病理學:第二節(jié)　血吸蟲病

血吸蟲病（schistosomiasis)是由血吸蟲寄生于人體引起的地方性寄生蟲病。寄生于人體的血吸蟲主要有三種：即流行于非洲北部的埃及血吸蟲（Schistosoma haematobium)；流行于拉丁美洲及非洲中部的曼氏血吸蟲（Schistosoma　mansoni)以及流行于亞洲的日本血吸蟲（Schistosoma japanicum)。在我國因只有日本血吸蟲病流行，故通常將日本血吸蟲病簡稱為血吸蟲病。

根據(jù)1972年在湖南長沙馬王堆一號墓出土的西漢女尸及1975年在湖北江陵出土的西漢男尸內皆發(fā)現(xiàn)有大量典型血吸蟲卵的事實，證明在2100多年前我國已有血吸蟲病的流行。本病在我國主要流行于長江流域及其以南的十三個省市的廣大水稻作物地區(qū)，尤以江蘇、浙江、安徽、湖北、湖南、江西等省及上海市效較為嚴重。過去本病流行猖獗，對廣大勞動人民的健康危害極大。新中國成立后，積極發(fā)展了防治工作，廣東、廣西、福建、江蘇和上海等五個省市和全國270多個縣已基本消滅了血吸蟲病。

【病因及感染途徑】

日本血吸蟲的生活史可分為蟲卵、毛蚴、胞蚴、尾蚴、童蟲及成蟲等階段。成蟲以人體或其他哺乳動物如狗、貓、豬、牛及馬等為終宿主，自毛蚴至尾蚴的發(fā)育繁殖階段以釘螺為中間宿主。

血吸蟲蟲卵隨同病人或病畜的糞便排入水中，卵內的毛蚴成熟孵化，破殼而出，以后鉆入釘螺體內，經過母胞蚴及子胞蚴階段后，大量尾蚴發(fā)育成熟，并游動于水中。當人畜與疫水接觸時，尾蚴借其頭腺分泌的溶組織酶作用和其肌肉收縮的機械運動，很快鉆入皮膚（或粘膜)并脫去尾部變?yōu)橥�蟲。童蟲經小靜脈或淋巴管進入血液循環(huán)，再經右心而到達肺。以后由肺的毛細血管經肺靜脈而入大循環(huán)向全身散布。只有進入腸系膜靜脈的童蟲，才能繼續(xù)發(fā)育為成蟲，其余多在途中夭折。通常在感染尾蚴后3周左右即可發(fā)育為成蟲，雌雄成蟲交配后即可產卵。蟲卵隨門靜脈血流順流到肝，或逆流入腸壁而沉著在組織內，約經11天左右逐漸發(fā)育為成熟蟲卵，內含毛蚴。腸壁內的蟲卵可破壞腸粘膜而進入腸腔，并隨糞便排出體外，再重演生活周期。蟲卵在組織內的壽命約為21天左右。雌雄合抱的成蟲在人體內的壽命一般為3～4年。

【病變和發(fā)病機制】

血吸蟲發(fā)育階段中的尾蚴、童蟲及成蟲、蟲卵等均可引起病變，但以蟲卵引起的病變最嚴重，危害也最大。

1．尾蚴及童蟲引起的病變

（1)尾蚴性皮炎：尾蚴侵入皮膚后，可引起皮膚的炎癥反應，稱為尾蚴性皮炎（cercarial dermatitis)。多發(fā)生于重復感染的患者，一般在尾蚴鉆入皮膚后數(shù)小時至2～3日內發(fā)生，表現(xiàn)為紅色小丘疹，奇癢，經數(shù)日后可自然消退。鏡下見真皮充血、出血及水腫，起初有中性及嗜酸性粒細胞浸潤，以后主要為密集的單核細胞浸潤。

目前認為本病的發(fā)病機制主要與遲發(fā)性變態(tài)反應有關。動物實驗證明，轉移感染小鼠的淋巴細胞給正常小鼠，再接種尾蚴，經1～2天，局部童蟲周圍有單核細胞浸潤。在反應早期可能有抗體介導的免疫反應參與。

（2)肺部病變：童蟲移行到肺時，部分可穿破肺泡壁毛細血管，游出到肺組織中，引起點狀出血及白細胞浸潤（約在感染后1～2天)并可有血管炎改變，但病變一般輕微而短暫。

童蟲經大循環(huán)移行到其他器官時也可引起與肺類似的改變。

童蟲所引起的各器官點狀出血除與童蟲的機械作用有關外，還與其代謝產物或蟲體死亡后蛋白分解產物所致人體組織的變態(tài)反應有關。

宿主感染血吸蟲后得到獲得性免疫，對再感染產生不同程度的抵抗力。其機制為抗體依賴、細胞介導的細胞毒反應，由IgE或IgG2a抗體，巨噬細胞、嗜酸性粒細胞等參與。主要作用于表面有抗原表達的幼齡童蟲，嗜酸性粒細胞有IgG和IgE的Fc受體，當抗體包被童蟲后其Fc段與Fc受體結合，并使嗜酸性粒細胞粘附在童蟲表面且脫顆粒，釋出細胞毒性物質，而起殺傷作用。巨噬細胞也是非常重要的效應細胞。

