中國幽門螺桿菌研究:消化性潰瘍治療的進展

消化性潰瘍（PU)是一種多病因疾病，歸納起來不外胃酸、胃蛋白酶和幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp)等攻擊因子的增強，胃粘膜屏障、粘膜血流、前列腺素（Pbhskgw.cn/sanji/G)、碳酸氫鹽分泌和上皮再生等防御因子的減弱。近年來引人注目的是，PU中有很高的Hp檢出率。當前有足夠證據(jù)表明：Hp與本病的發(fā)病、病變的嚴重性、活動性及頑固不愈和早期復(fù)發(fā)有關(guān)�；�于PU病因研究和治療藥物的發(fā)展，本病的療效不斷提高，防止復(fù)發(fā)的研究不斷增多。現(xiàn)將有關(guān)方面介紹如下：

1　H2受體拮抗劑與質(zhì)子泵抑制劑

根據(jù)無酸則無潰瘍（no acid，no ulcer)的理論，在PU治療上抑酸劑發(fā)展很快。自從70年代H₂受體拮抗劑問世以來，PU的治療發(fā)生了劃時代的進展，80年代后以奧美拉唑（omeprazole)為代表的質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用臨床，在本病治療上又是一個新突破，明顯提高了療效。

1.1　H₂受體拮抗劑

此類藥物有抑制胃酸強，消除癥狀快，促進愈合療效高的特點。H₂受體拮抗劑發(fā)展很快，西咪替丁為第一代；雷尼替丁（ranitdine)為第二代，現(xiàn)第三代法莫替丁（famotidine)已問世。這些制劑一代比一代抑酸作用強，用量和不良反應(yīng)減少。

1.1.1　西咪替丁

對基礎(chǔ)胃酸（BAO)分泌和組織胺、五肽胃泌素等所促進的胃酸分泌有很強的抑制作用。一次口服300mg可使BAO的分泌降至零，可使因進食所致胃酸分泌在3h內(nèi)減少67％。用藥后4周～6周內(nèi)潰瘍愈合，癥狀迅速消失，對十二指腸潰瘍（DU)療效尤為顯著，4周愈合率為74％以上，6周可達80％。

1.1.2　雷尼替丁

本藥抑酸作用較西咪替丁強，副作用較之為少。其與肝內(nèi)細胞色素P₄₅₀結(jié)合干擾與其代謝有關(guān)藥物的性能僅為西咪替丁的1/10。

1.1.3　法莫替丁

為一新型較為理想的抗PU藥物，其對胃酸分泌的抑制作用分別為西咪替西和雷尼替西丁的50～100倍和7倍，作用時間也明顯延長，且可抑制胃蛋白酶的分泌。本藥對經(jīng)肝代謝及經(jīng)腎小管排泄的藥物無干擾作用，故副作用少，也無西咪替丁所特有的抗雄激素作用。

1.2　質(zhì)子泵抑制劑

代表藥物為奧美拉唑。為H⁺－K⁺－ATP酶抑制劑，而H⁺－K⁺－ATP酶是壁細胞泌酸的終末機理。當其受到抑制時，壁細胞對任何刺激引起的泌酸作用均受到抑制。因之奧美拉唑可以顯著降低胃粘膜細胞中H⁺－K⁺－ATP酶的活性，使壁細胞中氫離子不能轉(zhuǎn)運于胃腔中，從而有效地抑制胃酸形成。本劑與H₂受體拮抗劑相比有以下優(yōu)點：①療效更好。服用本藥1周可使BAO減到近于零，最大胃酸排出量（MAO)也顯著減少，其作用強度為西咪替丁的8～20倍。一次口服作用可維持14h～23h。對DU的2周愈合率約80％，4周近100％。陳壽玻等觀察DU20例，每日口服20mg，1周基礎(chǔ)胃液的pH水平由1.6增至6.3，BAO排出量和MAO排出量分別被抑制86.9％和83.6％。在其觀察的63例DU和120例胃潰瘍（GU)中，2周、4周和6周治愈率，前者分別為80.9％、98.8％和100.0％，后者分別為50.0％、91.7％和100.0％。98.0％的上腹部痛于服奧美拉唑1周內(nèi)消失。②對胃泌素所致多發(fā)性潰瘍、非甾體類抗炎藥（NSAIDs)引起的潰瘍以及長期H₂受體拮抗劑治療產(chǎn)生抗藥性的潰瘍多數(shù)也可治愈。③能刺激胃竇G細胞釋放大量胃泌素而提高胃粘膜血流（GMBF)。PU患者服藥4周，GMBF可平均增加23％（3％～30％)，6周可增加44％（30％～67％)，此對潰瘍愈合有利。④近有研究示本劑對Hp有一定的清除作用，奧美拉唑與羥氨芐青霉素合用由于使pH增高，Hp對羥氨芐青霉素敏感性增高而療效得以提高，并可預(yù)防潰瘍的復(fù)發(fā)。

