醫(yī)學(xué)微生物學(xué):第二節(jié)　機(jī)體抗病毒免疫

機(jī)體抗病毒感染免疫應(yīng)答包括非特異性免疫與特異性免疫。前者指獲得性免疫力產(chǎn)生之前，機(jī)體對(duì)病毒初次感染的天然抵抗力，主要為單核吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及干擾素等的作用。后者指抗體介導(dǎo)的和細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒作用。本節(jié)中干擾素將單獨(dú)闡述。

一、非特異性因素的抗病毒作用

（一)機(jī)械和化學(xué)屏障

皮膚為鱗狀上皮組織，是陰止病毒感染的良好屏障；呼吸道粘膜細(xì)胞纖毛的反向運(yùn)動(dòng)是一種保護(hù)機(jī)制，當(dāng)流感、副流感病毒感染破壞了粘膜細(xì)胞時(shí)，易發(fā)生繼發(fā)感染；胃酸對(duì)病毒有滅活作用，有囊膜病毒一般不能通過消化道感染，多數(shù)無囊膜腸道病毒是耐酸的；血腦屏障和胎盤屏障可阻止大多數(shù)病毒感染腦細(xì)胞和胎兒。

（二)單核吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞

單核吞噬細(xì)胞，尤其是固定或游走的巨噬細(xì)胞吞噬并消化大分子異物，抗體或補(bǔ)體的活性成分起調(diào)理吞噬作用；IFN-r活化的巨噬細(xì)胞增強(qiáng)殺滅病毒的能力。

自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞)在無抗原刺激的情況下，通過非抗體依賴的方式自然殺傷腫瘤細(xì)胞及病毒感染的細(xì)胞，是機(jī)體抗腫瘤、抗病毒的重要防線，在血中占淋巴細(xì)胞的10%。此外，NK細(xì)胞尚具有抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC)。

（三)炎癥和發(fā)熱反應(yīng)

病毒感染部位引起炎細(xì)胞浸潤，中性粒細(xì)胞，而后是巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞聚集，導(dǎo)致局部氧利用和酸性產(chǎn)物增加，不利于病毒復(fù)制，限制病毒的擴(kuò)散。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1及IFN引起機(jī)體發(fā)熱反應(yīng)，當(dāng)超過37℃時(shí)大多數(shù)病毒復(fù)制受到壓抑，因此發(fā)熱是一種保護(hù)性機(jī)制，使用藥物強(qiáng)制退熱將延長病毒感染的康復(fù)時(shí)間。然而過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)和高燒也是病情加重的因素。

（四)年齡與生理狀態(tài)

嬰兒有來自母體的lgG及母乳中的lgA，6個(gè)月內(nèi)較少病毒性感染；兒童脊髓灰質(zhì)炎病毒通常引起輕型或亞臨床型感染，然而在成年人則往往是麻痹型感染；老年人因免疫力下降，患帶狀皰疹較為嚴(yán)重。妊娠期患乙型肝炎有時(shí)病情惡化，可能與內(nèi)分泌變化有關(guān)；使用激素治療雖可控制高燒及過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，但往往加重單純皰疹和水痘帶毒等感染的病情。

（五)遺傳因素與種屬免疫

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明遺傳因素影響病毒感染的抵抗力或敏感性。近交系小鼠接種少量單純皰疹病毒便可致命，而其他小鼠可耐受較大劑量病毒的攻擊不出現(xiàn)癥狀，涉及的基因與MHC有關(guān)。在人體中難以做出評(píng)價(jià)，但隨著免疫應(yīng)答基因的深入研究有助于闡明這一問題。

許多病毒有限定的宿主范圍，種屬免疫可能取決于宿主細(xì)胞是否具有相應(yīng)的受體，如脊液灰質(zhì)炎病毒的受體僅存在于人和靈長類動(dòng)物中，因而其他動(dòng)物具有天然的種屬免疫力；人類免疫缺陷病毒、肝炎病毒也是如此。相反，狂犬病毒可感染多種溫血?jiǎng)游铩?/p>

