亞烷基-M1、C2-10亞烯基-M1、C2-10亞炔基-M1、ORa、Cl、F、Br、I、-CN、NO2、NRaRa1、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa1、RaNC(O)NRaRa1、OC(O)NRaRa1、RaNC(O)ORa1、S(O)2NRaRa1、NRaS(O)2Ra2、NRaS(O)2NRaRa1、OS(O)2NRaRa1、S(O)pRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCF2CF3和包含碳原子和1-4個選自N、O、S(O)p的雜原子的5-14元非芳族雜環(huán),并且所述雜環(huán)由0-5個Rd取代;C3-C13碳環(huán)、C4-C14雜環(huán),且其中所述C3-C13碳環(huán)和C4-C14雜環(huán)由1-3個Rh,以及CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C(CH3)2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3和OCH2CF3取代; 或者,當(dāng)兩個R基團(tuán)與相鄰的環(huán)A原子連接時,則它們可與其連接的原子一起形成含有碳原子和0-3個選自N、NRa、O和S(O)p的雜原子的3-8元飽和的、部分飽和的或不飽和環(huán),其中所述環(huán)可以是苯-稠合的和/或由Rd取代; 或者,當(dāng)兩個R基團(tuán)與相同的環(huán)A原子連接時,則它們可與其連接的碳原子一起形成含有碳
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摘要
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本發(fā)明提供式I的化合物、其對映體、非對映體、其外消旋體、其前體藥物、晶形、非晶形、無定形形式、其溶劑合物、其代謝產(chǎn)物和藥學(xué)上可接受的鹽,其中環(huán)A取代基在下面的公開中有全面的描述。式I化合物為金屬蛋白酶如基質(zhì)金屬蛋白酶和sheddases的抑制劑,因而用于治療諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腫瘤疾病、變應(yīng)性疾病的疾病和其中需要抑制MMPs的所有那些疾病。
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國際公布
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2005-04-28 WO2005/037826 英
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