生理學(xué):第二節(jié)　下丘腦的內(nèi)分泌功能

下丘腦與神經(jīng)垂體和腺垂體的聯(lián)系非常密切，如視上核和室旁核的神經(jīng)元軸突延伸終止于神經(jīng)垂體，形成下丘腦-垂體束。在下丘腦與腺垂體之間通過垂體門脈系統(tǒng)發(fā)生功能聯(lián)系。下丘腦的一些神經(jīng)元既能分泌激素（神經(jīng)激素)，具有內(nèi)分泌細(xì)胞的作用，又保持典型神經(jīng)細(xì)胞的功能。它們可將從大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位傳來的神經(jīng)信息，轉(zhuǎn)變?yōu)榧に氐男畔�，起著換能神經(jīng)元的作用，從而以下丘腦為樞紐，把神經(jīng)調(diào)節(jié)與體液調(diào)節(jié)緊密聯(lián)系起來。所以，下丘腦與垂體一起組成下丘腦-垂體功能單位（圖11-5)。

凡是能分泌神通肽或肽類激素的神經(jīng)分泌細(xì)胞稱為肽能神經(jīng)元。下丘腦的肽能神經(jīng)元主要豐碩盱視上核、室旁核與促垂體核團(tuán)。促垂體區(qū)核團(tuán)位于下丘腦的內(nèi)側(cè)基底部，主要包括正中隆起、弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、視交叉上核以及室周核等，多屬于小細(xì)胞肽能神經(jīng)元，其軸突投射到正中隆起，軸突末梢與垂體門脈系統(tǒng)的第一級毛細(xì)血管風(fēng)接觸，可將下丘腦調(diào)節(jié)肽釋放進(jìn)入門脈系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)垂體的分泌活動。

圖11-5 下丘腦-垂體功能單位

1：單胺能神經(jīng)元 2、3、4、5：為下丘腦各類肽能神經(jīng)元

一、下丘腦調(diào)節(jié)肽

下丘腦促垂體區(qū)肽能神經(jīng)元分泌的肽類激素，主要作用是調(diào)節(jié)腺垂體的活動，因此稱為下丘腦調(diào)節(jié)肽（hypothalamus regulatory peptide,HRP)。近20多年來，從下丘腦組織提取肽類激素獲得成功，并已能人工合成。1968年Guillemin實(shí)驗(yàn)室從30萬只羊的下丘腦中成功地分離出幾毫克的促甲狀腺激素釋放激素（TRH),并在一年后確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)為三肽。在這一生成成果鼓舞下，Schally實(shí)驗(yàn)室致力于促性腺激素釋放激素（GnRH)的提取工作。1971年他們從16萬頭豬的下丘腦中提純出GnRH，又經(jīng)過6年的研究，闡明其化學(xué)結(jié)構(gòu)為十肽。此后，生長素釋放抑制激素 (GHRIH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)與生長素釋放激素(GHRH)相繼分離成功，并確定了化學(xué)結(jié)構(gòu)，此外，還有四種對腺垂體催乳素和促黑激素的分泌起促進(jìn)或抑制作用的激素，因尚未弄清其化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以暫稱因子。

下丘腦調(diào)節(jié)肽除調(diào)節(jié)腺垂體功能外，它們幾乎都具有垂體外作用，而且它們也不僅僅在下丘腦“促垂體區(qū)”產(chǎn)生，還可以大中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位及許多組織中找到它們蹤跡，使人們更加廣泛深入地研究他們的作用。

（一)促甲狀腺激素釋放激素

促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasinghormone,TRH)是三肽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

（焦)谷-組-脯-NH₂

TRH主要作用于腺垂體促進(jìn)促甲狀腺激素（TSH)釋放，血中T₄和T₃隨TSH濃度上升而增加。給人和動物靜脈注射TRH（1mg)，1-2min內(nèi)血漿TSH濃度便開始增加，10-20min達(dá)高峰，TSH的含量可增加20倍。腺垂體的促甲狀腺激素細(xì)胞的膜上的TRH受體，與TRH結(jié)合后，通過Ca²⁺介導(dǎo)引起TSH釋放，因此IP₃-DG系統(tǒng)可能是TRH發(fā)揮作用的重要途徑。TRH除了刺激腺垂體釋放TSH外，也促進(jìn)催乳互的釋放，但TRH是否參與催乳素分泌的生理調(diào)節(jié)，尚不能肯定。

