動(dòng)脈粥樣硬化:第四節(jié)　氧化低密度脂蛋白

天然的低密度脂蛋白（LDL)經(jīng)氧化修飾形成的脂蛋白，稱(chēng)為氧化低密度脂蛋白（OxLDL)。天然LDL核心的脂肪酸中含有大量不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids,PUFAs)約占LDL總脂肪酸含量的35%～70%，所以容易發(fā)生自身氧化。

LDL中的PUFAs在自由基或其他氧化劑作用下，生成脂類(lèi)自由基，并能產(chǎn)生更多的過(guò)氧化脂質(zhì)，引起連鎖的自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，最終生成多種反應(yīng)性的醛。這些化學(xué)性質(zhì)活潑的醛和ApoB發(fā)生結(jié)合，產(chǎn)生新的抗原決定簇，形成氧化LDL。OxLDL與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切。

一、修飾的LDL與巨噬細(xì)胞泡沫化

從動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制，我們不難發(fā)現(xiàn)LDL在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中起非常重要的作用。

（一)內(nèi)皮細(xì)胞俘獲LDL和巨噬細(xì)胞泡沫化

高脂血癥、脂質(zhì)代謝失常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要病因。血漿中增多的脂質(zhì)以L(fǎng)DL的形式經(jīng)完整的內(nèi)膜侵入內(nèi)皮下，這一過(guò)程呈現(xiàn)LDL濃度依賴(lài)性，無(wú)需受體介導(dǎo)。另有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，機(jī)械因子、化學(xué)因子、免疫因子、毒素或感染因子對(duì)內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致LDL-膽固醇攝取增多。這又反過(guò)來(lái)會(huì)改變內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)血細(xì)胞（單核細(xì)胞、血小板)的表面特性，促進(jìn)單核細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮，并轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，轉(zhuǎn)變后的巨噬細(xì)胞更有能力攝取更多的脂質(zhì)，在內(nèi)皮下被俘獲的天然的LDL可以經(jīng)歷兩種形式的修飾，即衍化和氧化，如圖9-6所示。

圖9-6 LDL的修飾在內(nèi)皮下間隙，被俘獲的天然的LDL可能經(jīng)歷兩種形式的修飾-衍化（MAD粘附于A(yíng)poB-100或者ApoB-100的糖基化)、氧化（ApoB-100被過(guò)氧化物降解)，分別形成衍化的LDL和氧化的LDL。

天然LDL在正常情況下，由LDL受體識(shí)別。LDL和LDL受體結(jié)合后，內(nèi)吞入細(xì)胞，與溶酶體結(jié)合。在溶酶體酶的作用下，蛋白質(zhì)降解為氨基酸，膽固醇酯水解為游離膽固醇和脂肪酸。此受體受到細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量的下降調(diào)節(jié)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量增多時(shí)，LDL受體的量便會(huì)減少。所以，天然LDL經(jīng)這一途徑代謝，不會(huì)引起膽固醇酯在細(xì)胞內(nèi)堆積。

LDL還可以通過(guò)清道夫受體途徑代謝。這一受體主要參與修飾的LDL的代謝，沒(méi)有下降調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量的應(yīng)答。通過(guò)此途徑，修飾LDL被攝取和降解的速度都比正常LDL快。所以L(fǎng)DL這一代謝途徑直接參與動(dòng)脈粥樣硬化中泡沫細(xì)胞的形成，如圖9-7所示。

圖9-7 泡沫細(xì)胞的形成巨噬細(xì)胞通過(guò)修飾LDL受體途徑攝�。ㄏ�化)修飾的LDL。導(dǎo)致大量的負(fù)荷脂質(zhì)的小滴進(jìn)入，泡沫細(xì)胞的形成是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中脂肪紋形成的標(biāo)志。

