3980萬病人與3.9萬億元損失
主筆◎魯伊
向
糖尿病飛奔而去
“咔嗒！”
采血針刺破指尖后迅速?gòu)椈�，幾秒鐘后，一滴血珠從像�?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113052151_91754.shtml" target="_blank">螞蟻咬了一口的所在緩緩滲出。
按照說明書上的圖示，把試紙條插入一臺(tái)
手掌大的儀器，屏幕上一行小字閃動(dòng)，提示用試紙條的頂端輕觸血液，完成吸入。
顯示屏上開始倒計(jì)時(shí):5、4、3、2、1。一個(gè)數(shù)字跳了出來——7.9。
7.9毫摩爾/L，這是這一刻我的血糖值，它意味著根據(jù)估算，我的1升血液中大約存在有7.9毫摩爾
葡萄糖。
在這里我們需要重新翻開課本。摩爾是計(jì)算物質(zhì)的量的國(guó)際單位，1摩爾等于6.0221367×1023個(gè)分子。放在手邊的這臺(tái)應(yīng)用了親水膜技術(shù)的便攜式血糖儀，所需采血量?jī)H有1微升，并不比夏日一只蚊子的晚餐更多，想象在如此微小的一滴鮮血中，此時(shí)正有4757487993000000多個(gè)
葡萄糖分子在狂歡，實(shí)在是一件奇妙的事。
它們的舞會(huì)剛開始不久，兩小時(shí)前，它們還是鐵板上烤得吱吱作響的鵝肝、牛排，剛剛從烤箱中端出的五彩意大利比薩，彌漫著異香的印度咖喱和泰國(guó)冬陰功湯，鮮紅肥厚的金槍魚片和酥脆的天婦羅炸蝦，五色繽紛的
西瓜、哈密瓜、菠蘿、
獼猴桃和火龍果，如自來水般流淌的扎啤，以及絲般滑膩的哈根達(dá)斯冰激凌……
我正身處這個(gè)城市最流行的一家高級(jí)自助餐廳。下著小雨的陰冷的周五傍晚，每一條道路都被亮著刺目紅燈的汽車塞滿，如此這般一個(gè)溫暖、明亮、飄散著食物香氣和悅耳音樂的所在，猶如天堂。號(hào)稱世界第一的夢(mèng)幻天幕在窗外展示著不真實(shí)的蔚藍(lán)海底和深遠(yuǎn)宇宙，疲憊
嘈雜的人世仿fo與這里無關(guān)。端著盤子穿梭在不待吃完便被迅速補(bǔ)充的食物之間，人們最大的煩惱，或許不過是恨胃太小。
我的煩惱略多一些。它來自血糖儀上的數(shù)字。
按照世界衛(wèi)生組織(WHO)與國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)聯(lián)合專家顧問組2005年11月日內(nèi)瓦會(huì)議上的討論結(jié)果，餐后兩小時(shí)血糖大于或等于7.8毫摩爾/升但小于11.1毫摩爾/升，即可認(rèn)定為糖耐量受損(Impaired Glucose Tolerance，簡(jiǎn)稱IGT)。盡管還夠不上糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)(空腹血糖大于等于7毫摩爾/升，或餐后2小時(shí)血糖大于等于11.1毫摩爾/升)，但是，它與空腹血糖受損(Impaired Fasting Glucose，簡(jiǎn)稱IFG，標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖大于等于6.1毫摩爾/升但小于7.0毫摩爾/升)一道，被統(tǒng)稱為糖尿病前期(Pre-diabetes)。對(duì)中國(guó)及國(guó)際上多個(gè)人群的前瞻性研究表明，約有40%到50%的糖耐量受損人群，會(huì)在10年內(nèi)患上二型糖尿病，心血管病變和微血管病變的危險(xiǎn)也會(huì)顯著增加。
我還沒有到要因此惶恐的地步。采用葡萄糖氧化酶比色法測(cè)量毛細(xì)血管全血葡萄糖的家用血糖儀，獲取的數(shù)值與醫(yī)院中采集靜脈血測(cè)得的血漿葡萄糖濃度有一定偏差。而且標(biāo)準(zhǔn)的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，接受測(cè)試者需要至少3天內(nèi)正常飲食，正�；顒�(dòng)量，在早上空腹的情況下喝下含有75克無水葡萄糖的液體，然后于兩小時(shí)后采血測(cè)定，而在兩個(gè)小時(shí)前的這頓饕餮大餐中，我吃下的水果和冰激凌中所含的糖就不只75克。
可是這個(gè)結(jié)果還是令人吃驚。一直以來，我以為糖尿病離我很遠(yuǎn):我還算年輕，很瘦，直系親屬中沒一個(gè)糖尿病人，不抽煙，一周至少去一次健身房，除了有點(diǎn)貪口腹之欲——這在這個(gè)美食風(fēng)行的年代實(shí)在算不了什么，況且“怎么吃也不胖”又是太方便的借口——我覺得自己過著完美的健康生活。
數(shù)字卻說，我錯(cuò)了。
更可怕的是，兩個(gè)小時(shí)前，當(dāng)我走進(jìn)這家餐廳時(shí)，血糖值是更健康的4.8毫摩爾/升。但是那感覺并不好，饑餓和寒冷讓人脾氣變壞，一切看起來都那么不順眼，只有一盤食物下肚，暖意和幸福感才緩緩從胃的所在向上發(fā)散。
這種對(duì)食物的渴盼和需求存在于我們的血液中。1962年，美國(guó)遺傳學(xué)家詹姆斯·尼爾(James Neel)通過觀察Pima印第安人和太平洋島國(guó)上原住民的糖尿病發(fā)病狀況，提出了“節(jié)儉基因”(Thrift Gene)理論，在他看來，先天基因是解釋現(xiàn)代社會(huì)中糖尿病發(fā)病率激增的關(guān)鍵。
節(jié)儉基因怎么會(huì)和糖尿病扯上了關(guān)系？
要了解這一點(diǎn)，我們不妨跟隨一碗米飯，在體內(nèi)進(jìn)行一次短途旅行。
米飯的主要成分是
淀粉，它是由10個(gè)以上葡萄糖分子組成的多糖碳水化合物，盡管口腔唾液中含有可以催化水解淀粉的
淀粉酶，但一進(jìn)入胃，這些酶便被迅速滅活。所以，對(duì)這碗米飯的真正消化吸收，是從小腸開始的。
小腸的α淀粉酶可以將不溶于水的淀粉分解成
麥芽寡糖、麥芽糖和糊精，糊精是一種甜度略低于葡萄糖的淀粉分解中間產(chǎn)物。高溫也是促成淀粉分解為糊精的一種手段，熬粥時(shí)表面浮起一層甜甜的“粥皮”，那就是糊精。無論是麥芽寡糖、麥芽糖或糊精，都需要小腸黏膜上皮細(xì)胞分泌的酶進(jìn)一步分解成只有一個(gè)分子的葡萄糖，才能通過腸壁進(jìn)入血液，直接被組織利用。
主要來自碳水化合物的葡萄糖，來自蛋白質(zhì)的
氨基酸，以及來自脂肪的游離脂肪酸，是維持生命的三大能量來源。由于葡萄糖是大腦唯一可以利用的能量源，在某種意義上，它的地位更加重要。
進(jìn)入血液的葡萄糖，如果不能被合理安排運(yùn)用，最終會(huì)隨著尿液排出，這將是一種極大的能量浪費(fèi)。幸好，健康的身體擁有一整套可以媲美金融系統(tǒng)的精密完善的體系，力求把每一分錢——葡萄糖——都花在刀刃上。胰腺，就是這個(gè)金融體系里的關(guān)鍵角色。
當(dāng)察覺到進(jìn)餐后血液中葡萄糖水平升高后，胰腺β細(xì)胞迅速派出