二、抗體介導(dǎo)的抗病毒作用

（一)中和抗體理與非中和抗體

具有吸附穿入作用的病毒表面抗原所誘生的抗體，稱之為中和抗體�；畈《九c中和抗體結(jié)合，導(dǎo)致病毒喪失感染力，稱為中和反應(yīng)。結(jié)合這種抗體的病毒不能再吸附和穿入易感宿主的細(xì)胞。如抗流感病毒血凝素抗原的抗體，為中和抗體，具有免疫保護(hù)作用。血流中特異性lgM出現(xiàn)于病毒感染的早期，lgG出現(xiàn)較晚，它們都能抑制病毒的局部擴(kuò)散和清除病毒血癥，并能抑制原發(fā)病灶中病毒播散至其他易感組織和器官（靶器官)。粘膜表面分泌型lgA的出現(xiàn)比血流中l(wèi)gM稍晚，它是呼吸道和腸道抵抗病毒的重要因素。而補(bǔ)體能明顯地加強(qiáng)中和抗體的作用。

不具有吸附穿入作用的病毒表面抗原及病毒顆粒內(nèi)部抗原所誘生的抗體，稱之為非中和抗體。如抗流感病毒神經(jīng)氨酸酶的抗體，不能阻止病毒吸附穿放敏感細(xì)胞，但可與病毒表面神經(jīng)氨酸酶結(jié)合，易被吞噬清除；抗流感病毒核蛋白的抗體，沒有免疫保護(hù)作用。

（二)抗體介導(dǎo)的抗病毒作用方式

1．中和抗體和病毒表面抗原結(jié)合，導(dǎo)致bhskgw.cn/yaoshi/病毒表面蛋白質(zhì)構(gòu)型的改變，阻止其吸附于敏感細(xì)胞。中和作用是機(jī)體滅活游離病毒的主要方式。

2．病毒表面抗原（如流感病毒的血凝素和神經(jīng)氨酸酶)與相應(yīng)的抗體（中和抗體或非中和抗體)結(jié)合時(shí)，易被吞噬清除。

3．病毒表面抗原和相應(yīng)的抗體結(jié)合后，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致有囊膜的病毒裂解。

4．感染細(xì)胞表面表達(dá)的病毒抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合后，或通過ADCC作用或通過激活補(bǔ)體，使靶細(xì)胞溶解。

三、細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒作用

（一)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL)的抗毒作用

雖然NK細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞有殺傷靶細(xì)胞的作用，但破壞病毒感染的靶細(xì)胞主要靠CTL，CTL由CD+8的和CD+4的殺傷細(xì)胞組成.CD+8的淋巴細(xì)胞約占成熟T淋巴細(xì)胞的30%,包括大多數(shù)CTL和抑制性T細(xì)胞(Ts).當(dāng)病毒抗原與宿主細(xì)胞MHC-1類抗原一起提呈給CD+8的CTL時(shí)才能增殖為活化的殺傷細(xì)胞,它們殺傷靶細(xì)胞受MHC-1類抗原的限制。CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制可能是釋放胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶和細(xì)胞毒性淋巴因子（如穿孔素-Perfarin)等，導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解。CD+4的淋巴細(xì)胞約占成熟T淋巴細(xì)胞的70%，主要為輔助性T細(xì)胞（Th)，尚有少數(shù)CTL。它們的活化與殺傷功能受細(xì)胞表面相應(yīng)的MHC-Ⅱ類抗原的限制。

Th和Ts是重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，在血中正常比率為2：1。病毒抗原大多為胸腺依賴性抗原，Th和Ts分別從正向和反向調(diào)節(jié)機(jī)體抗病毒免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱程度，影響抗體介導(dǎo)的和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫保護(hù)或免疫損傷作用。

（二)細(xì)胞因子的抗病毒作用

細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞（CTL、NK及活化的巨噬細(xì)胞)與靶細(xì)胞結(jié)合后，通過釋放出的細(xì)胞毒性物質(zhì)殺傷病毒感染的靶細(xì)胞，前已述及。近年來在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，活化的T細(xì)胞釋放的LL-2促使T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞在病毒感染的部位大量聚集，釋放IFN-γ、IFN-α并形成足夠的濃度，從而在基因轉(zhuǎn)錄、翻譯兩個(gè)水平上抑制病毒大分子的合成，并誘導(dǎo)鄰近正常細(xì)胞建立抗病毒狀態(tài)。因此，它們?cè)跈C(jī)體抗病毒免疫中是極為重要的效應(yīng)分子。