下丘腦存在大量的TRH神經(jīng)元，它們主要分布于下丘腦中間基底部，如損毀下丘腦的這個(gè)區(qū)域則引起TRH分泌減少。TRH神經(jīng)元合成的TRH通過軸漿運(yùn)輸至軸突末梢貯存，延伸到正中隆起初級毛細(xì)血管周圍的軸突末梢在適當(dāng)刺激作用下，釋放TRH并進(jìn)入垂體門脈系統(tǒng)運(yùn)送到腺垂體，促進(jìn)TRH釋放。另外，在第三腦室周圍尤其是底部排列有形如杯狀的腦室膜細(xì)胞（tanycyte)，其形態(tài)特點(diǎn)與典型的腦室膜細(xì)胞有所不同，其胞體細(xì)長，一端面向腦室腔，其邊界上無纖毛而有突起，另一端則延伸至正中隆起的毛細(xì)血管周圍。在這些細(xì)胞內(nèi)含有大量的TRH與GnRH等肽類激素。下丘腦特別是室周核釋放的TRH或GnRH進(jìn)入第三腦室的腦脊液中，可被腦室膜細(xì)胞攝入，再轉(zhuǎn)幸福至正中隆起附近釋放，然后進(jìn)入垂體門脈系統(tǒng)。

除了下丘腦有較多的TRH外，在下丘腦以外的中樞神經(jīng)部位，如大腦和脊髓，也發(fā)現(xiàn)有TRH存在，其作用可能與神經(jīng)信息傳遞有關(guān)。

（二)促性腺激素釋放激素

促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone,GnRH,LRH)是十肽激素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

（焦)谷-組-色-絲-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH₂

GnRH促進(jìn)性腺垂體合成與釋放促性腺激素。當(dāng)機(jī)體靜脈注射100mgGnRH，10min后血中黃體生成素（LH)與卵泡刺激素（FSH)濃度明顯增加，但以LH的增加更為顯著。在體外腺垂體組織培養(yǎng)系統(tǒng)中加入GnRH，亦能引起LH與FSH分泌增加，如果先用GnRH抗血清處理后，再給予GnRH，則可減弱或消除GnRH的效應(yīng)。

下丘腦釋放GnRH的特脈沖式釋放，因而造成血中LH與FSH濃度也呈現(xiàn)脈沖式波動。從恒河猴垂體門脈血管收集的血樣測定GnRH含量，呈現(xiàn)陣發(fā)性時(shí)高時(shí)低的現(xiàn)象，每隔1-2h波動一次。在大鼠，GnRH每隔20-30min釋放一次，如果給大鼠注射抗GnRH血清，則血中LH與FSH濃度的脈沖式波動消失，說明血中LH與FSH的脈沖式波動是由下丘腦GnRH脈沖式釋放決定的。用青春期前的幼猴實(shí)驗(yàn)表明，破壞產(chǎn)生GnRH的弓狀核后，連續(xù)滴注外源的GnRH并不能誘發(fā)青春期的出現(xiàn)，只有按照內(nèi)源GnRH所表現(xiàn)的脈沖式頻率和幅度滴注GnRH，才能使血中LH與FSH濃度呈現(xiàn)類似正常的脈沖式波動，從而激發(fā)青春期發(fā)育。看來，激素呈脈沖式釋放對發(fā)揮其作用是十分重要的。

腺垂體的促性腺激素細(xì)胞的膜上有GnRH受體，GnRH與其受體結(jié)合后，可能是通過磷脂酰肌醇信息傳遞系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度增加而發(fā)揮作用的。

在人的下丘腦，GnRH主要集中在弓狀核、內(nèi)側(cè)視前區(qū)與室旁核。除下丘腦外，在腦的其他區(qū)域如間腦、邊緣葉，以及松果體、卵巢、睪丸、胎盤等組織中，也存在著GnRH。GnRH對性腺的直接作用則是抑制性的，特別是藥理劑理的GnRH，其抑制作用更為明顯，對卵巢可抑制卵泡發(fā)育和排卵，使雌激素與孕激素生成減少；對睪丸則抑制精子的生成，使睪酮的分泌減低。