胰島素，它先是給“中央銀行”肝臟打了個(gè)電話，讓后者趕快把多余的現(xiàn)金收好——把血糖轉(zhuǎn)化為肝糖原加以儲(chǔ)存，然后又對(duì)廣大人民群眾——肌纖維和脂肪——發(fā)表一番演說，鼓勵(lì)他們擴(kuò)大內(nèi)需，多多消費(fèi)——打開細(xì)胞離子通道，增加對(duì)葡萄糖的吸收。與此同時(shí)，他也沒忘了企業(yè)家的義務(wù)，及時(shí)向高高在上的“頭兒”交稅。胰島素所做的這些工作在饑餓狀態(tài)時(shí)都能派上用場(chǎng)，屆時(shí)胰腺α細(xì)胞分泌的胰高血糖素會(huì)分頭從肝臟和外周組織征調(diào)預(yù)先儲(chǔ)備的能量，然后滿足供給。
胰腺長(zhǎng)袖善舞，聰明能干，但卻有一個(gè)毛病:他是苦出身。
在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過程中，食物缺乏一直是人類面臨的最主要威脅，由于食物供應(yīng)的不確定性和食物不能被長(zhǎng)期保留，人類一直過著飽一頓、餓幾頓的生活，能夠最大限度有效利用食物的個(gè)體從而擁有生存上的優(yōu)勢(shì)。在經(jīng)歷了反復(fù)的饑荒選擇后，具有生存優(yōu)勢(shì)的個(gè)體和他們體內(nèi)的基因，就會(huì)通過自然選擇的方式被保留下來。
尼爾將這些保留下來的、同胰島素分泌有關(guān)的基因命名為節(jié)儉基因，它們可以在飽餐一頓后刺激大量分泌胰島素，從而最大限度地轉(zhuǎn)化利用血液中的葡萄糖。雖然這樣做的代價(jià)是可能導(dǎo)致肥胖和高胰島素血癥，但它對(duì)肌體的危害所造成的生存威脅，卻直到中年后才會(huì)表現(xiàn)出來，而在人類歷史的絕大部分時(shí)間里，人的平均壽命不到30歲。
在尼爾之后，對(duì)節(jié)儉基因的進(jìn)一步研究從多個(gè)方面為糖尿病的發(fā)生給出了可能的解釋。為什么我們面對(duì)食物時(shí)表現(xiàn)得如此軟弱？因?yàn)楸M可能多吃才會(huì)為接踵而至的食物匱乏做好準(zhǔn)備。為什么會(huì)出現(xiàn)肌肉的胰島素抵抗？因?yàn)樵谔妓衔飻z入有限的情況下，要首先保證神經(jīng)系統(tǒng)的能量供應(yīng)，肌肉對(duì)葡萄糖的需求只能放在第二位。為什么相對(duì)于具有升高血糖作用的胰高血糖素來說，胰島素降低血糖的效力顯得較弱？因?yàn)榈脱菚?huì)讓人
昏迷，高血糖的并發(fā)癥卻在多年后才表現(xiàn)出危害。
如此種種，令生活在今天的我們擁有一份祖先饋贈(zèng)的禮物——允許我們肥胖的基因。
別抱怨，在生命每時(shí)每刻都在受著饑荒、傳染病和戰(zhàn)爭(zhēng)威脅的它們眼中，這是一份滿懷愛意的饋贈(zèng)。就像經(jīng)歷過1959年到1961年大饑荒的中國(guó)人，總會(huì)習(xí)慣使然地勸人多吃一碗飯一樣。
然而，世界變了。
農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)從20世紀(jì)中期開始的革命，讓人類能夠擁有的食物總量達(dá)到前所未有的高度，我們進(jìn)入有史以來最不用為填飽肚子發(fā)愁的階段。冷藏技術(shù)的發(fā)明和運(yùn)輸倉(cāng)儲(chǔ)的技術(shù)改進(jìn)，不僅讓挪威三文魚出現(xiàn)在中國(guó)人的飯桌，也讓超市能夠從早到晚供應(yīng)新鮮的
豬肉和牛奶，每個(gè)人在家中儲(chǔ)存足夠多的速凍餃子和冰激凌——100年前即使是達(dá)官貴人，也不可能想象這樣的情形。酒池肉林，第一次從傳說變成人們觸手可及的現(xiàn)實(shí)。
與此同時(shí)，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步讓我們活得更長(zhǎng)，但這并非沒有代價(jià)。不會(huì)在30歲之前因?yàn)?a class="channel_keylink" href="http://bhskgw.cn/tcm/2009/20090113023000_77192.shtml" target="_blank">天花、闌尾炎、傷口感染、老虎襲擊而送命的結(jié)果，是地球上有更多人活到老年，不得不忍受衰老——這一導(dǎo)致心血管疾病、癌癥、二型糖尿病和老年
癡呆癥的根本原因——的摧殘。幾萬年來幫助人類生存繁衍的優(yōu)勢(shì)基因，變成了劣勢(shì)基因。
雪上加霜的是全球化帶來的生活方式的改變。在發(fā)展中國(guó)家，這種影響尤為顯著。
長(zhǎng)久以來，人們習(xí)慣把發(fā)病率占糖尿病總數(shù)95%的二型糖尿病稱為“富貴病”，可是看一眼國(guó)際糖尿病聯(lián)盟公布的2007年全球糖尿病患者人數(shù)最多的5個(gè)國(guó)家，你會(huì)發(fā)現(xiàn)擁有4090萬糖尿病人的印度高居首位，其次是中國(guó)的3980萬人，接下來才輪到美國(guó)的1920萬人，俄羅斯960萬人，德國(guó)740萬人。基于人口的統(tǒng)計(jì)數(shù)字并不能完全說明問題，另一項(xiàng)數(shù)據(jù)更有說服力，在美國(guó)，糖尿病的主要患病人群是收入低、受教育水平低、社會(huì)地位低的黑人、少數(shù)民族及外來移民:2006年，紐約市衛(wèi)生局進(jìn)行的調(diào)查顯示，在黑人和中南美移民聚居的東哈雷姆區(qū)，糖尿病患病率約為16%到20%，而在幾條街區(qū)之隔的上東區(qū)(Upper East Side)，高檔公寓密集之處，數(shù)字僅為1%。
在糖尿病的問題上，印度或許更能為我們提供鏡鑒。
還記得《世界是平的》開篇中描述的印度“硅谷”班加羅爾KGA高爾夫球場(chǎng)的情景嗎？
“……我們的一個(gè)球童戴的是美國(guó)3M公司的帽子，球場(chǎng)外的交通標(biāo)識(shí)是德州儀器公司贊助的，而路邊必勝客的廣告牌上印著熱氣騰騰的比薩餅，大標(biāo)題是:無比美味！”
這一切似曾相識(shí)？那么，《紐約時(shí)報(bào)》記者克萊恩菲爾德(N.R.Kleinfield)描述的這些呢:
“傳統(tǒng)審視印度的方式著眼于短缺——缺糧食，缺錢，艱難謀生。3億人掙扎在貧困線下，債臺(tái)高筑的農(nóng)民自殺，數(shù)百萬兒童營(yíng)養(yǎng)缺乏。
“但是，也有另外的一個(gè)著眼點(diǎn):新興的人數(shù)日益擴(kuò)大的中產(chǎn)階級(jí)和上層人士。
“在一個(gè)變化的印度，成功遵循這樣的模式:賺大錢，買車，買房，用仆人，下館子，得糖尿病�！�
克萊恩菲爾德由此發(fā)出警報(bào):與美國(guó)的情況不同，這些向糖尿病的迅速滑落的印度中產(chǎn)階級(jí)，被當(dāng)成振興經(jīng)濟(jì)的希望，而醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施和保險(xiǎn)制度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠完善的現(xiàn)實(shí)，會(huì)使糖尿病和心血管疾病變成吞噬此前積累所有財(cái)富的無底洞。這樣的悲劇正在上演。