2．成蟲引起的病變 血吸蟲在門靜脈系統(tǒng)內發(fā)育成熟后，其代謝產物可使機體發(fā)生貧血、嗜酸性粒細胞增多、脾腫大、靜脈內膜炎及靜脈周圍炎等。在肝、脾的單核吞噬細胞系統(tǒng)的細胞內，常見有黑褐色血吸蟲色素沉著，是成蟲吞食紅細胞后，在蟲體內珠蛋白酶作用下，使血紅蛋白分解而形成的一種血紅素樣色素，同樣的色素也見于成蟲的腸道內�；畹某上x本身在靜脈內不引起宿主反應，其解釋是成蟲的表膜內含有宿主的抗原，被宿主認為是“自我”組織而逃避了免疫攻擊。成蟲死亡后，多在肝內分解，產生毒性，可引起明顯的靜脈炎和靜脈周圍炎。死亡蟲體周圍組織壞死，大量嗜酸性粒細胞浸潤，形成嗜酸性膿腫，與血絲蟲成蟲死亡后引起的變化相似。

3．蟲卵引起的變化 蟲卵沉著所引起的損害是最主要的病變，蟲卵除主要沉著于乙狀結腸和直腸壁以及肝外，也常見于回腸末段、闌尾及升結腸等處。肺、腦等其他器官有時也可見到。未成熟的蟲卵所引起的病變輕微；含毛蚴的成熟蟲卵往往引起蟲卵結節(jié)形成。按其病變發(fā)展過程可分為急性蟲卵結節(jié)和慢性蟲卵結節(jié)兩種。

（1)急性蟲卵結節(jié)：肉眼觀為灰黃色、粟粒至綠豆大（0.5～4mm)的小結節(jié)。鏡下見結節(jié)中央常有1～2個成熟蟲卵，也偶可多達20個以上。這些成熟蟲卵的卵殼上附有放射狀嗜酸性的棒狀體，也稱為Hoeppli現(xiàn)象，用免疫熒光法已證實為抗原抗體復合物。蟲卵周圍是一片無結構的顆粒狀壞死物質及大量嗜酸性粒細胞浸潤。因其病變類似膿腫，故也稱為嗜酸性膿腫（圖19-5)。在壞死組織中可混雜多數(shù)菱形或多面形屈光性蛋白質晶體，即Charcot-Leyden結晶，系嗜酸性粒細胞的嗜酸性顆�；ハ嗳诤隙�成。隨后蟲卵周圍產生肉芽組織層，其中有以嗜酸性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤，還有單核巨噬細胞、淋巴細胞、漿細胞及少量中性粒細胞。隨著病程的發(fā)展，肉芽組織層逐漸向蟲卵結節(jié)中央生長，并出現(xiàn)圍繞結bhskgw.cn/wszg/節(jié)呈放射狀排列的類上皮細胞層。類上皮細胞層逐漸加寬，嗜酸性粒細胞顯著減少，構成晚期急性蟲卵結節(jié)（圖19-6)，這是向慢性蟲卵結節(jié)發(fā)展的過渡階段。

圖19-5 肝血吸蟲病之急性蟲卵結節(jié)

結節(jié)中心有一成熟蟲卵，卵殼表面可見放射狀物質，周圍廣泛壞死伴大量嗜酸性粒細胞浸潤

圖19-6 血吸蟲病之晚期急性蟲卵結節(jié)

壞死區(qū)及嗜酸性粒細胞浸潤范圍縮小，其周圍出現(xiàn)放射狀排列的類上皮細胞層

（2)慢性蟲卵結節(jié)：急性蟲卵結節(jié)經10余天后，蟲卵內毛蚴死亡，壞死物質逐漸被吸收，蟲卵破裂或鈣化，其周圍除類上皮細胞外，出現(xiàn)異物巨細胞和淋巴細胞，形態(tài)上似結核結節(jié)，故稱為假結核結節(jié)（圖19-7)。少數(shù)蟲卵結節(jié)一開始即為假結核結節(jié)，而不經過急性蟲卵結節(jié)階段。最后，假結核結節(jié)中的類上皮細胞為纖維母細胞代替，并產生膠原纖維，使結節(jié)纖維化。其中央的卵殼碎片及鈣化的死卵可長期存留。