2　根除Hp

基于Hp在PU、尤其DU中有很高的（80％～90％)檢出率，故有“無Hp、無潰瘍”的提法。因之，對PU中Hp陽性者應(yīng)進行重點治療。雖有時實驗研究與臨床不盡一致，但臨床選藥一般應(yīng)根據(jù)實驗與臨床研究確定。Hp感染的治方案尚未統(tǒng)一，主要有單藥、雙藥和三藥聯(lián)合等治療。

2.1　抗菌藥物

有資料表明，四環(huán)素，痢特靈、氨芐青霉素、氧氟沙星（ofloxacin)等雖對Hp敏感性較強，但單獨應(yīng)用的根治率較低（0～20％)，無實用價值。為了尋求更為有效的抗Hp藥物，作為聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)，作者進行的體外藥敏試驗研究結(jié)果表明：①慶大霉素（抑菌直徑21.13mm±0.94mm)羥氨芐霉素（21.25mm±0.80mm)，氟呱酸（4.25mm±1.26mm)等確有良好的抑菌效果。②紅霉素的抑菌直徑較大（20.50mm±0.76mm)而臨床療效不佳；再者如四環(huán)素（16.38mm±0.43mm)、甲硝唑（14.50mm±0.74mm)的抑菌范圍不夠大而臨床確有較好療效。因此實驗研究與臨床符合系選用藥的基礎(chǔ)。值得注意的是氟嗪酸（23.38mm±1.52mm)、西力欣（23.50mm±0.98mm)、菌必治（24.63mm±1.24mm)與復(fù)達新（25.25mm1±.62mm)均有較大的抑菌范圍，值得在今后臨床實用中進一步研究確定。

2.2　中藥

烏梅（8.13mm±0.43mm)、大黃（8.38mm±0.34mm)、黃連（7.38mm±0.32mm)、丹皮（9.25mm±0.42mm)，中藥方劑“胃憂愈”（8.13mm±0.36mm)有輕度抑菌作用。人參、丹參配丹皮（9.63mm±0.38mm、9.63mm±0.2bhskgw.cn/pharm/1mm)，丹參配黃柏（10.00mmv0.24mm) 抑菌范圍增強。更為值得注意的是，黃連、黃柏、烏梅、赤白芍、丹皮、大黃、丹參、三七、白花蛇舌草9味中藥中任何三者聯(lián)用以有“胃憂愈”方劑與黃連等配伍均較單味應(yīng)用的抑菌范圍為強（P＜0.01與P＜0.05)，可供今后臨床研究選用藥物參考。

2.3　聯(lián)合用藥

實驗與臨床研究結(jié)合二或三聯(lián)用藥、中西醫(yī)結(jié)合可能是提高Hp根治率、減少副作用的有效途徑。

2.3.1　二聯(lián)療法

Hp的清除率稍高，為40％～50％。僅有較為輕微的副作用。①膠態(tài)次枸櫞酸鉍與羥氨芐素霉素、慶大霉素等合用，抗Hp作用較單用任何一種為強，二聯(lián)療效約50％。②氨芐青霉素與鉍劑聯(lián)用療效較好。膠體鉍不僅具有粘膜保護作用，還可殺滅Hp。③應(yīng)該提出羥氨芐青霉素加奧美拉唑即所謂的新二聯(lián)具有較好的根除Hp作用，本法用藥簡便，可選作Hp的根治方案。

2.3.2　三聯(lián)療法

當前資料表明鉍劑＋滅滴靈＋氨芐青霉素或四環(huán)素的三聯(lián)療法使2周Hp清除率高達80％（70％～90％)以上。但主要問題是副作用較大，為30％～50％。患者難以接受。有報道提示低劑量三聯(lián)療法獲得較高根治率，值得注意。