然而，在一個(gè)勞動(dòng)適齡人口占多數(shù)、剛剛體會(huì)到財(cái)富所能帶來的愉悅、年輕氣盛的國(guó)家，主要襲擊對(duì)象是老年人的糖尿病畢竟是太遙遠(yuǎn)、太靜默的一種威脅。雖然無論相對(duì)數(shù)字還是絕對(duì)數(shù)字，都在昭告這種威脅的迫近。
人們已經(jīng)要為堵車擔(dān)心，為股票擔(dān)心，為房?jī)r(jià)擔(dān)心，為職位擔(dān)心。哈fo大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的一項(xiàng)研究表明，壓力會(huì)刺激人對(duì)高糖和高脂食物的渴求，即使清楚它們對(duì)健康的害處。
于是，我們吸著煙，喝著酒，坐在辦公室的格子間里，坐在汽車?yán)铮趯?duì)著電視機(jī)的沙發(fā)上。
于是，我們最激烈的運(yùn)動(dòng)，不過是向著糖尿病一路飛奔……-
紀(jì)立農(nóng)的干預(yù)與逆轉(zhuǎn)研究
5580億美元，按現(xiàn)在匯率，大約3.9萬億人民幣。這是中國(guó)從2005年到2015年，由于心臟病、中風(fēng)和糖尿病導(dǎo)致過早死亡而將損失的國(guó)民收入估值(按購(gòu)買力平價(jià)計(jì)算)。統(tǒng)計(jì)顯示，絕大部分心臟病與中風(fēng)和糖尿病有關(guān)。
如果可以在今后10年內(nèi)將慢性病死亡率在現(xiàn)有趨勢(shì)基礎(chǔ)上每年降低2%，將會(huì)給中國(guó)帶來360億美元的累計(jì)經(jīng)濟(jì)效益。
“我要跟他們斗爭(zhēng)”
紀(jì)立農(nóng)的臨時(shí)辦公室，在北京人民醫(yī)院一棟老宿舍樓的二層，炸油餅和包子的味道從門縫飄進(jìn)來，源頭是旁邊的員工食堂。簡(jiǎn)陋的房間里，書桌、柜子、地面，被一摞摞的書和資料堆滿，上面薄薄的一層灰塵預(yù)示主人的疏于清理。
“反正回頭要搬，懶得收拾�！边@個(gè)今年46歲的醫(yī)生，不是那種滔滔不絕的講者。他不太愛開口，說話的聲音很低，加上天生笑瞇瞇的表情，感覺上很溫和，甚至有點(diǎn)漫不經(jīng)心。他自己也承認(rèn)，“我是一個(gè)要催債人推著做事的人”。
正因?yàn)槿绱�，“斗�?zhēng)”，這樣一個(gè)堅(jiān)硬確定、帶著革命年代味道的詞從他口中說出的時(shí)候，會(huì)讓人有一瞬間的驚詫。
他簡(jiǎn)歷上的頭銜很多:
北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、北京大學(xué)糖尿病中心共同主任、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)、北京市糖尿病學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)理事、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟亞洲西太平洋地區(qū)(IDF-WPR)糖尿病政策組成員、《中國(guó)糖尿病》雜志主編……
然而在這一刻，坐在面前的，是作為首席科學(xué)家的紀(jì)立農(nóng)，搓著手，兩眼發(fā)亮地介紹著由他設(shè)計(jì)并主持的北京糖尿病前期干預(yù)和逆轉(zhuǎn)研究(BPRP)。由北京市科委投入800萬元人民幣、北京地區(qū)31家醫(yī)院共同進(jìn)行的這項(xiàng)研究，將在2007年到2010年這3年中，對(duì)入選的2000名處于糖尿病前期狀態(tài)的人隨機(jī)分組，加以生活方式干預(yù)和藥物干預(yù)。通過試驗(yàn)結(jié)束后得到的數(shù)據(jù)，就可以對(duì)干預(yù)手段的有效性和安全性做出評(píng)判。和以往在糖尿病前期人群中所做的研究不同，這項(xiàng)研究的目標(biāo)是讓糖尿病前期的人逆轉(zhuǎn)回到正常血糖狀態(tài)。
1921年，艾略特·加斯林(Elliot Joslin)——哈fo大學(xué)加斯林糖尿病中心(Joslin Diabetes Center)的創(chuàng)始人，在《美國(guó)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)雜志》上寫過這樣一段話:
“在新英格蘭的一個(gè)小鎮(zhèn)……在寧靜、榆樹成蔭的大道邊曾經(jīng)矗立著3棟房屋……這3所房子曾住過4個(gè)女人和3個(gè)男人，其中6人最終死于糖尿病。盡管他們毗鄰而居，且死于同樣的病癥，但是當(dāng)時(shí)沒有人想到這是一種流行病。相反，如果患者死于
猩紅熱、
傷寒或者
肺結(jié)核，那么地方和國(guó)家的衛(wèi)生部門就會(huì)做出緊急反應(yīng)，采取措施發(fā)現(xiàn)傳染源和預(yù)防復(fù)發(fā)。但是由于該病是糖尿病，而且從發(fā)病到死亡的間隔時(shí)間較長(zhǎng)，這種災(zāi)難便被忽視了�！�
在加斯林糖尿病中心學(xué)習(xí)過3年、又當(dāng)了兩年客座副教授的紀(jì)立農(nóng)，對(duì)這段后來被收入全球權(quán)威糖尿病教材《加斯林糖尿病學(xué)》(Joslin"s Diabetes Mellitus)的話再熟悉不過，而還在北京醫(yī)科大學(xué)讀書的時(shí)候，他的老師便已經(jīng)諄諄教導(dǎo)，一個(gè)好的醫(yī)學(xué)院畢業(yè)生應(yīng)該是集醫(yī)、教、研為一身。他很明白，自己要做的事情不止是當(dāng)一名一下午看十幾個(gè)專家門診的主任醫(yī)師，還要讓他所知道的災(zāi)難為人所知，并且找出科學(xué)的解決辦法。
盡管有點(diǎn)晚，但作為流行病的糖尿病所帶來的種種危害的信息，已經(jīng)開始被傳達(dá)轉(zhuǎn)告。
2005年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了一份名為《預(yù)防慢性病:一項(xiàng)至關(guān)重要的投資》(Preventing Chronic Diseases: A Vital Investment)的報(bào)告，報(bào)告中一個(gè)與中國(guó)有關(guān)的數(shù)字龐大得令人吃驚:5580億美元——按現(xiàn)在匯率，大約3.9萬億人民幣。這是中國(guó)從2005年到2015年，由于心臟病、中風(fēng)和糖尿病導(dǎo)致過早死亡而將損失的國(guó)民收入估值(按購(gòu)買力平價(jià)計(jì)算)。值得注意的是，統(tǒng)計(jì)顯示，絕大部分心臟病與中風(fēng)與糖尿病有關(guān)。
