第一節(jié)　診斷試驗

　　一、概述

　　正確的診斷在臨床工作中意義重大，它是選擇針對性防治措施的基礎(chǔ)。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)研究和掌握現(xiàn)有診斷試驗的特性和臨床價值，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。隨著自然科學(xué)的進展，新的診斷試驗日益增多。為了提高診斷水平，應(yīng)研究和評價這些新的診斷試驗，以確定其能否取代或充實現(xiàn)有的診斷方法和能否推廣。本章所討論的診斷試驗含義是廣泛的，它包括各種化驗室檢查，詢問病史，體檢所獲得的資料以及各種影像診斷和儀器診斷等。

　　診斷試驗主要應(yīng)用于疾病診斷、疾病隨訪、療效考核以及藥物毒副作用的監(jiān)測。根據(jù)不同的目的選擇適當(dāng)?shù)脑\斷試驗。一般說來，臨床醫(yī)師經(jīng)過一定期限的臨床實踐以后，都積累了選擇診斷試驗的經(jīng)驗。但單憑經(jīng)驗難免不夠穩(wěn)妥，有時可以耽誤診斷，未能給患者及時有效的治療，甚至造成不可彌補的損失。掌握科學(xué)的研究和評價診斷試驗的方法可為其選擇合理的診斷方法奠定基礎(chǔ)，同時可避免單憑經(jīng)驗造成的錯誤。

　　一般說來，臨床醫(yī)師須在較長時間內(nèi)多次使用某項診斷方法，而且在患同種疾病但不同類型的病例身上使用后方可對其性質(zhì)和實用價值有較深入的理解。掌握科學(xué)的研究方法就可縮短上述過程。從文獻中人們不難看到，當(dāng)推出一項新診斷試驗時，研究人員對該項試驗倍加稱贊，但使用一段時間后，發(fā)現(xiàn)其診斷價值并不理想，因此只有不斷地積累經(jīng)驗，才能對它有較全面的認識。如開始在臨床上應(yīng)用癌胚抗原時，人們認為它診斷結(jié)腸癌非常有價值，但后來發(fā)現(xiàn)這種抗原在其他癌癥也會出現(xiàn)，甚至在近20%未患癌癥的吸煙者中也呈陽性。應(yīng)當(dāng)說，開始在臨床上應(yīng)用時，研究人員并非有意夸大其效率，而是在當(dāng)時缺乏科學(xué)的研究和評價方法。

　　二、診斷試驗的研究方法和評價指標(biāo)

　�。ㄒ�)診斷試驗的研究方法

　　1．須同標(biāo)準(zhǔn)診斷方法（金標(biāo)準(zhǔn)，gold standard)進行盲法比較。標(biāo)準(zhǔn)診斷方法是指可靠的，公認的診斷方法，它能正確地區(qū)分有病和無病。臨床上常用的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法包括病理學(xué)檢查，外科手術(shù)所見以及長期隨訪病例所獲得的肯定結(jié)論。例如，診斷冠心病的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法是冠狀動脈造影，診斷腎炎的標(biāo)準(zhǔn)方法是腎組織活檢和尸體解剖，診斷膽結(jié)石的標(biāo)準(zhǔn)方法是手術(shù)所見。具體作法是運用標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，在“盲”的條件下將病例區(qū)分為實際有病和無病兩組，再將待評價的診斷試驗與相同病例診斷的結(jié)果作比較，然后列出四格表，就可得出真假陽性和真假陰性的結(jié)果，如表33-1所示，并計算靈敏度、特異度、預(yù)測值和正確指數(shù)等。

表33-1 診斷試驗評價指標(biāo)

　　TN（true negative)=真陰性

　　FP（false positive)=假陽性

　　TP（true positive)=真陽性

　　FN（false negative)=假陰性

　　如選用標(biāo)準(zhǔn)診斷方法欠妥，則可造成四格表分類上的錯誤，影響診斷試驗的評價。例如以外科手術(shù)診斷膽結(jié)石作為標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，來評價超聲圖診斷膽結(jié)石的診斷價值時，可以得出結(jié)論。但若以膽囊造影作為標(biāo)準(zhǔn)方法進行比較時，就難以斷定檢出結(jié)果的真?zhèn)�。在難以得到標(biāo)準(zhǔn)診斷方法時，醫(yī)師們常將新推出的診斷試驗與現(xiàn)有的診斷方法比較。此時若新試驗比較靈敏，檢出的病例就多一些，如以現(xiàn)有方法作為標(biāo)準(zhǔn)，則將新試驗多檢出的病例錯判為假陽性。同樣，若新試驗更特異，則錯判為假陰性的病例將增加。

