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動(dòng)脈粥樣硬化:第四節(jié) 脂蛋白代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性

脂蛋白是一類復(fù)合物,由各種脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成,其主要功能是運(yùn)轉(zhuǎn)外源和內(nèi)源和內(nèi)源性的脂類物質(zhì)到血液中。脂蛋白代謝過(guò)程中包括五種脂蛋白,即:乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。其中HDL又分為…

脂蛋白是一類復(fù)合物,由各種脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成,其主要功能是運(yùn)轉(zhuǎn)外源和內(nèi)源和內(nèi)源性的脂類物質(zhì)到血液中。脂蛋白代謝過(guò)程中包括五種脂蛋白,即:乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。其中HDL又分為兩個(gè)亞類即HDL2和HDL3。若一種或幾種脂蛋白的結(jié)構(gòu)和代謝發(fā)生異常,則可能引起AS。

控制脂蛋白代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的主要有①載脂蛋白(Apo),包括AⅠ、AⅡ、AⅣ、B100、CⅠ、CⅡ、CⅢ、D、E和Apo(a);②脂蛋白酶類,包括脂蛋白脂肪酶(LPL)、肝脂酶(HL)、膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)或稱脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(LTP)、卵磷脂膽固醇;D(zhuǎn)移酶(LCAT);③脂蛋白受體,包括LDL受體(LDL-R)、乳糜微粒殘粒(CmRmnant)受體、清道夫(scavenger)受體。編碼這些蛋白質(zhì)的基因和cDNA均已分離出,并被測(cè)序及標(biāo)出其在bhskgw.cn/jianyan/人類染色體上的位置。這些基因在人體內(nèi)部是單拷貝的,通過(guò)研究證明這些基因的結(jié)構(gòu)或表達(dá)異常與AS易感性有密切關(guān)系。根據(jù)現(xiàn)有的研究資料,可以把群體中經(jīng)常發(fā)生的脂蛋白代謝紊亂分為以下幾種類型:

一、LDL-C水平升高

ApoB、ApoE和LDL-R基因變異可導(dǎo)致LDL-C水平增加。ApoB100主要存在于LDL中,VLDL、IDL和Lp(a)中也有ApoB100。ApoB100可識(shí)別LDL受體,介導(dǎo)LDL的攝取。ApoB基因全長(zhǎng)43Kb,含有29個(gè)外顯子和28個(gè)內(nèi)含子,編碼ApoB100多肽鏈,其中包含27個(gè)氨基酸的信號(hào)肽和4536個(gè)氨基酸的成熟肽,人肝臟主要合成B100,小腸合成B48,與LDL-R的結(jié)合區(qū)域位于該蛋白的羧基未端。ApoA基因最普遍的變異是單個(gè)堿基替換和小片段的缺失,導(dǎo)致形成不完整的肽段。ApoB基因突變可導(dǎo)致血漿ApoB和LDL水平升高伴早發(fā)冠心病。目前已發(fā)現(xiàn)有20余種不同ApoB基因突變引起低β或Beta脂蛋白血癥。ApoB基因變異也可引起高膽固醇血癥。ApoB基因第26個(gè)外顯子中第10708位的G為A取代,使第3500位的谷氨酰胺變?yōu)?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113071927_102947.shtml" target="_blank">精氨酸,這個(gè)氨基酸殘基的取代大大減弱了ApoB100與LDL-R的親合力,導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)高膽固醇血癥。

ApoE是中等分子量的載脂蛋白,主要存在于VLDL、CM、Cm Remnant和某些HDL亞型中,作為脂蛋白和配體發(fā)揮作用,通過(guò)受體介導(dǎo)途徑參與機(jī)體脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)。人ApoE基因全長(zhǎng)3597bp,包括4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子,相對(duì)應(yīng)的mRNA由1163個(gè)核苷酸組成。ApoE基因變異是影響LDL-C水平的另一遺傳因素。ApoE具有明顯遺傳多態(tài)性,同一位點(diǎn)的三個(gè)共顯性等位基因ε2、ε3、ε4分別編碼三種主要ApoE異構(gòu)體E2、E3、E4。ApoE2與受體的結(jié)合活性只相當(dāng)于E4和E3的1%~2%,使含ApoE及富含膽固醇的脂蛋白代謝胺受阻,Cm Remnant及VLDL殘粒在血漿中堆積,并早發(fā)AS。群體研究表明,具有E4/3表型的個(gè)體LDL-C水平比具有E3/3表型的個(gè)體高0.26~0.52mmol/L,而具有E3/2表型的個(gè)體則低于E3/3表型個(gè)體約0.26~0.52mmol/L。

LDL-R主要在肝臟表達(dá),因ApoB、ApoE均可作為L(zhǎng)DL-R的配體,所以LDL-R也稱ApoE受體。近乎75%的循環(huán)LDL由肝臟清除而其中90%以上是靠LDL-R途徑,即LDL-R在調(diào)節(jié)膽固醇代謝中起重要作用。人LDL-R基因全長(zhǎng)45Kb,該基因含18個(gè)外顯子,17個(gè)內(nèi)含子,編碼866個(gè)氨基酸的多肽。LDL-R基因變異極大地影響LDL-C水平,該基因的變異是家族性高膽固醇血癥的主要原因。已經(jīng)鑒定的LDL-R基因變異有40多種,其人群發(fā)生率約1:5000。基因變異的種類可自大片段的缺失和重排(約占50%),或僅僅是單個(gè)堿基的替換,導(dǎo)致形成錯(cuò)誤的或無(wú)意義的密碼。