在表明問題的嚴(yán)重性后，報(bào)告也給出了解決方案:如果可以在今后10年內(nèi)將慢性病死亡率在現(xiàn)有趨勢(shì)基礎(chǔ)上每年降低2%，將會(huì)給中國(guó)帶來360億美元的累計(jì)經(jīng)濟(jì)效益。
值得一提的是，中國(guó)衛(wèi)生部副部長(zhǎng)王隴德在為這份報(bào)告而寫的序言中，表現(xiàn)出相當(dāng)積極的姿態(tài)。他表示，全國(guó)慢性病控制網(wǎng)絡(luò)正在建設(shè)中，而對(duì)慢性病流行狀況進(jìn)行的監(jiān)測(cè)以及干預(yù)也正逐步展開。
經(jīng)濟(jì)學(xué)中的成本/收益計(jì)算是促成決策轉(zhuǎn)變的重要因素，畢竟，80%的二型糖尿病可以預(yù)防，即使發(fā)展成為糖尿病，如果可以在早期對(duì)血糖和并發(fā)癥加以有效控制，醫(yī)療開支也并不高。一項(xiàng)研究顯示，中國(guó)的城市居民中，一個(gè)沒有并發(fā)癥的糖尿病患者直接醫(yī)療花費(fèi)是451美元/年，但在出現(xiàn)并發(fā)癥后，數(shù)字就上升到了1694美元/年。
預(yù)防的重要性成為共識(shí)，但如何預(yù)防？世界衛(wèi)生組織給出的建議，只有籠統(tǒng)的健康飲食結(jié)構(gòu)和積極鍛煉�？墒�，怎樣才是健康的飲食結(jié)構(gòu)？對(duì)一個(gè)正常人的膳食建議，是否適用于一個(gè)已經(jīng)有比較高糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的人？每天散步一個(gè)小時(shí)和跑步機(jī)上狂奔15分鐘相比，哪個(gè)才算積極的鍛煉？林林總總宣稱可以預(yù)防糖尿病的藥物，到底是不是真的有效？一些已經(jīng)在開始使用的預(yù)防措施，風(fēng)險(xiǎn)收益比是否足夠支持?jǐn)U大推廣？
在互聯(lián)網(wǎng)上，似乎可以找到所有這些問題的答案，無數(shù)時(shí)刻準(zhǔn)備著的健康專家給出各種各樣的建議，但它們的背后很少有科學(xué)證據(jù)支持。
“現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)的一個(gè)基本原則，是任何決定——包括臨床醫(yī)生的診斷和治療方案、專家制定的治療指南，以及衛(wèi)生部門的衛(wèi)生決策——都應(yīng)當(dāng)基于臨床科學(xué)研究所獲得的客觀可靠的證據(jù)�！奔o(jì)立農(nóng)表示。
而這些證據(jù)，只能來自需要大量時(shí)間、金錢和人力投入的
流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究。令人遺憾的是，直到最近，我國(guó)的這類調(diào)查研究仍寥寥可數(shù)，甚至作為一切基礎(chǔ)的糖尿病患病率，權(quán)威數(shù)字也只能追溯到2002年8月到12月進(jìn)行的“中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查”。在那次調(diào)查中，通過對(duì)全國(guó)六類地區(qū)的98509人進(jìn)行血糖測(cè)定，得出18歲以上居民糖尿病患病率為2.6%，空腹血糖受損率為1.9%。有專家指出，受限于調(diào)查時(shí)間和抽樣人群，這個(gè)數(shù)字很可能并不反映真實(shí)情況，最可能從預(yù)防中獲益的糖尿病前期人群——中年人和青年人，因?yàn)檎{(diào)查時(shí)段局限于這些人的白天上班時(shí)間，幾乎未被覆蓋在內(nèi)。
具有諷刺意味的是，國(guó)際上第一個(gè)隨機(jī)分組、以單純生活方式干預(yù)預(yù)防糖尿病的臨床試驗(yàn)，是上世紀(jì)80年代中期由中日友好醫(yī)院和大慶油田總醫(yī)院共同進(jìn)行的“大慶糖尿病預(yù)防前瞻性研究”。該項(xiàng)研究表明，以控制飲食和增加體力活動(dòng)為主要內(nèi)容的生活方式干預(yù)，可以在高危人群降低糖尿病發(fā)病率42%。后來廣為引用的美國(guó)糖尿病預(yù)防計(jì)劃(DPP)和芬蘭糖尿病預(yù)防研究(DPS)，都是受到大慶研究的啟發(fā)而設(shè)計(jì)進(jìn)行的。然而，大慶研究的結(jié)果并沒有轉(zhuǎn)化為公共衛(wèi)生決策，后續(xù)研究也無以為繼，新成長(zhǎng)起來的一代中國(guó)糖尿病醫(yī)生，更多的在討論以國(guó)外人群為目標(biāo)進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，大慶試驗(yàn)漸漸被遺忘。
生命中不可承受之重
飄著小雨的傍晚，趙滿樹開著他的灰色速騰轎車，穿越白頤路。
1997年，他大學(xué)畢業(yè)剛從武漢分到北京時(shí)，單位附近的這條路上還栽著6排高大的白楊樹，走路的、騎自行車的和開汽車的，共享美麗的林蔭。后來為了解決交通擁堵，樹砍掉了，路拓寬了，自行車也越來越少了，可堵車卻變得更嚴(yán)重，因?yàn)檐嚩嗔恕?br >
想想也是，他不也在去年加入了有車一族嗎？
車是他認(rèn)識(shí)女朋友3天后買的，就在一星期前，那個(gè)女孩變成了他的妻子。每天晚上，他開車到她單位樓下接她下班，下面的行程通常是一起吃飯——趙滿樹對(duì)美食很有心得，單位周圍哪家飯館好吃，哪家不過是徒有其名，哪家品質(zhì)逐漸下降，他都能一一道來。他說，以前吃飯是為了填飽肚子，現(xiàn)在吃的卻是心情，所以盡管他對(duì)北京館子里做的魚不太喜歡，還是很樂意陪著老婆去一家出名人多的店吃水煮魚。
趙滿樹屬牛，因?yàn)檫@，舉行婚禮的時(shí)候他沒有租花車，而是讓妻子在自家速騰上用水彩畫了牽著手的一牛一馬——她的屬相。這個(gè)月過35歲生日的他，笑起來還像個(gè)大男孩，卻總把老氣橫秋的“到了我這個(gè)年紀(jì)……”掛在嘴邊:“到了我這個(gè)年紀(jì)，明白什么是自己喜歡的，一旦抓住，就不會(huì)隨便放手。”
“到了我這個(gè)年紀(jì)，開始知道，很多東西并不只是個(gè)人的事，至少會(huì)有兩代人受到影響。”
不過，說歸說，做歸做，等妻子從寫字樓下來的當(dāng)兒，他拉開一罐果汁啤酒，喝了一大口，愜意地倚在駕駛座上。
這不是他此時(shí)應(yīng)該做的事。
“沒關(guān)系，這里面沒有酒精�！�
可真正的問題，出在糖上。
以現(xiàn)有的任何標(biāo)準(zhǔn)，趙滿樹都不是一個(gè)病人，可他屬于IGT——糖耐量受損人群。今年2月，忙著工作和操辦婚事的他突然血壓升高，而且很不穩(wěn)定，到醫(yī)院做了一串檢查，血壓的問題解決了，卻發(fā)現(xiàn)血糖有點(diǎn)不正常。3月7日的檢驗(yàn)單上，他的胰島素120分鐘濃度是31.86uU/ml，而參考值為2.6到24.9。
“這種情況一般預(yù)示著胰島素抵抗的存在，常見于體重超重或肥胖的人，如果不伴有糖尿病、
