| 公開(公告)號 | CN1800149A |
| 公開(公告)日 | 2006.07.12 |
| 申請(專利)號 | CN200510134985.8 |
| 申請日期 | 2005.12.28 |
| 專利名稱 | 一種碘昔蘭的制備方法 |
| 主分類號 | C07C231/02(2006.01)I |
| 分類號 | C07C231/02(2006.01)I;C07C237/46(2006.01)I;A61K49/04(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | |
| 申請(專利權(quán))人 | 江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | 鄒 霈;劉婭靈;謝敏浩;羅世能;何擁軍;吳 軍;王洪勇 |
| 地址 | 214063江蘇省無錫市錢榮路20號 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進(jìn)入國家日期 | |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 無錫市大為專利商標(biāo)事務(wù)所 |
| 代理人 | 時(shí)旭丹 |
| 國省代碼 | 江蘇;32 |
| 主權(quán)項(xiàng) | 一種5-[乙酰基(2，3-二羥基丙基)胺基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法，其特征是以5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸為起始原料，依次進(jìn)行酰化反應(yīng)、酰氯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)和烷基化反應(yīng)制得，反應(yīng)路線如下： a)�；磻�(yīng)：5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸(化合物V)與乙酸酐進(jìn)行�；磻�(yīng)，并用高氯酸催化，化合物(V)∶乙酸酐∶高氯酸的摩爾比控制為1∶24∶0.03，在裝有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，室溫下加入5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸和乙酸酐，待攪拌均勻后再滴加入高氯酸，然后升溫至50～90℃，攪拌10～25小時(shí)結(jié)束反應(yīng)，用乙酸鈉中和高氯酸，減壓下蒸去乙酸酐和乙酸后，即得�；a(chǎn)物5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸，無需純化直接供下一步酰氯化反應(yīng)； b)酰氯化反應(yīng)：用過量的氯化亞砜與5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸(化合物IV)進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，以乙酸乙酯作溶劑，化合物(IV)∶氯化亞砜∶乙酸乙酯的摩爾比控制為1∶3∶19，室溫下將5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸溶于乙酸乙酯中，待攪拌均勻后，加入氯化亞砜，然后升溫至50～90℃，攪拌1～6小時(shí)結(jié)束反應(yīng)，減壓下蒸去乙酸乙酯和氯化亞砜后，殘留物加入乙酸乙酯后，再次蒸去溶劑，得5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酰氯，無需純化直接供下一步酰胺化反應(yīng)； c)酰胺化反應(yīng)：用3-氨基-1，2-丙二醇與5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酰氯(化合物III)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，以三乙胺為催化劑，化合物(III)∶3-氨基-1，2-丙二醇∶三乙胺的摩爾比控制為1∶1～1.5∶1～1.5，室溫下將5-乙酰胺基-N-(2-乙酰氧基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酰氯溶于N，N-二甲基乙酰胺，在冷至10℃以下后，加入三乙胺和3-氨基-1，2-丙二醇，然后加熱至10～50℃，攪拌8～17小時(shí)結(jié)束反應(yīng)，冷至10℃以下后過濾，將濾液在減壓蒸發(fā)后，殘留物溶于甲醇中，再冷至20℃以下后，滴加氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌30分鐘，用稀鹽酸調(diào)pH值至3，將析出的固體過濾，水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺； d)烷基化反應(yīng)：在甲醇鈉存在下，用3-氯-1，2-丙二醇與5-乙酰胺基-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物II)在乙二醇甲醚溶液中進(jìn)行烷基化，化合物(II)∶3-氯-1，2-丙二醇∶甲醇鈉的摩爾比控制為1∶1～4∶2～3，在燒瓶中加入5-乙酰胺基-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，溶于乙二醇甲醚中，攪拌下加入甲醇鈉，溶解后，加入3-氯-1，2-丙二醇，加熱至20～50℃，反應(yīng)10～24小時(shí)后，減壓蒸去溶劑，殘留物用甲醇溶解，過濾，濾液蒸去甲醇，真空干燥得固體，溶于水中，加活性炭脫色，過濾，濾液分別通過732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂，再減壓蒸去溶劑，殘余物真空干燥后，經(jīng)乙醇水溶液重結(jié)晶，得5-[乙�；�(2，3-二羥基丙基)胺基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N’-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。 |
| 摘要 | 一種碘昔蘭的制備方法，屬于非離子型X線造影劑制備技術(shù)。碘昔蘭的化學(xué)名為5-[乙�；�(2，3-二羥基丙基)胺基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N"-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，本發(fā)明以5-氨基-N-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間甲酰胺苯甲酸為起始原料，依次進(jìn)行酰化反應(yīng)、酰氯化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)和烷基化反應(yīng)制得碘昔蘭產(chǎn)品，該藥物是一種顯示優(yōu)異安全性和造影效果的新一代非離子型X線造影劑。本發(fā)明制備方法，反應(yīng)條件溫和，操作步驟短，易于實(shí)現(xiàn)大工業(yè)生產(chǎn)。 |
| 國際公布 |