（二)LDL的氧化修飾

1．LDL氧化修飾的形式

（1)細(xì)胞介導(dǎo)的LDL氧化修飾

1981年，Henriksen等人將兔主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和LDL孵育一段時(shí)間后，發(fā)現(xiàn)該LDL被巨噬細(xì)胞攝取的速度較未與內(nèi)皮細(xì)胞共同孵育的LDL快，而且在孵育的基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了硫代巴比妥酸反應(yīng)物（TBARS)，據(jù)此，認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞可以氧化修飾LDL。這是細(xì)胞介導(dǎo)的LDL氧化修飾，又稱(chēng)生物氧化修飾的LDL。后來(lái)發(fā)現(xiàn)除內(nèi)皮細(xì)胞外，巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞都可以氧化修飾LDL。

（2)過(guò)度金屬離子介導(dǎo)的LDL氧化修飾

過(guò)度金屬離子Ca2+、Fe²⁺等，在體外適宜條件下與LDL孵育一段時(shí)間后，也能使LDL發(fā)生氧化變構(gòu)。因?yàn)檫@是利用化學(xué)物質(zhì)氧化LDL，故稱(chēng)為化學(xué)氧化修飾的LDL。

（3)其他形式的氧化修飾

還可以使用物理學(xué)方法如紫外線(xiàn)、鈷60對(duì)LDL進(jìn)行氧化修飾。利用過(guò)氧化酶類(lèi)也可能使LDL轉(zhuǎn)變成OxLDL。

2．氧化修飾的過(guò)程

LDL的氧化可人為劃分為三個(gè)階段。最初為遲滯階段，消耗內(nèi)源性抗氧化劑（VitE)；增殖階段，PUFAs快速氧化為脂質(zhì)氫過(guò)氧化物；分解階段，脂質(zhì)氫過(guò)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻c性的醛。這些醛包括丙二醛（MDA)、4-羥烯酸（4-HNE)等，并可以和ApoB發(fā)生共價(jià)結(jié)合（主要和ApoB的賴(lài)氨酸殘基結(jié)合)，形成新的抗原決定簇。OxLDL喪失與天然LDL受體結(jié)合的能力，被清道夫受體所識(shí)別。

3．氧化修飾后LDL理化的生物學(xué)特性

OxLDL不同于天然LDL。OxLDL內(nèi)維生素E含量下降，游離氨基減少，瓊脂糖電泳速率增快。LDL中所含的大量卵磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎�卵磷脂。氧化修飾程度低時(shí)，ApoB以分解為主。修飾程度高時(shí)，降解的ApoB又可重新聚合成大分子。氧化LDL還具有一系列生物學(xué)毒性作用。氧化修飾后的LDL不能經(jīng)LDL受體代謝，由清道夫受體識(shí)別、結(jié)合、內(nèi)吞飲入細(xì)胞并喪失正常的膽固醇代謝途徑，引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，泡沫樣變。

4．修飾的LDL和氧化修飾的LDL的區(qū)別和聯(lián)系

氧化的LDL是修飾LDL中的一類(lèi)。修飾的LDL除包括氧化修飾的LDL外，還包括乙�；疞DL及丙二醛、4-羥烯酸直接結(jié)合的LDL，我們稱(chēng)這些未經(jīng)氧化修飾，而僅經(jīng)一般化學(xué)修飾的LDL為衍化的LDL。

衍化的LDL和OxLDL都可以被清道夫受體識(shí)別，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成。在過(guò)去的很長(zhǎng)一段時(shí)間里，我們將一般化學(xué)修飾的衍化的LDL和OxLDL混為一談。特別是認(rèn)為氧化LDL就是MDA-LDL。但實(shí)際上，MDA-LDL不同于OxLDL。