高血壓和血脂紊亂，無需藥物治療，但是，長(zhǎng)期胰島素抵抗的存在可以導(dǎo)致糖尿病和心血管病�！奔o(jì)立農(nóng)說。
所謂胰島素抵抗，指身體外周組織對(duì)糖的敏感度降低，這時(shí)候，為了讓血液中的葡萄糖濃度降低，胰腺必須分泌出更多的胰島素。這就像物價(jià)飛漲的時(shí)候，原來只要花10塊錢買的豬肉，現(xiàn)在需要花上20甚至30塊錢。
如果我們的胰腺β細(xì)胞可以無限制地分泌胰島素，這并不是很大的問題，正如假設(shè)一個(gè)人錢足夠多，再怎么通貨膨脹也沒有關(guān)系。但是，我們的胰腺β細(xì)胞并沒有那么富可敵國(guó)，它的功能會(huì)逐漸衰竭，而這可能是由基因注定的。
我們不能改變基因，但卻可以改變自己。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的網(wǎng)站上有一個(gè)小測(cè)試，勾選幾個(gè)答案，你就能預(yù)測(cè)未來10年內(nèi)患二型糖尿病的危險(xiǎn)，一項(xiàng)不同選擇就可以讓一個(gè)人的風(fēng)險(xiǎn)從5下降到0——那一項(xiàng)是運(yùn)動(dòng)。最直接的作用，運(yùn)動(dòng)消耗肌糖原，從而增加肌肉細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感度，轉(zhuǎn)運(yùn)更多的血糖到細(xì)胞內(nèi)部，而間接的作用，運(yùn)動(dòng)能夠減少脂肪在體內(nèi)的積存。過多的脂肪，尤其是腰腹部位的脂肪，乃是導(dǎo)致胰島素抵抗的一個(gè)主要原因。
可是，并不是所有處在IGT特殊狀態(tài)中的人都知道這一點(diǎn)。在很多人看來，胖一點(diǎn)沒什么不妥，除了要買大一號(hào)的褲子。然而，他們的確比普通人群、甚至是發(fā)達(dá)國(guó)家如美國(guó)的IGT人群面對(duì)更大的健康風(fēng)險(xiǎn)。
“通常提到IGT，都會(huì)說10年之后，約有1/3會(huì)變成糖尿病，1/3變成正常人，另外1/3則一直保持在IGT的狀態(tài)。”北京諾華制藥臨床開發(fā)及醫(yī)學(xué)事務(wù)部經(jīng)理邱歆海說。但是，上世紀(jì)80年代中期進(jìn)行的中國(guó)大慶糖尿病預(yù)防研究得到的數(shù)據(jù)卻表明，
同美國(guó)的IGT人群相比，中國(guó)的糖耐量受損人群邁向二型糖尿病的速度更快。
“體重指數(shù)為22.4的中國(guó)IGT人群發(fā)病率為13.3%，遠(yuǎn)比中國(guó)人肥胖的美國(guó)IGT人群中，體重指數(shù)為34.2者發(fā)病率僅為11.1%�！贝髴c試驗(yàn)的參與者、中日友好醫(yī)院的李光偉教授在2006年2月發(fā)表于《中華內(nèi)科雜志》的文章中如此指出。
趙滿樹知道這種風(fēng)險(xiǎn)的存在，所以當(dāng)醫(yī)生向他提及，有一項(xiàng)專門對(duì)IGT人群進(jìn)行逆轉(zhuǎn)干預(yù)的臨床試驗(yàn)正在招募志愿者的時(shí)候，他爽快地答應(yīng)了。
與趙滿樹同齡的人中，愿意像他這樣想的人并不多。每周二和周三，位于北京人民醫(yī)院門診樓3樓的內(nèi)分泌科第7診室會(huì)變成北京糖尿病前期干預(yù)和逆轉(zhuǎn)研究的001號(hào)中心，盡管招募對(duì)象的年齡下線設(shè)定到25歲，光顧這里的人多數(shù)是五六十歲，已經(jīng)或?qū)⒁诵莸睦先�。偶爾�?0歲上下的人拿著檢驗(yàn)單進(jìn)來咨詢，一聽說要堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)鍛煉、定期回訪，還可能要吃藥，搖搖頭就離開了。
“糖尿病的危險(xiǎn)在于它是一種數(shù)字病�！奔o(jì)立農(nóng)說，“經(jīng)典意義上的病，是當(dāng)一個(gè)人感覺不舒服了，去看醫(yī)生，才叫病人，但糖尿病對(duì)人體的影響在很長(zhǎng)時(shí)間里沒有癥狀，醫(yī)生依靠數(shù)字進(jìn)行診斷，再依靠數(shù)字加以控制。”這增加了糖尿病治療的難度。
對(duì)于比糖尿病更依賴數(shù)字的糖尿病前期人群，干預(yù)的難度更大，而且，紀(jì)立農(nóng)并沒有現(xiàn)成的答案。
根據(jù)他的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，BPRP所有受試者將隨機(jī)分成4組，分別是標(biāo)準(zhǔn)生活方式干預(yù)加安慰劑組、標(biāo)準(zhǔn)生活方式干預(yù)加
吡格列酮組、強(qiáng)化生活方式干預(yù)加安慰劑組、強(qiáng)化生活方式干預(yù)加吡格列酮組。試驗(yàn)
中使用的
鹽酸吡格列酮，是臨床上常用的一種口服降糖藥，它的作用機(jī)制是增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，從而減少胰島素抵抗。不過，無論是參與研究的受試者還是負(fù)責(zé)的醫(yī)生和研究人員，都無法知道某一個(gè)受試者服下的是真正的藥物還是安慰劑。這種國(guó)際臨床研究通行的雙
盲設(shè)計(jì)，可以避免安慰劑效果對(duì)最終結(jié)果的影響。
“我們不承諾您參加本試驗(yàn)一定會(huì)得到好處，通過本試驗(yàn)的干預(yù)措施，有可能使您的血糖恢復(fù)至正常狀態(tài)，但也有可能不能逆轉(zhuǎn)或阻止您的病情進(jìn)展。”每一個(gè)同意參與BPRP研究的人，都會(huì)被提醒仔細(xì)閱讀《知情同意書》上的這段話，有人因此被嚇回去。
可這是事實(shí)。美國(guó)糖尿病預(yù)防計(jì)劃(DPP)對(duì)3234名IGT受試者進(jìn)行3年強(qiáng)化生活方式干預(yù)和
二甲雙胍藥物干預(yù)的結(jié)果，顯示生活方式干預(yù)組的人轉(zhuǎn)化為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低58%，而服用二甲雙胍的一組降低31%;芬蘭研究FDPS只選擇生活方式干預(yù)，風(fēng)險(xiǎn)降低58%。但是，它們都不能解答，在中國(guó)，在北京，一個(gè)局部城區(qū)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示每10個(gè)成年人就有一人患糖尿病的地方，一個(gè)因?yàn)獒t(yī)療資源限制不可能像美國(guó)DPP研究中那樣用巨額投入保證強(qiáng)化生活方式轉(zhuǎn)變持續(xù)下去的地方，究竟哪一種才是更好的逆轉(zhuǎn)方案。
這些都有賴于BPRP給出的證據(jù)。
試驗(yàn)外的真實(shí)世界
