臨床生物化學(xué):第二節(jié)　妊娠期的內(nèi)分泌特點(diǎn)

妊娠期激素可以來(lái)自母體，也可來(lái)自胎兒內(nèi)分泌腺。此外，胎盤(pán)可以視為一個(gè)重要的不完全的內(nèi)分泌器官，它可以利用母體及胎兒的代謝前身物質(zhì)－如來(lái)自母體膽固醇，來(lái)自母體及胎兒腎上腺的脫氫表雄酮硫酸酯（DHEAS)，以及由胎兒合成的16α-羥DHEAS及母體的大量氨基酸合成類(lèi)固醇和蛋白類(lèi)激素。因此母體血循環(huán)中的激素變化往往可以反映胎兒及胎盤(pán)的功能狀態(tài)。

一、妊娠期黃體功能

受精卵植入子宮內(nèi)膜后，母體卵巢的黃體仍繼續(xù)分泌孕酮以維持早期妊娠子宮內(nèi)膜（蛻膜)的發(fā)育。但其分泌量從妊娠2-3周開(kāi)始逐漸下降，至7-8周胎盤(pán)滋養(yǎng)層即能分泌足夠的孕酮以維持妊娠，妊娠3個(gè)月后黃體分泌孕酮功能基本消失而完全由胎盤(pán)供應(yīng)足夠孕酮以維持正常胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體需要。

二、胎盤(pán)激素

妊娠期胎盤(pán)能合成大量甾體激素如雌激素（雌二醇、雌酮、雌三醇)、孕激素（孕酮、孕二醇)等，此外胎盤(pán)還合成大量蛋白激素如絨毛膜促性腺激素、胎盤(pán)生乳素等。人類(lèi)胎盤(pán)合成分泌的主要激素有：

（一)人類(lèi)胎盤(pán)絨毛促性腺激素

人類(lèi)胎盤(pán)絨毛膜促性腺激素（human chorionicgonadotropin，hCG)為蛋白，分子量約為39000u，由α-亞基與β-亞基以11-12個(gè)二硫鍵互聯(lián)而成,它在胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)合成,為胎盤(pán)獨(dú)有。α-亞基分子量為14900，含92個(gè)氨基酸及40％糖；β亞基則由145氨基酸組成，其分子量為23000u，含糖約30％。黃體生成素（LH)、卵泡刺激素（FSH)及促甲狀腺激素（TSH)的α-亞基結(jié)構(gòu)與hCG的α-亞基結(jié)構(gòu)大致相同，這四種激素的區(qū)別僅在于β-亞基結(jié)構(gòu)不同。胚胎著床后hCG的生成量呈對(duì)數(shù)遞增，到6-8周達(dá)高峰，妊娠60-80天達(dá)到最高峰，隨后逐漸下降，到妊娠160-180天時(shí)下降到最低點(diǎn)，此后稍又回升繼續(xù)保持到分娩。妊娠早期hCG的主要功能是維持卵巢的黃體分泌孕酮以維持早期胚胎發(fā)育的需要；它在胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體中還促進(jìn)類(lèi)固醇激素的生物合成。

（二)人類(lèi)胎盤(pán)催乳素

人類(lèi)胎盤(pán)催乳素（human placenta lactogen，hPL)也稱(chēng)人類(lèi)絨毛膜促生長(zhǎng)催乳素（human chorionicsomatamammotropin，hCS)，為單鏈多肽類(lèi)激素，其分子量為21600u，由190個(gè)氨基酸殘基合成，含有兩條鏈內(nèi)二硫鍵。人胎盤(pán)催乳素與人生長(zhǎng)激素有160個(gè)相同的氨基酸殘基序列，因此二者在免疫學(xué)與生物學(xué)方面bhskgw.cn/sanji/密切相關(guān)。hPL也由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成與分泌，分泌后大部分進(jìn)入絨毛間隙和胎盤(pán)血竇，很少出現(xiàn)于胎體內(nèi)。