　　但獲得一項標(biāo)準(zhǔn)診斷方法并非易事。如以檢查組織貯存鐵是否缺乏作為診斷鐵缺乏的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，這就要作肝穿刺或骨髓活檢，再行鐵染色檢查。這種檢查方法甚至在某些貧血病例也難以做到。因此，不少醫(yī)師將鐵劑治療反應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)診斷方法。尚有一些病，如糖尿病，其標(biāo)準(zhǔn)診斷方法甚難確定。

　　為了避免外界環(huán)境因素干擾評價工作，要求待評價的診斷試驗與標(biāo)準(zhǔn)方法在同一時間和同一化驗室內(nèi)進行比較。此外，為了減少或避免偏倚，檢驗人員在評價時應(yīng)實施盲法原則，即他們在不了解病例臨床表現(xiàn)情況下進行比較。

　　2．被檢查的病例要具備代表性，即要包括各臨床型（輕、中、重型；有或無并發(fā)癥者)病例。病例的代表性愈好，新的診斷試驗的實用價值愈大。

　　3．選擇對照。對照應(yīng)在性別、年齡、某些生理狀態(tài)等方面與病例保持均衡。對照不應(yīng)只包括健康人，還應(yīng)包括確實未患該病的其他病例以及確實未患該病但在臨床上極易與該病混淆的其他病病例。

　　4．確定正常值。正常值的含義應(yīng)說清，否則會直接影響正常值的數(shù)據(jù)。在正態(tài)分布時，正常值可用平均數(shù)±2SD表示。非正態(tài)分布時可用中位數(shù)或百分位數(shù)表示。繪制患病人群與未患人群診斷試驗測定值的頻數(shù)分布曲線時常有重疊。區(qū)別正常與異常的界限是否是最佳的臨界點，將對診斷試驗的靈敏度和特異度產(chǎn)生明顯的影響。

　　5．要說明病例的來源。不同來源的病例對評價一項診斷試驗有一定影響。這是由于不同人群某病患病率的差異對陽性預(yù)測值有影響。同時，對照的來源也應(yīng)效待清楚。

　　（二)診斷試驗的評價指標(biāo)

　　1．真實性（validity)或準(zhǔn)確性（accuracy)要求一項診斷試驗具備能正確地鑒別某病例患和未患某病的能力。這種反映患病實際情況的程度稱作真實性，亦稱準(zhǔn)確性。

　　一項診斷試驗與標(biāo)準(zhǔn)診斷方法進行比較時可得出四種結(jié)果（表33-1)。正確結(jié)果，即真病例得出陽性結(jié)果（真陽性)和非病例得出陰性結(jié)果（真陰性)；錯誤結(jié)果，即真病例得出陰性結(jié)果（假陰性)和非病例得出陽性結(jié)果（假陽性)。一項診斷試驗得出的正確結(jié)果愈多，該試驗的真實性也愈高。

　　一項診斷試驗的真實性包括靈敏度（sensitivity)和特異度（specificity)兩方面。前者是指一項診斷試驗?zāi)軐�實際患病的病例正確地判斷為患某病的能力，后者是指一項診斷試驗?zāi)軐�實際未患某病的病例正確地判斷為未患某病的能力。

　　靈敏度即真陽性率，為診斷試驗陽性的患者占患者總數(shù)比例，理想的應(yīng)為100%。特異度即真陰性率，為診斷試驗陰性非患者占無病總?cè)藬?shù)的比例，理想的應(yīng)為100%。

　　假陰性率為實際患病,經(jīng)診斷試驗判斷為無病的百分率,即診斷試驗判斷為陰性的患者占患者總數(shù)的比例,又稱漏診率(統(tǒng)計學(xué)上稱β錯誤),理想的應(yīng)是0%。

　　假陰性率為實際患病，經(jīng)診斷試驗判斷為無病的百分率，即診斷試驗判斷為陰性的非患者占全部無病者的比例，臨床上稱為誤診率（統(tǒng)計學(xué)上稱為α錯誤)，理想的應(yīng)是0%。

　　靈敏度與特異度之和，減100%為正確指數(shù)，亦稱約登指數(shù)（Youdon’s Index)，理想的應(yīng)為100%。其值愈大愈好。但應(yīng)注意，正確指數(shù)大時，并未告知是靈敏度高還是特異度高，因此，它不能代替上述四項指標(biāo)。

　　現(xiàn)以喉拭培養(yǎng)結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，評價僅憑臨床觀察診斷β-溶血性鏈球菌感染的真實性，結(jié)果見表33-2。