可是，一項(xiàng)試驗(yàn)給出的證據(jù)，又能在多大程度上指導(dǎo)臨床？紀(jì)立農(nóng)對(duì)此十分謹(jǐn)慎。即使提到的是自己主持的研究，他也會(huì)不斷提醒聽眾，每個(gè)試驗(yàn)都有其局限性，而醫(yī)生面對(duì)的，是一個(gè)復(fù)雜得多的真實(shí)世界。
這種謹(jǐn)慎源自他在加斯林糖尿病中心學(xué)習(xí)的經(jīng)歷。那時(shí)，他經(jīng)常參加哈fo醫(yī)學(xué)院每周固定的學(xué)術(shù)講座，全世界最著名的糖尿病專家都會(huì)飛來這里作報(bào)告，給他留下最深印象的是報(bào)告后的討論環(huán)節(jié)。提問者會(huì)從各個(gè)角度挑戰(zhàn)報(bào)告人給出的數(shù)據(jù)和結(jié)論，有時(shí)候，是為了獲知競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的研究方向，但更多時(shí)候，只是出于循證醫(yī)學(xué)的質(zhì)疑精神。
所以，“拿證據(jù)來”，成了他經(jīng)常掛在嘴邊的一句話。
而在尋找證據(jù)的過程中，他發(fā)現(xiàn)許多問題都是未被解答的。比如，誰才是最能從干預(yù)逆轉(zhuǎn)試驗(yàn)中獲益的人？對(duì)DPP試驗(yàn)的深入分析顯示，在25到44歲的年輕人群中，二甲雙胍的干預(yù)更有效，而在年齡較大的人群中卻和安慰劑相差不遠(yuǎn)。再比如，對(duì)于肥胖的受試者，某種藥物能顯示出更好的干預(yù)作用，那么其他的人群，其他藥物呢？又比如，一些號(hào)稱有預(yù)防糖尿病作用的藥物，其結(jié)果上的差異到底是藥物的降血糖作用在發(fā)揮作用，還是真正實(shí)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)？
不斷拋出的問題，讓紀(jì)立農(nóng)成了一個(gè)出名“難纏”的專家，很多時(shí)候這要冒得罪人的風(fēng)險(xiǎn)。比如，當(dāng)一些專家還在重復(fù)著胰島素促泌劑可能加速胰腺β細(xì)胞衰亡的理論時(shí)，指出《加斯林糖尿病學(xué)》中那句“尚無證據(jù)表明磺脲類藥物促進(jìn)β細(xì)胞生長(zhǎng)或者加速β細(xì)胞衰竭”，所需要的，并不僅僅是看書和讀論文時(shí)更細(xì)致一些。而在對(duì)某種新藥的贊頌四起時(shí)，他也會(huì)一針見血地指出，動(dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)出來的結(jié)果未必可以在人體上復(fù)制，就像科學(xué)家其實(shí)早已經(jīng)找到了治愈糖尿病鼠的辦法，但人的糖尿病依然是無法根治的慢性病。
紀(jì)立農(nóng)從不掩飾他對(duì)BPRP結(jié)果的期待，但是在他看來，這項(xiàng)研究最大的價(jià)值，其實(shí)在于教育培養(yǎng)了31個(gè)參與醫(yī)院——其中許多是區(qū)縣的小醫(yī)院——中的糖尿病醫(yī)生，通過他們將逆轉(zhuǎn)糖尿病前期的理念和被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的一些有效手段傳達(dá)出去。而參與此項(xiàng)研究的受試者，也可以借此增加對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥預(yù)防和治療方面的知識(shí)，惠及自己的家人。
血糖儀的歷史
1965年，拜爾公司下屬的Ames美國(guó)公司發(fā)明了一種可以測(cè)量血糖的產(chǎn)品，名為Dextrostix——把一滴血滴到試紙上，1分鐘后沖洗掉血跡，像使用pH試紙一樣和比色卡相對(duì)比，就能根據(jù)顏色讀出血糖值。但這種使用方式對(duì)大多數(shù)人而言非常不便，當(dāng)顯示的顏色處于兩種標(biāo)準(zhǔn)色之間時(shí)，就很難判斷究竟怎樣讀數(shù)。
1970年，Ames公司意識(shí)到Dextrostix難用，就將其改進(jìn)為反射測(cè)光儀，將反射光送到光電管上，通過可以搖擺的指針讀出數(shù)據(jù)。1971年，他們獲得了美國(guó)批發(fā)的第一個(gè)血糖儀專利，發(fā)明人是Ames公司的湯姆·克萊曼斯(Tom Clemens)。
上世紀(jì)70年代，血糖儀僅在醫(yī)院使用，長(zhǎng)約25厘米，需要連接電源。1980年前后，血糖儀才開始進(jìn)入糖尿病患者家庭。第一位個(gè)人購(gòu)買者叫做迪克·伯恩斯坦(Dick Bernstein)，是一位美國(guó)工程師，他自青少年時(shí)代起就患有一型糖尿病，常常一個(gè)月內(nèi)要住院治療一兩次，不是因?yàn)橥?a class="channel_keylink" href="http://bhskgw.cn/tcm/2009/20090113022242_76544.shtml" target="_blank">酸中毒就是因?yàn)檠沁^低或二者皆有，病情自己完全無法控制。他曾在醫(yī)生的診所里見識(shí)過血糖儀，于是就給Ames公司的人打電話說他想買一臺(tái)。
Ames公司的人說需要有處方，最后經(jīng)過一番討論，又因?yàn)榈峡说钠拮邮俏?a class="channel_keylink" href="http://bhskgw.cn/edu/nk/sj/" target="_blank">精神病學(xué)博士，他得到了屬于自己的血糖儀。
迪克在家監(jiān)測(cè)血糖，就不用再去住院，
痤瘡也好了，感覺更健康。一臺(tái)儀器幾乎改變了他的生活，他變成了一位狂熱者，在紐約市到處說服糖尿病人像他一樣做。45歲時(shí)，他還去讀了個(gè)醫(yī)學(xué)博士，后來成為紐約市的開業(yè)醫(yī)生。
1986年和1987年是血糖儀歷史上的一個(gè)轉(zhuǎn)折。1986年美國(guó)雅培公司開發(fā)了第一臺(tái)電化學(xué)法血糖儀Exactech Pen，電化學(xué)技術(shù)取代了原先的比色法成為這個(gè)領(lǐng)域的主流。接下來的一年，強(qiáng)生Lifescan公司的血糖儀One Touch上市，它根本不需要擦血，因?yàn)椴僮骱?jiǎn)單而占領(lǐng)了市場(chǎng)。
隨著技術(shù)不斷提高，目前的血糖儀發(fā)展到只有巴掌大小，采血量只需1微升甚至更低，比如斯而森公司的利舒坦(Freestyle)采血量為0.3微升，比一只蚊子的吸血量還要小，采血部位除了傳統(tǒng)手指外還有上臂、前臂、大腿、小腿手掌等部位。還有些數(shù)字化的血糖儀可以同時(shí)儲(chǔ)存若干個(gè)測(cè)量結(jié)果，包括日期和時(shí)間，從而可幫助醫(yī)生對(duì)測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。試紙也在不斷改進(jìn)，有些采用了親水膜技術(shù)，可自動(dòng)將血樣快速完全吸入，5秒鐘就能測(cè)出血糖數(shù)據(jù)，精確度可與醫(yī)院化驗(yàn)室的測(cè)試結(jié)果直接比較。