用Ca²⁺引發(fā)LDL的氧化修飾，比較氧化修飾的LDL與脂質(zhì)過(guò)氧化降解產(chǎn)物MDA修飾的LDL之間的差別。發(fā)現(xiàn)氧化修飾LDL和MDA修飾LDL都產(chǎn)生類(lèi)似于脂褐質(zhì)的熒光物質(zhì)，都可使LDL上的游離氨基減少，瓊脂糖電泳速度加快，且游離氨基減少量與電泳遷移率增加呈正相關(guān)。但兩類(lèi)不同的修飾LDL之間也有差異,主要表現(xiàn)在：①對(duì)細(xì)胞生理功能影響不同。氧化LDL可誘發(fā)細(xì)胞毒性作用，影響花生四烯酸的代謝，抑制膽固醇酯化作用等，而一般化學(xué)修飾的LDL則無(wú)上述效應(yīng)；②氧化修飾消耗LDL內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，使LDL上的維生素E含量下降，而MDA修飾無(wú)上述改變；③氧化修飾涉及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，LDL中的PUFAs被氧化。MDA對(duì)LDL修飾，是直接和ApoB-100結(jié)合成希夫氏堿，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)輕微；④氧化LDL在氧化程度低時(shí)，ApoB降解，在氧化程度高時(shí)，ApoB又可發(fā)生再聚合。MDA對(duì)LDL的修飾，ApoB無(wú)降解、聚合反應(yīng)發(fā)生；⑤氧化LDL產(chǎn)生的熒光峰波長(zhǎng)為430nm，而MDA修飾LDL的熒光峰波長(zhǎng)為460nm。這些差異可能是由于兩類(lèi)不同的修飾對(duì)LDL結(jié)構(gòu)與組成影響不同，提示我們不能簡(jiǎn)單地把脂質(zhì)過(guò)氧化降解產(chǎn)物修飾的LDL等同于OxLDL。

二、氧化LDL的代謝

OxLDL由清道夫受體識(shí)別并進(jìn)一步代謝。清道夫受體可能是多種受體的總稱(chēng)，據(jù)報(bào)道，除乙�；疞DL的受體外，F(xiàn)cr受體和CD₃₆受體也能介導(dǎo)OxLDL的攝取和降解�，F(xiàn)已證實(shí)分離純化的清道夫受體是由3個(gè)λkD的亞單位構(gòu)成的糖蛋白，存在于細(xì)胞表面，聚丙烯酰胺凝膠電泳測(cè)得分子量為2.2×10⁵左右。清道夫受體可以和乙�；疞DL、OxLDL以及諸如次黃嘌呤核苷酸、絲氨酸磷脂等配體結(jié)合。這些物質(zhì)的共同特點(diǎn)為多陰離子化合物。正常LDL受體是通過(guò)識(shí)別ApoB上由賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸共同構(gòu)成的正電荷區(qū)與LDL結(jié)合的。LDL氧化后，產(chǎn)生的反應(yīng)性醛和LDL的ApoB的賴(lài)氨酸殘基的ε氨基結(jié)合，使LDL失去一些正電荷，帶上多量負(fù)電荷。這樣OxLDL不能再被LDL受體識(shí)別，而被清道夫受體結(jié)合。而且OxLDL攝入速度是天然LDL的3～10倍，并且不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量的應(yīng)答。

巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)不同氧化程度的LDL的結(jié)合和降解量是不同的�？偟膩�(lái)說(shuō)，隨著氧化修飾程度的升高，巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)LDL的結(jié)合和降解隨之升高。將LDL與Ca²⁺孵育，LDL經(jīng)氧化后得到瓊脂糖遷移率（Rf)分別為1.33、1.67、2.33的氧化LDL。研究巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)這幾種不同氧化程度的LDL的結(jié)合和降解，發(fā)現(xiàn)當(dāng)LDL修飾程度很低（Rf=1.33)時(shí)，OxLDL被巨噬細(xì)胞結(jié)合和降解的量接近、甚至低于天然LDL，而當(dāng)修飾程度高時(shí)，被巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合和降解的量隨之升高，而且明顯高于正常LDL（圖9-8、圖9-9、圖9-10、圖9-11)。