妊娠5-6周即可用放射免疫法測(cè)出血漿中的hPL，以后分泌量緩慢上升，自15-30周時(shí)即迅速增高，到妊娠34周時(shí)達(dá)高峰，約7.75mg/L-10.6mg/L以后維持此水平直到分娩。hPL的半壽期在21-23分鐘之間，分泌量與胎盤(pán)體積成正比；足月妊娠時(shí)，每日每百克胎盤(pán)約分泌0.5g hPL，以此計(jì)算整個(gè)胎盤(pán)每日分泌1-2g 左右的hPL，產(chǎn)后迅速下降，3-6小時(shí)即測(cè)不出。

hPL的功能是在孕婦體內(nèi)與胰島素、皮質(zhì)激素協(xié)同作用促進(jìn)乳腺發(fā)育及促進(jìn)正氮平衡，有利于妊娠期蛋白質(zhì)的蓄積。hPL還抑制脂肪沉積作用，促進(jìn)脂肪分解使血中游離脂酸升高。當(dāng)血液中游離脂酸較葡萄糖占優(yōu)勢(shì)時(shí)，肌組織主要以游離脂酸作為能源，減少對(duì)葡萄糖的攝取，有利于胎兒從母血大量地?cái)z取葡萄糖。hPL這一功能是胎兒迅速生長(zhǎng)發(fā)育的重要條件。hPL在母血中含量與胎盤(pán)重量及胎兒體重相關(guān)，可直接反映胎盤(pán)的功能狀態(tài)。

（三)孕酮

孕激素主要有孕酮及其代謝產(chǎn)物孕烷二醇，屬甾體激素。孕酮由卵巢和腎上腺合成。

胎盤(pán)能利用孕母血中的膽固醇合成孕酮，從妊娠36天起它即能生產(chǎn)足夠孕酮。非孕婦血漿孕酮值在0-15ng/ml，孕婦于妊娠第5周時(shí)血清中的濃度為24±7.3ng/ml，到孕32周時(shí)增高到125.2±37ng/ml，到37孕周達(dá)到最高峰為150ng/ml，一直保持到臨產(chǎn)前才稍降。待胎盤(pán)娩出后迅速降至10-20ng/ml。這證明妊娠末期孕婦血清高水平的孕酮來(lái)自胎盤(pán)分泌。妊娠早期孕酮日分泌為30-50mg左右（未孕婦僅1-25mg/d)，主要為妊娠黃體分泌，到孕末期分泌量為250-300mg/d。胎盤(pán)合成的孕酮大部分進(jìn)入母體與胎兒并進(jìn)行代謝，主要代謝產(chǎn)物為孕烷二醇，后者主要在肝轉(zhuǎn)變成葡萄糖酸苷及硫酸酯等結(jié)合形式，結(jié)合型水溶性增加，易從尿中排出，妊娠期末期孕婦尿液中孕烷二醇日排泄量約為35-40mg。血中孕烷二醇的水平隨孕酮水平而變動(dòng)，尿中排泄量也與孕婦血中孕酮量成正比。胎盤(pán)內(nèi)孕酮的合成過(guò)程以圖14-1簡(jiǎn)示。

圖14-1　胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體孕酮合成途徑

有關(guān)酶類(lèi)：A=C_20-22裂解酶；B=3β-脫氫酶；C=硫酸酯激酶；

D=17α-羥化酶；E=C_17-20裂解酶

從圖14-1可見(jiàn)，胎盤(pán)合成孕酮的原料是膽固醇，它來(lái)源于母血供應(yīng)。母血還可直接輸送孕酮的前身物－孕烯醇酮，用于合成孕酮。

（四)雌激素

雌激素屬甾體激素，非孕婦女主要由卵巢、腎上腺皮質(zhì)合成。雌激素主要有雌酮（E₁)、雌二醇（E₂)及雌三醇（E₃)。由于胎盤(pán)組織也能合成雌酮、雌二醇及雌三醇，故正常妊娠婦女的雌激素水平隨妊娠月份進(jìn)展而不斷增高，到妊娠第7周時(shí)胎盤(pán)生成的雌激素已超過(guò)50％，因此妊娠期婦女除妊娠頭幾周外，胎盤(pán)才是雌激素的重要合成器官。