圖19-7 血吸蟲病之慢性蟲卵結節(jié)

結節(jié)中央有破裂和鈣化的蟲卵，其周圍有類上皮細胞和異物巨細胞，形成假結核結節(jié)

目前認為蟲卵結節(jié)的形成主要是由T細胞介導的遲發(fā)性變態(tài)反應的結果。誘發(fā)蟲卵結節(jié)的抗原來自成熟蟲卵中毛蚴所分泌的可溶性卵抗原（soluble egg antigen，SEA)，是一種含蛋白質、糖蛋白、多糖和酶的異質性混合物，其糖蛋白中的某些成分，如MSA，gp-2是引起蟲卵肉芽腫的主要抗原。活毛蚴分泌的抗原，透過卵殼上的微孔，持續(xù)穩(wěn)定地釋出，使機體致敏。經巨噬細胞吞噬、加工的抗原，傳遞給輔助性T細胞（TH)，致敏的TH產生多種淋巴因子，如巨噬細胞激活因子（MAF)、嗜酸性粒細胞趨化因子（ECF)等，引起巨噬細胞和嗜酸性粒細胞等聚集于蟲卵周圍而形成蟲卵肉芽腫。實驗證明淋巴細胞或抗巨噬細胞的血清、細胞免疫抑制藥物等均能抑制致敏小鼠蟲卵肉芽腫的形成。新生期摘除胸腺的小鼠和先天性無胸腺裸鼠體內形成的蟲卵肉芽腫均較對照組小。致敏小鼠和感染小鼠的淋巴細胞可將致敏被動地轉移給受體小鼠，這些都說明T細胞在蟲卵肉芽形成過程中起重要作用。除細胞免疫外，在急性蟲卵結節(jié)形成過程中，毛蚴分泌的SEA刺激宿主產生抗體，在蟲卵周圍形成免疫復合物，Ⅲ型變態(tài)反應亦可能參與蟲卵結節(jié)的形成。

這種肉芽腫的形成是宿主對蟲卵的一種免疫應答，使蟲卵變性、破壞、被吞噬和清除，還可以隔離和中和蟲卵釋放的抗原及毒性物質，起局部免疫屏障作用。另一方面，在早期肉芽腫內即可測出纖維連結蛋白（FN)，體外培養(yǎng)的肉芽腫能分泌纖維母細胞生長因子（FGF)，說明蟲卵結節(jié)能破壞宿主正常組織并導致器官纖bhskgw.cn/zhuyuan/維化。

【主要器官的病變及其后果】

1．結腸 病變常累及全部結腸，以乙狀結腸最為顯著。這是因為日本血吸蟲成蟲多寄生于腸系膜下靜脈和痔上靜脈的緣故。

早期肉眼觀，腸粘膜紅腫，呈急性卡他性炎，隱約可見褐色或灰黃色細顆粒狀扁平隆起的病灶（蟲卵堆積所致)，直徑約0.5～1cm左右。病灶中央可發(fā)生壞死脫落形成淺表潰瘍，其邊緣常有充血。蟲卵可隨壞死組織脫落入腸腔，在糞便中可查見蟲卵。鏡下，見粘膜及粘膜下層有成堆蟲卵堆積，形成急性蟲卵結節(jié)，尤以粘膜下層為明顯。潰瘍一般較小且表淺，深達粘膜肌層或粘膜下層，如鄰近的小潰瘍互相融合，可形成較大潰瘍。在腸病變的早期，臨床可出現(xiàn)腹痛、腹瀉等痢疾樣癥狀。

隨著病變的發(fā)展形成假結核結節(jié)，最后發(fā)生纖維化，蟲卵也逐漸死亡及鈣化。由于蟲卵的反復沉著，引起腸粘膜反復發(fā)生潰瘍和腸壁纖維化，最終導致腸壁增厚變硬，甚至腸腔狹窄和腸梗阻。腸粘膜粗糙不平，萎縮，皺襞消失，除見小潰瘍外，還可見多發(fā)性小息肉（圖19-8)。由于腸壁結締組織增生，使以后到達腸壁的蟲卵難于排入腸腔，故晚期患者糞便中不易查見蟲卵，一般需做直腸粘膜壓片、活檢或皮內試驗等來確診本病。

圖19-8 慢性血吸蟲病的結腸

腸壁增厚，粘膜粗糙不平，多處粘膜呈息肉樣增生

腸慢性血吸蟲病可并發(fā)結腸癌，這類結腸癌的特點是：①發(fā)病年齡較輕，平均年齡約比一般結腸癌小8歲；②發(fā)生癌變部位和腸道血吸蟲病一致，多見于乙狀結腸及直腸，該腸段常有嚴重慢性血吸蟲病的改變；③在慢性血吸蟲病腸粘膜增生性息肉的基礎上有逐漸演變?yōu)榘┑倪^渡形態(tài)，偶爾可見數(shù)個息肉同時發(fā)生癌變。