另有報(bào)道，正常細(xì)胞攝取OxLDL時(shí)，LDL受體與清道夫受體起協(xié)同作用。因?yàn)檠趸�程度不同。OxLDL的ApoB上可能殘留多少不等的LDL受體識(shí)別位點(diǎn)。用單抗封閉這些位點(diǎn)時(shí)，細(xì)胞對(duì)OxLDL結(jié)合量和降解量下降。

三、OxLDL存在的可能性

（一)動(dòng)脈粥樣硬化損傷灶存在OxLDL

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)人、兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處分離出的LDL的特性與OxLDL相似，包括電泳速度加快、ApoB降解等。而正常動(dòng)脈壁處LDL無(wú)此特性。

最近，生產(chǎn)出的針對(duì)MDA-ApoB的單克隆抗體和MDA-VLDL、MDA-HDL、MDA-白蛋白不發(fā)生交叉反應(yīng)。利用特異性抗原抗體反應(yīng)推測(cè)來(lái)源于冠心病人的組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)在平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞來(lái)源的泡沫細(xì)胞中和斑塊核心脂質(zhì)中都有免疫反應(yīng)發(fā)生，而且在人、兔的動(dòng)脈粥樣硬化病灶區(qū)存在抗OxLDL的自身抗體。

（二)血漿中是否存在OxLDL

抗MDA-LDL自身抗體的滴度可用來(lái)預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。然而這些抗體和蛋白質(zhì)（如蛋白)中MDA-賴(lài)氨酸加合物發(fā)生交叉反應(yīng)。目前，尚沒(méi)有血漿中存在OxLDL的直接證據(jù)，血漿中存在脂質(zhì)過(guò)氧化物和TBARS，它們的含量可以用脂質(zhì)TBARS熒光微量測(cè)定法測(cè)量。它們可能是氧化LDL的裂解片段。

有學(xué)者制備抗OxLDL的單抗，推測(cè)血漿中OxLDL的含量，并通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)冠心病患者血漿中OxLDL濃度高于正常人。然而，由于血漿中是否存在OxLDL有待證實(shí)，故這種檢測(cè)方法是否能夠用于動(dòng)脈粥樣硬化的輔助診斷有待證實(shí)。

四、OxLDL與動(dòng)脈粥樣硬化

OxLDL可以通過(guò)以下途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

（一)參與泡沫細(xì)胞的形成

在早期的動(dòng)脈粥樣硬化損傷中，發(fā)現(xiàn)負(fù)荷脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞在動(dòng)脈內(nèi)膜下集聚。這些泡沫細(xì)胞主要來(lái)源于攝取OxLDL的單核/巨噬細(xì)胞。內(nèi)皮下泡沫細(xì)胞的堆積在動(dòng)脈粥硬化起因中有關(guān)鍵作用。

MarileeLoughecd等認(rèn)為氧化LDL能抵抗組蛋白酶，從而抵抗溶酶體對(duì)OxLDL的降解，在細(xì)胞內(nèi)堆積。當(dāng)然，細(xì)胞內(nèi)膽固醇量對(duì)清道夫受體的非下降調(diào)節(jié)是細(xì)胞泡沫化的主導(dǎo)原因。這些泡沫細(xì)胞以大量的二級(jí)溶酶體和胞漿脂滴為特點(diǎn)。脂質(zhì)在泡沫細(xì)胞中沉積的結(jié)果使得動(dòng)脈壁從最初的脂肪紋發(fā)展到更復(fù)雜的纖維斑塊和粥樣斑塊。這些斑塊最外層富含巨噬細(xì)胞來(lái)源的泡沫細(xì)胞，易于發(fā)生斑塊破裂，引起血栓形成。