2.3.3　中西醫(yī)結(jié)合

根據(jù)藥敏 ，作者實驗研究“胃憂愈”烏梅、黃連、丹皮等清熱解毒藥組成的“滅Hp煎劑”（表1)與二聯(lián)組（鉍劑＋痢特屢)Hp清除、根除率均為87.5％與75.0％，療效相同；三聯(lián)組（鉍劑＋甲硝唑＋“滅Hp 煎劑”)的療效與現(xiàn)用三聯(lián)（鉍劑＋甲硝唑＋羥氨芐青霉素或四環(huán)素)組療效相當（根除率87.5％)；四聯(lián)組（現(xiàn)用三聯(lián)＋“滅Hp煎劑”)的療效更佳。中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)用“滅Hp煎劑”)的特點是：①療效較高；②副作用減少；③潰瘍的愈合質(zhì)量提高。因此，配合實驗研究，中西醫(yī)結(jié)合二或三聯(lián)用藥是提高愈合質(zhì)量和Hp根降率、減輕副作用有希望的治療途徑。

表1　Hp清除率及根除率對比

^aP＜0.05，^bP＜0.01，vs組比較二聯(lián)組（鉍劑＋痢特靈)，三聯(lián)組（鉍劑＋甲硝唑＋滅Hp煎劑)，四聯(lián)組（鉍劑＋甲硝唑＋羥氨芐青霉素＋滅Hp煎劑)

3　提高愈合質(zhì)量與胃粘膜保護劑

H₂受體拮抗和質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用雖使PU的療效有了明顯提高，但治愈后潰瘍的復(fù)發(fā)率亦高。潰瘍的復(fù)發(fā)除停藥后酸反跳、Hp是否根治等因素外，PU的復(fù)發(fā)可能還與潰瘍的愈合質(zhì)量有關(guān)。胃粘膜保護劑可能具有提高愈后質(zhì)量的作用，新開發(fā)或具有開發(fā)前途的藥物有：

3.1　膠態(tài)次枸櫞酸鉍（CBS)

本藥可刺激胃粘膜分泌，增加胃粘膜屏障作用，在pH＜5時形成氫氧化鉍和枸櫞酸鉍沉淀與潰瘍面的蛋白質(zhì)結(jié)合成一層保護膜覆蓋在潰瘍龕上。此外，本藥還有抗蛋白活性，刺激PGE2生長及抗Hp作用。在活體外，鉍劑在＜25mg/L濃度時即可抑制、殺滅Hp，近來不少資料證明鉍劑與四環(huán)素等抗生素聯(lián)用可以提高二者單獨應(yīng)用時對Hp的療效。Lee等對117例內(nèi)鏡證實的DU隨機單盲試驗，服用CBS每日48mg，4周愈合率90％，8周97％，與雷尼替丁療效相似，但復(fù)發(fā)卻較之為低。

3.2　替普瑞酮（teprenone)

為新型胃粘膜保護劑，具有促進胃粘膜上皮細胞高分子糖蛋白和磷脂及重碳酸鹽的合成與分泌作用，能維持粘液層粘液屏障的結(jié)構(gòu)與功能，防止H⁺逆彌散；增進GMBF、上皮細胞再生和內(nèi)原性PG生成，在胃炎修復(fù)中起著重要作用。其功能為消除炎癥，促進愈后。治療后PU、慢性胃炎患者的胃粘液、氨基已糖水平均有升高，與雷尼替丁聯(lián)用收到滿意療效。

3.3　Dioetahedralsmectite

為硅酸鋁鹽，是一種新的消化道粘膜保護劑。本藥在胃腸道粘膜對多種病毒、細菌（包括Hp)及毒素具有覆蓋、固定、吸附、排出和增強胃粘膜屏障作用，能抗酸而不反跳，還有抗胃蛋白酶及促進消化道上皮組織再生能力。與H₂受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用能增強食管粘膜的抗反流屏障作用，比單用藥可以大大提高反流性食管炎的治愈率；與奧美拉唑及殺滅抗生素聯(lián)用為理想的治療消化性潰瘍及慢性胃炎的有效方法。

3.4　胃憂愈

為重用黨參加木香、川樸，健脾理氣，應(yīng)用丹參活血化瘀、改善胃部血液循環(huán)與供氧狀態(tài)。針對Hp選用黃連、丹皮、白芍的中藥方劑，具有促進胃粘液分泌、強化胃粘液和粘液—碳酸氫鹽屏障、提高潰瘍愈合質(zhì)量作用。作者發(fā)現(xiàn)胃憂愈療效雖與西咪替�。▽φ战M)相當（8周潰瘍愈合率分別為72.6％與66.7％)，但經(jīng)胃憂愈治愈后的PU復(fù)發(fā)率較對照組為低（1年復(fù)發(fā)率分別為13.3％與60.0％)。在對DU愈合粘膜進行透射電鏡觀察中發(fā)現(xiàn)“胃憂愈”對潰瘍的愈質(zhì)量遠較西咪替丁為佳 。治療組全部絨毛完整，毛細血管瘀血及炎性細胞浸潤程度較輕，而西咪替丁組微絨毛仍呈不同程度病變，毛細血和瘀血明顯，炎性細胞浸潤程度較重。