四、干擾素的抗病毒作用

當(dāng)二種病毒感染同一細(xì)胞時(shí)，一種病毒可以增殖，而另一種病毒則被抑制，這種現(xiàn)象稱為干擾現(xiàn)象（Interference)，這種能干擾病毒增殖的物質(zhì)稱為干擾素(Interferon,IFN)。IFN是在誘生劑和某些細(xì)胞因子的作用下，由細(xì)胞基因編碼產(chǎn)生的一組蛋白質(zhì)，具有高度活性和多種功能。IFN無病毒特異性，一種病毒誘生的IFN對(duì)其病毒也有效，但有種屬特異性，小鼠產(chǎn)生的的IFN在人體內(nèi)無效�，F(xiàn)知人的干擾素有3種：IFN-α即白細(xì)胞干擾素，IFN-β即成纖維細(xì)胞干擾素，IFN-γ即免疫干素（T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子)；前二種屬Ⅰ型，后一種屬Ⅱ型。編碼Ⅰ型IFN的基因位于人類第9對(duì)染色體上，編碼Ⅱ型IFN的基因位于第12對(duì)染色體上。

（一)干擾素的誘生

在正常情況下，基因處于靜止?fàn)顟B(tài)，干擾素的產(chǎn)生受到抑制。如有病毒感染或非病毒性誘生劑（如人工合成的雙鏈聚肌胞，Poly I:C)作用于細(xì)胞膜上，激活干擾素編碼基因，即開始轉(zhuǎn)錄干擾素的mRNA，再轉(zhuǎn)譯為干擾素蛋白。因此誘生的干擾素很快釋放到細(xì)胞外，作用于鄰近的未受感染的細(xì)胞膜受體上，使細(xì)胞建立抗病毒狀態(tài)。

（二)干擾素作用的機(jī)理

圖22-4 干擾素的產(chǎn)生及其作用機(jī)制

干擾素首先作用于鄰近未受感染的細(xì)胞膜上的干擾素受體系統(tǒng)，該系統(tǒng)由神經(jīng)節(jié)苷脂組成的結(jié)合位點(diǎn)和一個(gè)可能由糖蛋白組成的激活位點(diǎn)所組成�，F(xiàn)已知Ⅰ型干擾素受體基因在人染色體G21長臂上，Ⅱ型干擾素受體基因位于第6對(duì)染色體上，這就決定了IFN具有一定的程屬特異性。當(dāng)IFN與受體結(jié)合后，產(chǎn)生一種特殊的因子，使抗病毒bhskgw.cn蛋白（AVP)基因解除抑制，轉(zhuǎn)錄并翻譯出AVP，主要是蛋白激酶、2ˊ-5ˊA合成酶、磷酸二酯酶，這些酶與發(fā)揮抗病毒活性有密切關(guān)系。其中二種酶須經(jīng)雙股RNA及ATP激活，一為蛋白激酶，激活后可使合成蛋白質(zhì)的起動(dòng)因子2（eIF-2)同磷酸化而失活，抑制蛋白質(zhì)合成；另一種為2ˊ-5ˊA合成酶，活化后催化合成2ˊ-5ˊ寡腺苷酸，再激活潛在的核酸內(nèi)切酶，使病毒mRNA降解，抑制病毒蛋白合成。此外，磷酸二酯酶能降解2ˊ-5ˊA，又能除去tRNA的CCA末端，抑制蛋白合成。

干擾素在病毒學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞學(xué)及分子遺傳學(xué)等領(lǐng)域，均有理論與實(shí)際意義。干擾素制劑已用于治療一些病毒感染（如慢性乙型肝炎、單純皰疹病毒毒性角膜炎、帶狀皰疹及呼吸道病毒感染)和惡性腫瘤（如成骨肉瘤等)，似都有一定療效。在病毒感染時(shí)，干擾素的產(chǎn)生較特異性抗體早，因此，對(duì)于阻止病毒病的發(fā)生及病毒病患者的康復(fù)可能起重要作用。

表22-9 各種免疫因素及其抗病毒作用