（二)促進(jìn)細(xì)胞粘附和巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生

1.促進(jìn)單核細(xì)胞的粘附和泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生

單核細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮粘附的增多是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化早期表現(xiàn)之一。氧化LDL可以通過(guò)剌激細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1)表達(dá)，使單核細(xì)胞，中性白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮結(jié)合的數(shù)量增多，而且這種結(jié)合表現(xiàn)出高親和力。還可以剌激內(nèi)bhskgw.cn/rencai/皮白細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-Ⅰ)的表達(dá)，導(dǎo)致單核細(xì)胞的粘附移行。而且，OxLDL還能促使內(nèi)皮細(xì)胞和血小板產(chǎn)生一種分子量為140kD_a的顆粒膜蛋白（GMP140)。這種顆粒膜蛋白能在細(xì)胞激活的基礎(chǔ)上快速翻譯到細(xì)胞膜上，結(jié)合中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞。微氧化的LDL，不能被清道夫受體識(shí)別，但它已能剌激特定的單核細(xì)胞粘附分子的表達(dá)。

單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮后移行入內(nèi)膜。內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌特定趨化劑，如單核細(xì)胞趨化劑1（MCP-1)，MCP-1的合成受OxLDL的剌激。

圖9-8 單核細(xì)胞源泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生

ECAM-1，內(nèi)皮白細(xì)胞粘附分子-1　1CAM-1，細(xì)胞間粘附分子-1

VCAM-1，血管細(xì)胞粘附分子-1MCP-1，單核細(xì)胞趨化蛋白-1

M-CSF，單核細(xì)胞集落剌激因子　GM-CSF，粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落剌激因子

氧化LDL剌激內(nèi)皮細(xì)胞分泌粘附分子（ECAM-1、ICAM-1、VCAM-1)，內(nèi)膜單核細(xì)胞的增生受特定集落刺激因子（GM-CSF、M-CSF)的誘導(dǎo)。繼而單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞并分泌特異的針對(duì)單核細(xì)胞的趨化劑（MCP-1)。進(jìn)而，巨噬細(xì)胞通過(guò)清道夫受體聚積OxLDL，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽��?xì)胞。

OxLDL激活內(nèi)皮細(xì)胞，促使趨化因子、粘附分子、粒細(xì)胞一單核細(xì)胞集落剌激因子（GMCSF)和單核細(xì)胞集落剌激因子（M-CSF)分泌。所有這一切都會(huì)剌激巨噬細(xì)胞的增生和分化。M-CSF誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表面清道夫受體的表達(dá)，使OxLDL攝取增多，巨噬細(xì)胞泡沫化（圖9-8)。

2．促進(jìn)中性bhskgw.cn/shiti/白細(xì)胞粘附

研究發(fā)現(xiàn)注射OxLDL，可在體外誘導(dǎo)內(nèi)皮結(jié)合白細(xì)胞，Lehr等人進(jìn)一步證實(shí)這一作用涉及血小板活性因子受體和CD_11b/CD₁₈粘附受體復(fù)合物。

（三)誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生、移行，產(chǎn)生平滑肌細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞

OxLDL通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞移行。通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生。最終，OxLDL誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞表面清道夫受體的表達(dá)，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞內(nèi)吞O(píng)xLDL，繼而產(chǎn)生平滑肌源性泡沫細(xì)胞（圖9-9)。

圖9-9 平滑肌細(xì)胞源泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生

bFGF，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

PDGF，血小板源生長(zhǎng)因子

OxLDL引起平滑肌細(xì)胞從中膜移行入內(nèi)膜，結(jié)果內(nèi)膜增厚。激活平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌PDGF和bFGF，它們可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生和移行。而且bFGF誘導(dǎo)清道夫受體表達(dá)。通過(guò)這些受體，平滑肌細(xì)胞聚積OxLDL，轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞。

（四)促進(jìn)血小板粘附、聚集、血栓形成

OxLDL抑制內(nèi)皮細(xì)胞衍生的舒張因子（EDRF)或NO的合成，損傷動(dòng)脈壁正常的舒張功能。而且OxLDL中的溶血卵磷脂誘導(dǎo)合成內(nèi)皮細(xì)胞衍生的收縮因子（EDCF)，誘使血管收縮。