3.5 米索前列醇 （misoprostol)

系PGE衍生物，對胃酸分泌具有抑制作用。有研究示其對PU愈合率與西咪替丁及硫糖鋁相似�？诜�200mg/d，4周～8周愈合率為60％～70％與80％以上。由于本藥當前價格貴，抗?jié)�瘍作用有限、副作用較多，因而臨床應(yīng)用受到限制。目前主要用于接受NSAID的患者以預(yù)防胃粘膜糜爛和潰瘍的發(fā)生。關(guān)于本藥是否有利于慢性潰瘍的愈合，尚需進一步觀察。

3.6　表皮生長因子（epidermalgrowth factor，EGF)

是由唾液腺和十二指腸Brunner腺分泌的一種單鏈多肽，具有抑制胃酸、胃蛋白酶分泌的作用，并可促時粘液的產(chǎn)生和分泌。EGF對多種刺激引起的胃、十二指腸粘膜損傷有一定的保護作用，對PU的發(fā)生、發(fā)展和愈合均有影響，因而在PU的治療和抗復(fù)發(fā)中有一定意義�？诜﨓GF對正常及應(yīng)激性胃潰瘍的胃粘膜具有營養(yǎng)和保護作用，有人用EGF，治療6例GU，8周后5例愈合。給予非抗分泌劑量的EGF可預(yù)防阿司匹林所致的胃部損害。當前EGF在胃粘膜防御中的重要性已經(jīng)受到關(guān)注�，F(xiàn)有資料表明EGF的療效稍優(yōu)于米索前列醇。對本藥的進一步研究、開發(fā)，可望使其作為一種新的粘膜保護劑，成為治療PU的有前途藥物。

3.7　超氧化物超歧化酶（SOD)

動物實驗證關(guān)，SOD對胃腸粘膜具有保護作用。活動期PU邊緣SOD活性顯著降低，愈合期則升高。最近的研究表明，SOD能減輕阿司匹林等所致的胃腸粘膜損傷。天然，SOD經(jīng)修飾和改進，增加了溶解度、耐酸堿和抗蛋白水解的特性，降低了免疫原性，延長了半衰期，為其藥用和開發(fā)奠定了基礎(chǔ)�，F(xiàn)國外已試用于臨床，對其療效不久將會作出評價。

4　防止復(fù)發(fā)

這是PU治療中的一個難題。近來的一些研究證明潰瘍復(fù)發(fā)與Hp有密切關(guān)系。有人報道在未檢出Hp的病人中潰瘍復(fù)發(fā)僅占3％；而Hp陽性者74％復(fù)發(fā)。同一文獻提到經(jīng)應(yīng)用各種不同方法治療后Hp根除者潰瘍復(fù)發(fā)僅占11％，而未根除者復(fù)發(fā)高達85％以上。有人觀察半量維持治療1年復(fù)發(fā)率為25％，未進行維持治療者復(fù)發(fā)高達85％。因此，有充分證據(jù)表明清除Hp可以顯著降低PU的復(fù)發(fā)率。

為了防止復(fù)發(fā)，目前的措施是對經(jīng)抑酸劑治愈后的潰瘍進行維持治療，但對療程與劑量有所不同。具體方法有：①間歇或按需治療：出現(xiàn)癥狀時短其治療或潰瘍病復(fù)發(fā)時再做治療；②長期口服H₂受體拮抗劑：有半量和全量維持治療、小劑量維持用藥可使復(fù)分率降低；③序貫療法：H₂受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑治愈潰瘍，停藥后繼予鉍劑及針對Hp的治療。此外，還有抑酸療程結(jié)束后逐漸減量等方法。

5　PU的合理治療

基于“無酸無潰瘍”的理論，H₂受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用使PU的療效有了明顯提高；消除Hp，潰瘍得以痊愈，Hp與潰瘍的頑固不愈和早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)；愈合質(zhì)量又是影響預(yù)后的復(fù)發(fā)的得要因素之一。因此，PU的合理治療至少應(yīng)包括：①抑制胃酸；②根除Hp；③應(yīng)用胃粘膜保護劑。