（三)生長抑素與生長素釋放激素

1．生長抑素（生長素釋放抑制素,growthhormone release-inlease-inhibiting hormone,GHRIH,或somatostatin)是由116個(gè)氨基酸的大分子肽裂解而來的十四肽，其分了結(jié)構(gòu)呈環(huán)狀，在第3位和第14位半胱氨酸之間有一個(gè)二硫鍵，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

生長抑素是作用比較廣泛的一種神經(jīng)激素，它的主要作用是抑制垂體生長素（GH)的基礎(chǔ)分泌，也抑制腺垂體對多種刺激所引起的GH分泌反應(yīng)，包括運(yùn)動、進(jìn)餐、應(yīng)激、低血糖等。另外，生長抑素還可抑制LH、FSH、TSH、PRL及 ACTH的分泌。生長抑素與腺垂體生長素細(xì)胞的膜受體結(jié)合后，通過減少細(xì)胞內(nèi)cAMP和 Ca²⁺而發(fā)揮作用。

除下丘腦外，其他部位如大腦皮層、紋狀體、杏仁核、海馬，以及脊髓、交感神經(jīng)、胃腸、胰島、腎、甲狀腺與甲狀旁腺等組織廣泛存在生長抑素。在腦與胃腸又純化出28個(gè)氨基酸組成的在GHRIH₂₈，它是GHRIH₁₄N端向外延伸而成。生長抑素的垂體外作用比較復(fù)雜，它在神經(jīng)系統(tǒng)可能起遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的作用；生長抑素對胃腸運(yùn)動與消化道激素的分泌均有一定的抑制作用；它還抑制胰島素、胰高血糖素、腎素、甲狀旁腺激素以及降鈣素的分泌。

2．生長素釋放激素（growthhormone releasing hormone,GHRHA)由于下丘腦中GHRH的含量極少，致化學(xué)提取困難。1982年有人首先從一例患胰腺癌伴發(fā)肢端肥大癥患者的癌組織中提取并純化出一種44個(gè)氨基酸的肽，它在整體和離體實(shí)驗(yàn)均顯示有促GH分泌的生物活性。1983年，從大鼠下丘腦中提純了GHRH₄₃，這種四十三肽對人的腺垂體也有很強(qiáng)有促GH分泌作用。近年用DNA重組扶得到GHRH₄₀和GHRH₄₄的基因，這些基因已被克隆化，并非酵母系統(tǒng)中傳代和表達(dá)，為提供充足與兼價(jià)的GHRH開拓了可喜的前景。

產(chǎn)生GHRH的神經(jīng)元主要分布在下丘腦弓狀核及腹內(nèi)側(cè)核，它們的軸突投射到正中隆起，終止于垂體門脈初級毛細(xì)血管旁。GHRH呈脈沖式釋放，從而導(dǎo)致腺垂體的GH分泌也呈現(xiàn)脈沖式。大鼠實(shí)驗(yàn)證明，注射GHRH抗體后，可消除血中GH濃度的脈沖式波動。一般認(rèn)為，GHRH是GH分泌的經(jīng)常性調(diào)節(jié)者，而GHRIH則是在應(yīng)激刺激GH分泌過多時(shí)，才顯著地發(fā)揮對GH分泌的抑制作用。GHRH與GHRIH相互配合，共同調(diào)節(jié)腺垂體GH的分泌。

在腺垂體生長素細(xì)胞的膜上有GHRH受體，GHRH與其受體結(jié)合后，通過增加內(nèi)cAMP與Ca²⁺促進(jìn)GH釋放。

（四)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasinghormone,CRH)為四十一肽，其主要作用是促進(jìn)腺垂體合成與釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)。腺垂體中存在大分子的促阿片-黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(pro-opiomelanocortin,POMC)，簡稱阿黑皮素原。在CRHA作用下經(jīng)酶分解了ACTH、溶脂激素(lipotropin,β-LPH)和少量的β-內(nèi)啡肽。靜脈注射CRH5-20min后，血中ACTH濃度增加5-20倍。