未來的血糖儀也正在發(fā)展中，比如無創(chuàng)血糖儀，使用它時(shí)患者不用再忍受針刺的痛苦。這種血糖儀用紅外線照射人體，與血糖無關(guān)的人體組織，比如皮膚、骨骼、肌肉、水等將吸收大部分紅外線，余留少量代表血糖特征的反射或吸收紅外線，可以從中提取血糖值。強(qiáng)生(中國(guó))醫(yī)療器材有限公司的相關(guān)人員介紹說，這是新一代血糖儀的發(fā)展趨勢(shì)，但是目前這種技術(shù)還不成熟，血糖儀尺寸也較大，還有待研究人員繼續(xù)改進(jìn)。
-(作者：曹玲)
胰島素：沒有最好只有更好
“只需要提兩個(gè)簡(jiǎn)單的問題，就可判斷出一個(gè)人的胰島素智商:什么是
人胰島素？什么又是人胰島素類似物？”
《紐約時(shí)報(bào)》健康專欄上的一篇文章如此建議。拿它們來問坐在候診長(zhǎng)椅上的張靜(化名)，得到的答案是:“人胰島素？是從人的胰腺中提取的胰島素嗎？人胰島素類似物，該不會(huì)是猴子的胰島素吧？”
即使在室內(nèi)，張靜也戴著深色太陽鏡，棒球帽的帽檐壓得很低。“像個(gè)明星似的�！彼猿暗匦ΑＵ嫦嗥鋵�(shí)十分冷酷。一個(gè)月前，她的生日晚宴，年輕時(shí)雙眼視力2.0、差點(diǎn)入選職業(yè)射擊隊(duì)的張靜驚恐地發(fā)現(xiàn)，女兒捧到面前的無糖蛋糕上，“媽媽生日快樂”幾個(gè)大字，在她眼中只是一團(tuán)白茫茫模糊的影子。
兩周前進(jìn)行的激光手術(shù)暫時(shí)延緩了張靜視力減退的進(jìn)程，但是，失明的威脅有如躲在角落的幽靈，始終徘徊不去。數(shù)據(jù)顯示，糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變是美國(guó)20歲到74歲之間人群失明的首要病因。目前，這種病變既不能完全預(yù)防，也無法完全治愈。不過，英國(guó)糖尿病前瞻性研究(UKPDS)證實(shí)，采用磺脲類藥物或胰島素治療，嚴(yán)格控制血糖，可以使視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的危險(xiǎn)性降低17%，致盲危險(xiǎn)降低16%。
她知道自己患有二型糖尿病的歷史已經(jīng)有7年，只在最開始的時(shí)候打過一次胰島素，偏偏就發(fā)生了低血糖反應(yīng)，“就跟死了一樣，得急診搶救”。那之后她三天打魚兩天曬網(wǎng)地吃著降糖藥，懷著僥幸心理想，好多人不吃藥不也沒事。直到這一次，她才發(fā)現(xiàn)，糖尿病并發(fā)癥出現(xiàn)的概率，比想象中高得多，而對(duì)高血糖放任不理的代價(jià)，是可能將無法看到女兒的婚禮。
包里裝著一厚疊女兒幫忙Google到的口服降糖藥資料，張靜邁進(jìn)診室的第一句話就是：“大夫，隨便您開什么藥，只要能把血糖控制住，我這回都聽您的——除了胰島素。”
自從1922年1月，14歲的加拿大少年倫納德·湯普森(Leonard Thompson)成為世界上第一個(gè)接受胰島素治療的糖尿病患者，此后30多年里，胰島素一直是糖尿病人唯一的藥物選擇。這一歷史讓許多人先入為主地把糖尿病治療與使用胰島素畫上等號(hào)。而早期胰島素療法的缺點(diǎn)，如低血糖、肥胖、注射部位脂肪萎縮或增生、高胰島素血癥，以及反復(fù)注射帶來的身體疼痛與心理陰影、儲(chǔ)存攜帶胰島素的麻煩、高昂的價(jià)格，都讓尚未出現(xiàn)并發(fā)癥的二型糖尿病患者寧可對(duì)它敬而遠(yuǎn)之——畢竟，只有占糖尿病人群極少數(shù)(約5%)的一型糖尿病患者才會(huì)離了胰島素就沒法存活，而在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間里，即使不加治療，二型糖尿病患者也不會(huì)察覺到身體的不適。事實(shí)上，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)調(diào)查得出的數(shù)據(jù)顯示，至少50%的糖尿病人不了解自己的病變狀況，在一些醫(yī)療條件落后的發(fā)展中國(guó)家，這一比例可以高達(dá)80%。
從50年代開始，胰島素之外的另一種選擇——磺脲類口服降糖藥——出現(xiàn)在人們的視野中。近20年來，各制藥巨頭先后推出的雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類、噻唑烷二酮類和格列奈類藥物，更是讓糖尿病治療藥物市場(chǎng)呈現(xiàn)前所未有的熱鬧景象。這又令許多人產(chǎn)生另外一種錯(cuò)覺，認(rèn)為后胰島素的時(shí)代已經(jīng)來臨，即使不用胰島素，也可以有很多的選擇，認(rèn)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步已經(jīng)可以讓糖尿病得到控制，認(rèn)為只要吃得起進(jìn)口的好藥，能找到大醫(yī)院里的著名專家，一切問題都可以迎刃而解。
張靜的心路歷程，是眾多中國(guó)糖尿病患者情況的一個(gè)真實(shí)縮影。
然而，她錯(cuò)了。
二型糖尿病患者長(zhǎng)時(shí)間對(duì)血糖不加以有效控制的結(jié)果，是胰腺β細(xì)胞的加速衰竭直至完全失去功能。當(dāng)糖尿病發(fā)展到中后期，無論吞下多少片促進(jìn)胰島素分泌的藥物，嚴(yán)重受損的胰腺β細(xì)胞也不再能夠分泌出滿足生理需要的胰島素。此時(shí)，旨在增加肝臟、肌肉和脂肪對(duì)胰島素敏感程度的增敏劑，也成了無的放矢。
“怎么才能讓
驢子跑起來？”禮來中國(guó)醫(yī)學(xué)及注冊(cè)事務(wù)副總裁、內(nèi)分泌醫(yī)生出身的鄭以漫最喜歡用比喻說明問題，“小孩子都知道，前面吊著根
胡蘿卜，后面用棒子趕。促泌劑是棒子，增敏劑就是胡蘿卜�！比绻H子還有力氣，這些當(dāng)然是不錯(cuò)的手段。然而，在驢子長(zhǎng)途跋涉后疲憊不堪、癱倒在地的情況下，無論是棒子還是胡蘿卜，都會(huì)失去效力。
張靜的胰腺，很不幸地，便是這樣一頭奄奄一息的驢子。
她事實(shí)上已經(jīng)沒有別的選擇，除了胰島素。
而她對(duì)胰島素的認(rèn)識(shí)，很大程度上還停留在幾十年前的水平。
“不會(huì)有人再試圖開發(fā)一種比胰島素降糖效果更強(qiáng)大的藥物。這個(gè)問題在1921年就已經(jīng)解決。但是，為什么從50年代到現(xiàn)在，還有那么多的制藥廠愿意投入重金研發(fā)新的降糖藥？答案很簡(jiǎn)單:最強(qiáng)大的不一定是最好的。就像最成功的男人不一定是好的生活伴侶。”北京諾華制藥臨床開發(fā)及醫(yī)學(xué)事務(wù)部經(jīng)理邱歆海說。