正常早期孕婦，雌酮、雌二醇主要來(lái)源于卵巢，雌三醇是前兩者在外周組織的代謝產(chǎn)物。妊娠期雌激素75％-95％來(lái)源于胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體。這是因?yàn)樘ケP(pán)中合成雌激素的某些酶活性極低，而這些酶在胎兒腎上腺、胎肝內(nèi)卻十分豐富。因此要完成整個(gè)雌激素的合成與代謝，必須依賴(lài)正常的胎兒與胎盤(pán)的共同活動(dòng)，即把胎兒與胎盤(pán)視為一個(gè)完整的功能單位與統(tǒng)一體，稱(chēng)之為胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體。但此復(fù)合體又與母體不可分割，因?yàn)楹铣纱萍に氐那绑w來(lái)自母血供應(yīng)。所以母體與胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體在合成雌激素時(shí)三位一體，只不過(guò)胎盤(pán)是雌三醇最終生成部位而已。

圖14-2　胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體雌激素合成途徑

有關(guān)酶類(lèi)：A=16α-羥化酶；B=硫酸酯酶；C=3β-羥化酶；D=芳香化酶；E=15α-羥化酶

從圖14-1可見(jiàn)，胎兒也能利用從胎盤(pán)輸送來(lái)的膽固醇，或自身合成的膽固醇作為原料，在C_20-22裂解酶作用下轉(zhuǎn)變成孕烯醇酮。胎兒腎上腺中存在活性很強(qiáng)的硫酸酯激酶，后者經(jīng)17α-羥化酶作用下生成17α-羥孕烯醇酮硫酸酯，繼而它又在C_17-20裂解酶催化下生成脫氫表雄酮硫酯（dehydroepiandrosteronesul-fate，DHEAS)。胎兒生成的DHEAS可返回胎盤(pán)在硫酸酯酶及3β-羥化酶作用下生成雄烯二酮，成為合成雌激素的原料。

雄烯二酮可轉(zhuǎn)變成睪酮，睪酮經(jīng)胎盤(pán)內(nèi)的芳香化酶作用生成雌二醇。雄烯二酮還可直接芳香化而成雌酮，胎盤(pán)生成的這兩種激素可返回到母體內(nèi)，成為孕婦血中激素最重要來(lái)源。胎兒體內(nèi)生成的DHEAS還可在胎肝內(nèi)存在的16α-羥化酶作用下生成16α-羥脫氫表雄酮硫酸酯（16α-OHDHEAS)。16α-OHDHEAS進(jìn)入胎盤(pán)后生成16α-羥雄烯二酮及16α-羥睪酮，這兩種雄激素經(jīng)胎盤(pán)內(nèi)芳香化酶作用轉(zhuǎn)變成雌三醇，雌三醇可返回母體或進(jìn)入胎兒體內(nèi)（圖14-2)。

胎盤(pán)生成的雌二醇在胎兒體內(nèi)經(jīng)16α-羥化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇迫�醇，進(jìn)入胎兒體內(nèi)的雌三醇，在胎肝內(nèi)經(jīng)15α-羥化酶作用最科均生成雌四醇（圖14-2)。胎兒生成的雌四醇可出現(xiàn)在羊水等體液內(nèi)，孕婦尿液中的雌四醇的最主要來(lái)源也是最終經(jīng)胎肝生成的。

正常妊娠期婦女血液激素組分的變化可參見(jiàn)表14-1。

表14-1　正常妊娠期血液激素組分的變化

三、其它內(nèi)分泌腺的變化

妊娠期間，孕婦的各器官、系統(tǒng)均發(fā)生了明顯變化以適應(yīng)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要。就內(nèi)分泌系統(tǒng)而言，胎盤(pán)與胎兒所合成分泌的激素發(fā)揮了相當(dāng)大的作用，但這些并不能滿(mǎn)足母體與胎兒的需要。因此母體內(nèi)分泌腺在妊娠期亦積極參與適應(yīng)性變化。