氧化LDL可以促使血小板聚集、增強(qiáng)花生四烯酸代謝及血栓素B₂（TXB₂)的產(chǎn)生，減少膜脂流動(dòng)性。OxLDL抑制前列腺素I₂合成酶，使前列腺素I₂（PGI₂)合成減少，激活血小板環(huán)氧化酶，使血栓素A₂（TXA₂)產(chǎn)生增加，破壞了PGI₂/TXA₂平衡，促進(jìn)血小板聚集，引起血管痙攣和血栓形成。

（五)損傷內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和功能改變是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的基礎(chǔ)。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理中作為起始機(jī)制，被認(rèn)為具有重要作用。多種研究提示內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化作用非常敏感。

LDL氧化過(guò)程中產(chǎn)生的脂氫過(guò)氧化物可以直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞。OxLDL可使內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)LDL的通透性增高，胞漿發(fā)生空泡變性，漿膜皺縮，甚至可使細(xì)胞最終壞死。內(nèi)皮細(xì)胞受損又使內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)劑PGI₂的合成進(jìn)一步減少，促進(jìn)中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮的粘著及呼吸爆發(fā)，促進(jìn)血小板在內(nèi)皮聚集、釋放O₂^-，進(jìn)一步加重內(nèi)皮損傷。

OxLDL對(duì)細(xì)胞的毒性無(wú)需受體介導(dǎo)。細(xì)胞對(duì)OxLDL的易感性取決于細(xì)胞分裂所處的細(xì)胞周期和細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的含量。丙丁酚可轉(zhuǎn)移并滲入細(xì)胞膜作為一種捕捉自由基的抗氧化劑對(duì)抗氧化壓力。細(xì)胞和OxLDL孵育會(huì)使基質(zhì)中TBARS增多。這以上二點(diǎn)似乎提示內(nèi)皮細(xì)胞膜自由基反應(yīng)特別是脂質(zhì)過(guò)氧化，與OxLDL激發(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化降低膜脂質(zhì)流動(dòng)性，增加膜對(duì)離子滲透性，抑制膜結(jié)合酶活性。OxLDL怎樣誘導(dǎo)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，還不清楚。

（六)產(chǎn)生抗OxLDL的自身抗體

在兔和人的血清中都發(fā)現(xiàn)了抗OxLDL的自身抗體，且抗體的滴度和心血管動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程密切相關(guān)，表明免疫機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理中起了作用。

最近還發(fā)現(xiàn)粥樣斑塊區(qū)的炎性浸潤(rùn)物包含T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。這些T淋巴細(xì)胞主要是由局部抗原激活的淋巴細(xì)胞。斑塊區(qū)沉積的膽固醇還能通過(guò)誘導(dǎo)人類(lèi)主要組織相容性Ⅱ類(lèi)抗原表達(dá)，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞呈遞抗原的功能。

OxLDL通過(guò)以上多種途徑在動(dòng)脈粥樣硬化的起始和進(jìn)展中發(fā)揮了舉足輕重的作用。

既然OxLDL和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系如此密切，那么抗LDL的氧化修飾就成為阻斷動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。有可靠的證據(jù)表明LDL的氧化修飾，只有在LDL內(nèi)源性、親脂性抗氧化劑消耗殆盡后才會(huì)發(fā)生，其中維生素E作為第一線(xiàn)抗氧化劑，β-胡羅卜素作為抗LDL氧化的最后一層屏障。如果的確是這樣，就可以解釋攝食的抗氧化劑的血漿水平為什么和心血管疾病的危險(xiǎn)性呈負(fù)相關(guān)。流行病學(xué)研究也進(jìn)一步表明血漿中維生素E水平高的人群，心血管疾病患病的危險(xiǎn)性低。這些研究給動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防和治療提供了新的思路。