2．肝 肉眼觀，早期可有輕度肝腫大，表面及切面可見多個不等的灰白或灰黃色、粟�；蚓G豆大小的小結節(jié)（圖19-9)。鏡下，見急性蟲卵結節(jié)，主要分布在匯管區(qū)附近，肝細胞可因而受壓萎縮，門靜脈分支可有靜脈內膜炎改變。也可有變性及小灶性壞死。Kupffer細胞內可見黑褐色血吸蟲色素沉著。

圖19-9 肝急性血吸蟲病

肝表面及切面上可見多數(shù)灰白色急性蟲卵結節(jié)

慢性病例肝內可見慢性蟲卵結節(jié)和纖維化。在長期重度感染的病例，肝因嚴重纖維化而變硬、變小，導致血吸蟲性肝硬變。肝表面不平，有淺溝紋構成微隆起的分區(qū)，嚴重者可形成粗大突起的結節(jié)（圖19-10)。切面上，增生的結締組織沿門靜脈分支呈樹枝狀分布，故稱為干線型或管道型肝硬變（pipe stem cirrhosis)（圖19-11)。較大門靜脈分支管壁增厚，并可有血栓形成（血栓性靜脈炎)。由于蟲卵結節(jié)主要見于匯管區(qū)，肝小葉并未遭受嚴重破壞，故不形成假小葉，與門脈性肝硬變不同。由于門靜脈分支蟲卵栓塞、靜脈內膜炎、血栓形成和機化，以及門靜脈周圍纖維組織增生，使肝內門靜脈分支阻塞和受壓，從而造成門靜脈高壓。因肝內門靜脈的阻塞是竇前性的，故門靜脈高壓較門脈性肝硬變時更為顯著，臨床上常出現(xiàn)腹水、巨脾、食管靜脈曲張等后果。

圖19-10 血吸蟲病性肝硬變

肝表面呈粗大結節(jié)狀

圖19-11 血吸蟲病性肝硬變

肝切面見沿門靜脈分支有大量的纖維組織增生

3．脾 早期腫大不明顯，主要由于成蟲的代謝產物引起的單核巨噬細胞增生所致。晚期主要由門靜脈高壓引起的脾淤血所致，此時可形成巨脾，重量可達1000g，甚至可達4000g。肉眼觀，脾質地堅韌，包膜增厚。切面呈暗紅色，脾小梁清楚，脾小體多不明顯，常見棕黃色的含鐵小結，有時還可見多數(shù)梗死灶。鏡下，脾竇擴張充血，竇內皮細胞及網狀細胞增生，竇壁纖維組織增生而變寬。脾小體萎縮減少，單核巨噬細胞內可見血吸蟲色素沉著。陳舊出血灶伴有鐵質及鈣鹽沉著和纖維組織增生，形成含鐵小結（siderotic nodule)。脾內偶見蟲卵結節(jié)。臨床上可出現(xiàn)貧血、白細胞減少和血小板減少等脾功能亢進癥狀。

4．肺 在部分急性病例，肺內可出現(xiàn)多數(shù)急性蟲卵結節(jié)，其周圍肺泡出現(xiàn)炎性滲出物，X線照片類似肺的粟粒性結核。通常肺的變化甚輕微，一般不導致嚴重后果。關于肺內蟲卵的來源，近年來認為并非成蟲寄生在肺內產卵，而主要是通過門－腔靜脈之間的交通枝而來。在肝內門靜脈分支嚴重阻塞并發(fā)門靜脈高壓的患者，更易發(fā)生門－腔靜脈交通枝的開放。

5．其他器官 腦的血吸蟲病主要見于大腦頂葉，也可累及額葉及枕葉，表現(xiàn)為不同時期的蟲卵結節(jié)形成和膠質細胞增生。臨床上出現(xiàn)腦炎、癲癇發(fā)作和疑似腦內腫瘤的占位性癥狀。關于蟲卵進入腦的途徑，最大可能是肺部蟲卵經肺靜脈到左心，而后由動脈血流帶入腦內。近年來發(fā)現(xiàn)由血吸蟲感染引起的血吸蟲病腎小球腎炎，腎小球內發(fā)現(xiàn)有IgG及補體C3的沉著，故屬于Ⅲ型變態(tài)反應引起的免疫復合物腎炎。在嚴重感染的病例中，胰腺、膽囊、心、腎、膀胱及子宮等器官內也可見蟲卵沉積，但數(shù)量少，組織反應一般不甚明顯。