（一)垂體

妊娠期垂體的體積和重量均增加，體積約比妊娠前增加20％-40％，重量幾乎增加一倍。垂體前葉分泌的垂體生乳素（PRL)、促甲狀腺素（TSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)和黑色細(xì)胞刺激素（MSH)增多，生長(zhǎng)激素（GH)的分泌無(wú)改變，促性腺激素（FSH、LH)的分泌減少，垂體后葉不論催產(chǎn)素-加壓素的組織結(jié)構(gòu)或功能在孕期均無(wú)特殊改變。PRL于孕7周就開(kāi)始增多，并隨孕周的增加而逐漸升高，血清PRL值可由非孕時(shí)的100ng/L上升為足月妊娠時(shí)的2μg/L。PRL有促進(jìn)乳房發(fā)育的作用，其分泌增加是產(chǎn)后哺乳的條件。MSH分泌增多，使面頰、乳狀、乳暈、腹中線(xiàn)、外陰等處有色素沉著。由于FSH、LH分泌減少，妊娠期卵巢中的卵泡不再發(fā)育成熟，也無(wú)排卵。

（二)甲狀腺

妊娠期垂體前葉分泌的TSH和胎盤(pán)分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH)和hCG共同引起甲狀腺組織增生、肥大，使甲狀腺激素合成和分泌增加，致使①基礎(chǔ)代謝率（BMbhskgw.cn/yaoshi/R)由非妊娠時(shí)的-10％～＋15％增加至＋20％～＋30％，增加20％-30％。②血漿蛋白結(jié)合碘（PBI)由非妊娠時(shí)的276-630nmol/L增至946-1103nmol/L。③受大量雌激素的影響，肝產(chǎn)生較多的甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG)，血清TBG濃度由130-250μg/L增至300-500μg/L，為非孕時(shí)的25倍。且TBG與甲狀腺素（T₄)和三碘甲腺原氨酸（T₃)的結(jié)合力增加，故血漿中結(jié)合型的T₃、T₄量增多，而游離型的T₃、T₄減少。妊娠期甲狀腺功能變化如表14-2。

表14-2　妊娠期甲狀腺功能與非妊娠期的比較

（三)甲狀旁腺

甲狀旁腺激素（PTH)的主要功能是調(diào)節(jié)Ca、P代謝，維持Ca、P的自身穩(wěn)定和平衡。PTH的主要作用部位是腎和骨質(zhì)，它可增強(qiáng)腎小管的重吸收能力，對(duì)P的重吸收能力減少，尿磷排量增加，Ca的排量減少，最后表現(xiàn)為血磷降低，血鈣增高。甲狀旁腺在妊娠時(shí)呈增生狀態(tài)，孕24周開(kāi)始血漿中PTH的濃度逐漸升高以滿(mǎn)足妊娠期及胎兒對(duì)鈣質(zhì)的需要。

（四)腎上腺

妊娠期間，由于大量雌激素的影響，孕婦腎上腺皮質(zhì)分泌活動(dòng)增加，孕婦血皮質(zhì)醇水平隨孕期的進(jìn)展而逐漸升高。醛固酮每日分泌量由非孕時(shí)的139mmol-695mmol（50-250μg)上升為足月時(shí)的2780mmol（1mg)左右，是原來(lái)的4倍以上。醛固酮與腎素、血管緊張素一起，調(diào)節(jié)控制血容量、血鈉、血鉀平衡及血壓。妊娠期間腎上腺皮質(zhì)中層囊狀帶分泌的糖皮質(zhì)激素－皮質(zhì)醇是非孕時(shí)的3倍；網(wǎng)狀帶分泌的性激素睪丸酮也略增加，故孕婦的陰毛、腋毛均可增粗、增多。而孕期腎上腺髓質(zhì)所產(chǎn)生的腎上腺素和去甲腎上腺素卻無(wú)改變。

（五)胰腺

妊娠期由于胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生的胎盤(pán)生乳素、雌激素、孕激素、胎盤(pán)胰島素酶及腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多等，均為妊娠期特有的抗胰島素因素，它們使胰島素發(fā)生代償性功能亢進(jìn)，即胰島增大，β細(xì)胞增多、增加胰島素的分泌來(lái)維持體內(nèi)的糖代謝。胰島素分泌增多從孕中期開(kāi)始，至分娩前達(dá)高峰。