二、HDL水平降低和TG水平的升高

ApoAⅠ、LCAT和CETP基因變異引起了HDL-C與TG水平變化。ApoAⅠ主要存在于HDL中,可識(shí)別HDL受體(HDL-R)并與LCAT協(xié)同作用。人ApoAⅠ基因全長(zhǎng)1.8Kb,與ApoCⅢ、AⅣ基因形成緊密的基因簇,位于染色體11長(zhǎng)臂2區(qū)。這一基因簇中任一基因的變異都可能引起ApoAⅠ的缺失。一般講,大片段缺失或重排可能出現(xiàn)極低的ApoAⅠ和HDL-C水平以及早發(fā)性AS。ApoAⅠ基因的無(wú)意義突變也引起低HDL-C水平。

LCAT是由肝臟合成分泌的一種糖蛋白,其載脂蛋白的轉(zhuǎn)化和膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)中具有主要作用。LCAT的轉(zhuǎn)脂活性主要與HDL相關(guān)。ApoAⅠ是LCAT反應(yīng)的主要激活劑。最近研究發(fā)現(xiàn)LCAT缺乏是由于該基因突變引起的,其中一種疾病叫魚(yú)眼病也由于LCAT多種形式變異的結(jié)果。如在LCAT基因第123位蘇氨酸變?yōu)楫惲涟彼幔═hr123→Ile)和第347位蘇氨酸變?yōu)榈鞍彼幔═hr347→Met)的兩個(gè)等位基因點(diǎn)突變就可引起魚(yú)眼病。

CETP是一種由476個(gè)氨基酸多肽組成的酸性糖蛋白,含有豐富的非極性氨基酸。血漿bhskgw.cn/yaoshi/CETP參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn),介導(dǎo)和調(diào)節(jié)膽固醇脂(CE)的運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程。人CETP基因約25Kb,含16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子。在CETP基因中第14內(nèi)含子的第1個(gè)核苷酸的點(diǎn)突變破壞了基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的正常剪切。因此,帶有這種變異的純合子個(gè)體在其血漿中檢測(cè)不到CETP,而雜合子個(gè)體血漿中大約只有正常個(gè)體CETP水平的60%。CETP缺乏引起HDL-C升高也已證明。因此像低β脂蛋白血癥一樣,CETP缺乏可能是抗動(dòng)脈硬化而發(fā)生一種變異。

此外,LPL和HL基因變異也影響HDL-C與TG水平。LPL能將循環(huán)中TG水解為游離脂肪酸和甘油,有助于游離脂肪向周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn),在VLDL和LDL的轉(zhuǎn)化中也起作用,F(xiàn)已報(bào)告的LPL遺傳缺陷有20余種,LPL基因發(fā)生多種形式變異可造成LPL水平降低,酶活性缺陷或降低,導(dǎo)致血漿TG水平明顯升高,HDL-C水平降低,形成高TG血癥(Ⅰ型高脂血癥)。HL除水解TG外,還有助于HDL2轉(zhuǎn)化為HDL3而影響HDL的代謝。HL基因突變?cè)斐蒆L活性降低或缺失,可使血漿膽固醇及TG升高,也促使早期AS形成。最近,在兩個(gè)高α-脂蛋白血癥個(gè)體中檢查到ApoCⅢ基因結(jié)構(gòu)變異,其血漿中CⅢ濃度較低,HDL顆粒大小呈非典型狀。

三、Lp(a)水平增高

Lp(a)與LDL結(jié)構(gòu)類似,其除含有LDL的成分(膽固醇、磷脂和ApoB100)外,還有一種特殊的抗原性成分Apo(a),Apo(a)與ApoB100以二硫鍵相結(jié)合。大量流行病學(xué)調(diào)查顯示,Lp(a)濃度升高與冠心病、心肌梗塞、腦卒中、血管再狹窄等密切相關(guān),是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Apo(a)的氨基酸組成及基因結(jié)構(gòu)與纖溶酶原(PLG)極其相似,具有高度同源性。PLG含有5種稱為Kringle的環(huán)狀結(jié)構(gòu)區(qū)(Kringle1-5),其后是一個(gè)絲氨酸(Ser)蛋白酶區(qū)。而Apo(a)含有一個(gè)與PLG相似但又不完全相同的疏水信號(hào)肽區(qū),其后為10~40個(gè)類似Kringle4區(qū),1個(gè)類似Kringle5區(qū)及一個(gè)變異的蛋白酶區(qū)。Apo(a)分子具有顯著多態(tài)性,其產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)是由于基因中Kringle4結(jié)構(gòu)重復(fù)的數(shù)量差異所致。同一個(gè)體,Apo(a)表型分子量與血漿Lp(a)濃度呈負(fù)相關(guān),均受Apo(a)基因控制。血漿中Lp(a)數(shù)量和Apo(a)表型分子量以及Kringle4區(qū)域重復(fù)結(jié)構(gòu)的數(shù)目呈負(fù)相關(guān)。Lp(a)可能通過(guò)干擾LDL和PLG代謝兩個(gè)途徑參與AS的形成和發(fā)展,可能在血栓形成與動(dòng)脈粥樣硬化之間起橋梁作用。

解釋引起血漿中血脂、脂蛋白和載脂蛋白的水平變化的原因,還有很多的工作需要深入,還有一些控制著細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝和吸收的新基因有待發(fā)現(xiàn),另一些新的基因位點(diǎn)可能需要利用反向遺傳學(xué)技術(shù)才能加以揭示。因此,研究脂蛋白代謝紊亂與AS相關(guān)性是一個(gè)有價(jià)值且極活躍的領(lǐng)域。

(鄢盛愷)

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