胰島素最大的缺陷，是它可以沒有限制地把血糖水平一直降到零，一旦劑量大了，低血糖便不可避免。而且，與胰腺β細(xì)胞分泌的以單體形式分布在血液中的生理性胰島素相比，治療用胰島素在生產(chǎn)和儲(chǔ)存的過程中會(huì)形成六聚體的晶體，注射到體內(nèi)后，需要一段時(shí)間才能崩解發(fā)揮作用。根據(jù)進(jìn)食狀況計(jì)算血糖的波動(dòng)并提前估算出注射劑量，是一件既考驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)也考驗(yàn)運(yùn)氣的事，即使專業(yè)醫(yī)生也需要不斷摸索調(diào)整，更不用說是普通的患者。
80多年來，禮來和諾和諾德這兩大全球胰島素生產(chǎn)巨頭的所有競(jìng)爭(zhēng)，幾乎都圍繞著更好地解決上面兩個(gè)問題而展開。有趣的是，主流的兩個(gè)研發(fā)方向，一種是讓胰島素發(fā)揮作用的速度盡量放慢，另一種，追求的卻是立竿見影，快進(jìn)快出。
在這里我們又需要復(fù)習(xí)一下生理學(xué)課本。在我們的血液中，其實(shí)一直存在一定濃度的胰島素，進(jìn)食后，隨著血糖的升高，胰腺β細(xì)胞也會(huì)增加分泌胰島素。因此，正常的胰島素分泌呈現(xiàn)波段脈沖方式。理想的治療用胰島素方案，應(yīng)該與生理胰島素分泌的波形越接近越好。如果只顧及基礎(chǔ)胰島素水平，就不能滿足餐后血糖高峰到來的需要，而一味向上看齊，又必然導(dǎo)致低血糖反應(yīng)。因此，今天的醫(yī)學(xué)界已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，需要兩種胰島素共同作用，一種負(fù)責(zé)平衡基礎(chǔ)血糖，另一種則對(duì)付餐后血糖�？墒�，在胰島素生產(chǎn)早期，人們卻希望，通過延緩胰島素吸收的速度，開發(fā)出每日只需注射一針的長(zhǎng)效胰島素。
1936年，諾和諾德前身之一的諾德公司(Nordisk)創(chuàng)始人漢斯·哈根德恩(Hans Hagedorn)和諾曼·杰森(Norman Jensen)發(fā)現(xiàn)，把鮭魚精液中的一種蛋白Protamine添加到胰島素中，可以起到緩釋作用。隨后，研究者又觀察到，添加
鋅可以讓胰島素形成大小不同的晶體，晶體越大，發(fā)揮作用的速度就越慢。1950年，諾德公司推出一針可以持續(xù)作用36小時(shí)的中性
魚精蛋白胰島素。但是，沒過多久，醫(yī)生們就發(fā)現(xiàn)，早上打下的一針長(zhǎng)效胰島素，經(jīng)常變成下午爆炸的定時(shí)炸彈。而且，運(yùn)動(dòng)過度、飯量減少、吃飯時(shí)間推遲，都會(huì)引發(fā)低血糖反應(yīng)。
一直到70年代，解決注射長(zhǎng)效胰島素低血糖發(fā)作的辦法還只是緊急補(bǔ)充葡萄糖或是有升高血糖作用的胰高血糖素。1978年，禮來公司推出的純化單峰
豬胰島素改變了這一局面。正當(dāng)醫(yī)生們?yōu)樾碌慕鉀Q方案所欣喜時(shí)，一場(chǎng)胰島素革命的風(fēng)暴，卻開始在一家創(chuàng)立沒多久的小公司的實(shí)驗(yàn)室里醞釀。
這家公司，便是今天大名鼎鼎的基因泰克(Genentech)。
雖然英國(guó)科學(xué)家弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)1955年就揭示了胰島素的分子結(jié)構(gòu)，但是直到1973年，基因泰克的研究人員發(fā)明重組基因工程的方法后，大規(guī)模人工合成胰島素才成為可能。與從豬和牛胰腺提取的動(dòng)物胰島素不同，重組DNA胰島素可以使最終獲得的胰島素與人胰腺分泌的胰島素一模一樣，在理論上能夠降低免疫系統(tǒng)的抗性。它還令胰島素的生產(chǎn)不再受到動(dòng)物原料供應(yīng)的限制。1983年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了禮來公司與基因泰克合作研發(fā)的第一種重組人胰島素Humulin，這就是至今仍給禮來帶來龐大銷售額的優(yōu)泌林。
不過，重組DNA技術(shù)應(yīng)用于胰島素制造的最大意義，是在滿足生產(chǎn)要求的前提下使對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)動(dòng)手動(dòng)腳成為可能。這種改造最先在制造新一代短效胰島素上大放光芒。禮來的賴脯胰島素把人胰島素分子鏈上B28位和B29位的
賴氨酸和脯氨酸對(duì)調(diào)了一下，便能讓它們自我聚合的傾向顯著減少，更快吸收，更快進(jìn)入循環(huán)。諾和諾德的
門冬胰島素則是用
天冬氨酸替代了B28位上的脯氨酸，結(jié)果與禮來的賴脯胰島素殊途同歸。它們都被歸為人胰島素類似物——比人胰島素更好的胰島素，青出于藍(lán)而勝于藍(lán)。
就在人們開始認(rèn)為諾和諾德與禮來在競(jìng)爭(zhēng)中已經(jīng)將胰島素做到技術(shù)所能允許的最高峰，以后只能在注射裝置上做做文章的時(shí)候，2001年，一個(gè)新面孔拍馬殺出，正是賽諾菲·安萬特。他走了一條與諾和諾德、禮來都不同的路徑，昂然進(jìn)軍長(zhǎng)效胰島素類似物。一種名為甘精胰島素的新型胰島素類似物在人胰島素的A21位上用甘氨酸取代了天冬酰胺，而在B30a和B30b位上各增加一個(gè)
精氨酸。結(jié)果是，當(dāng)被注射入皮下后，它可以形成微小的胰島素微沉淀，在較長(zhǎng)的時(shí)間里持續(xù)穩(wěn)定釋放胰島素單體，像人體分泌的基礎(chǔ)胰島素一樣沒有高峰出現(xiàn)，在平穩(wěn)控制血糖和減少低血糖上更勝一籌，上市后在歐美市場(chǎng)迅速上升為最賺錢的胰島素。而不甘心被人分一杯羹的禮來、諾和諾德，也分別加快了長(zhǎng)效人胰島素類似物的研發(fā)腳步。
在哈fo加斯林糖尿病中心，流傳著這樣一個(gè)故事。上世紀(jì)40年代時(shí)，中心的辦公環(huán)境非常擁擠，當(dāng)一個(gè)患有糖尿病的孩子開始大吵大鬧的時(shí)候，很多工作人員都皺起了眉頭。正巧路過的加斯林卻高興地說：“盡情地鬧吧，我喜歡周圍都是吵鬧的孩子，已經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)間沒有這樣熱鬧了�！蹦菚r(shí)，新問世的胰島素讓許多以往被糖尿病折磨得奄奄一息、用不了多久就死去的孩子重新?lián)碛谢盍Α?br >
或許，我們也應(yīng)該學(xué)著從加斯林的角度看待今天各
大藥廠在糖尿病治療領(lǐng)域的明爭(zhēng)暗斗。畢竟，有選擇，才有希望。-
(記者曹玲對(duì)本文亦有貢獻(xiàn)；文中提及藥物僅供參考，不作為治療依據(jù))
來源： 三聯(lián)生活周刊