分泌CRH的神經(jīng)元主要分布在下丘腦室旁核，其軸突多投射到正中隆起。在下丘腦以外部位，如杏仁核、海馬、中腦，以及松果體、胃腸、胰腺、腎上腺、胎盤等處組織中，均發(fā)現(xiàn)有CRH存在。下丘腦CRH以脈沖式釋放，并呈現(xiàn)晝夜周期節(jié)律，其釋放量在6-8點(diǎn)鐘達(dá)高峰，在0點(diǎn)最低。這與ACTH及皮質(zhì)醇的分泌節(jié)律同步。機(jī)體遇到的應(yīng)激刺激，如低血溏、失血、劇痛以及精神緊張等，作用于神經(jīng)系統(tǒng)不同部位，最后將信息匯集于下丘腦CRH神經(jīng)元，然后通過CRH引起垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)反應(yīng)。

CRH與腺垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的膜上CRH受體結(jié)合，通過增加細(xì)胞內(nèi)cAMP與Ca²⁺促進(jìn)ACTH的釋放。

（五)催乳素釋放抑制因子與催乳素釋放因子

下丘腦對腺垂體催乳素（PRL)的分泌有抑制和促進(jìn)兩種作用，但平時(shí)以抑制作用為主。首先在哺乳動物下丘腦提取液中，發(fā)現(xiàn)一種可抑制腺垂體釋放PRL的物質(zhì)，稱為催乳素釋放抑制因子（prolactinrelease-inhibiting factor,PIF)。隨后，又在下丘腦提取液中發(fā)現(xiàn)還有一咱能促進(jìn)腺垂體釋放PRL的因子，稱為催乳素釋放因子（prolactin releasingfactor,PRF)。將下丘腦提取液中的TRH分離出去，仍具有PRF活性，說明下丘腦提取液中PRF活性不是來自TRH。PIF與PRF的化學(xué)結(jié)構(gòu)尚不清楚，由于多巴肽可直接抑制腺垂體PRL分泌，注射多巴胺可使正常人或高催乳素血癥患者血中的PRL明顯下降，而且在下丘腦和垂體存在的多巴胺，因此有人進(jìn)出多巴胺可能就是PIF的觀點(diǎn)。

（六)促黑素細(xì)胞激素釋放因子與抑制因

促黑素細(xì)胞激素釋放因子（melanophore-stimulatinghormone releasing factor,MRF)(melanophore-stimulatinghormone release-inhibiting factor,MIF)可能是催產(chǎn)素裂解出來的兩種小分子肽。MRF促進(jìn)MSH的釋放，而MIF則抑制MSH的釋放。

二、調(diào)節(jié)下丘腦肽能神經(jīng)元活動的遞質(zhì)

下丘腦能神經(jīng)元與來自其他部位的神經(jīng)纖維有廣泛的突觸聯(lián)系，其神經(jīng)遞質(zhì)比較復(fù)雜，可分為兩大類：一類遞質(zhì)是肽類物質(zhì)，如腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、神經(jīng)降壓素、P物質(zhì)、血管活性腸肽及膽囊收縮素等；另一類遞質(zhì)是單胺類物質(zhì)，主要有多巴胺（DA)、去甲腎上腺素（NE)與 5-羥色胺（5-HT)。

組織化學(xué)研究表明，三種單受類遞質(zhì)的濃度，以下丘腦“促垂體區(qū)”正中隆起附近最高。單胺能神經(jīng)元可直接與釋放下丘腦調(diào)節(jié)肽的肽能神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系，也可以通過多突觸發(fā)生聯(lián)系。單胺能神經(jīng)元通過釋放單胺類遞質(zhì)，調(diào)節(jié)肽能神經(jīng)元的活動。下丘腦單受能神經(jīng)元的活動不斷受中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位的影響，所以它們對下丘腦調(diào)節(jié)肽分泌的調(diào)節(jié)作用比較復(fù)雜，現(xiàn)將一些研究結(jié)果列于表11-bhskgw.cn/shouyi/2。

表11-2 單胺類遞質(zhì)對幾種下丘腦調(diào)節(jié)肽和相關(guān)激素分泌的影響

↑增加分泌 ↓減少分泌 （一)不變

近年來的研究表明，阿片肽對下丘腦調(diào)節(jié)肽的釋放有明顯的影響。例如，給人注射腦啡肽或β-內(nèi)啡肽可抑制CRH的釋放，從布使ACTH分泌減少，而納洛酮則有促進(jìn)CRH釋放的作用；注射腦啡肽或β-內(nèi)啡肽可刺激下丘腦釋放TRH和GHbhskgw.cn/shiti/RH，使腺垂體分泌TSH與GH增加，而對下丘腦的GnRH釋放則明顯的抑制作用。