表33-2 以喉拭培養(yǎng)法評價臨床診斷的真實性

　　靈敏度%=（27/37)×100%=73%

　　特異度%=（77/112)×100%=69%

　　假陽性率%=1-69/100=31%

　　假陰性率%=1-73/100=27%

　　從表33-2還可看出，計算診斷試驗的靈敏度或假陰性率只與患者數(shù)有關(guān)，而與非患者數(shù)無關(guān)；計算診斷試驗的特異度或假陽性率只與非患者數(shù)有關(guān)，而與患者數(shù)無關(guān)。還要看到靈敏度與假陰性率之和為1。特異度與假陽性率之和為1。

　　在臨床工作中，醫(yī)師希望一項診斷試驗的靈敏度和特異度均高。但實際上很難如愿。事實是若提高靈敏度必然以降低特異度為代價，反之亦然。這種反比關(guān)系在連續(xù)的計量資料測量中容易見到。

　　現(xiàn)以診斷青光眼為例說明上述現(xiàn)象。眼內(nèi)壓升高，視神經(jīng)萎縮和視野的典型缺損是診斷青光眼的三個重要組成部分。人的眼內(nèi)壓水平在一天內(nèi)有波動，而在青光眼患者，其波動范圍會更大，因而眼內(nèi)壓水平并非診斷青光眼的一個可靠指標(biāo)。再者，眼內(nèi)壓水平相同的人，眼內(nèi)病理改變并不一樣。雖然眼內(nèi)壓水平高者患青光眼的可能性低者較大，但需作進一步檢查才能作出診斷。

圖33-1 青光眼病人和正常人眼內(nèi)壓分布模式圖

　　眼內(nèi)壓水平與是否患青光眼的關(guān)系可見圖33-1。甲組為未患青光眼者，眼內(nèi)壓水平波動在1.9～3.5kPa(14～26mmHg)之間。乙組為青光眼患者，其眼內(nèi)壓水平在2.9～5.6kPa(22~42mmHg)之間。兩組人眼內(nèi)壓水平在2.9～3.5kPa(22～26mmHg)處有重疊。如欲診斷出全部青光眼患者，即要求試驗的靈敏度為100%，則診斷值應(yīng)定為2.9kPa(22mmHg)，但相當(dāng)一部分眼內(nèi)壓水平在2.9～3.5kPa(22～26mmHg)之間的未患青光眼的人也將診斷為陽性，造成誤診，即特異度差。若將診斷值規(guī)定為3.5kPa(26mmHg)，則所有未患青光眼者均為陽性，特異度為100%，但眼內(nèi)壓水平在2.9～3.5kPa之間的青光眼患者將診斷為陰性，造成漏診，即靈敏度差。上述事例說明一項診斷試驗要同時兼顧高靈敏度和高特異度是困難的。在臨床實踐中，是將診斷值定在2.9～3.5kPa之間，即在重疊區(qū)的某處。具體確定陽性診斷值的作法，一般只能從臨床需要出發(fā)，權(quán)衡利弊得失再作出。若所研究的疾病病死率高，預(yù)后不佳，漏診將帶來嚴(yán)重后果或早期診斷可明顯改善預(yù)后，則診斷試驗的陽性界限可向左移。這樣，試驗的靈敏度高，陰性結(jié)果可排除疾病的存在，但同時假陽性增多。若現(xiàn)有的治療措施不夠理想，可將陽性界限右移以降低靈敏度，提高特異度。當(dāng)為假陽性者進一步檢查所需費用太高，為了節(jié)約經(jīng)費或假陽性可使人心身遭受嚴(yán)重的痛苦或經(jīng)濟受到損失時，高特異度尤為必要。

　　在糖尿病，如以不同的血糖水平作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時，同樣可以看到靈敏度和特異度的上述反比關(guān)系，如表33-3所示。隨著血糖水平陽性界限的增高，試驗的靈敏度下降，特異度升高，反之亦然�？磥韺⑻悄虿≡\斷試驗陽性界限或標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定在7.15mmol/L(130mg/dl)時為宜，因此時靈敏度和特異度均處在80%左右。

表33－3　以不同血糖水平作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)時的靈敏度和特異度

　　2.可靠性（reliabiliy)、重復(fù)性（repeatability)或精密度（precision)是指一項診斷試驗在完全相同的條件下，重復(fù)作時獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。在臨床實踐中，一般用符合率來表示可靠性。

　　影響試驗可靠性的因素有：

　　（1)所使用的儀器、藥品和試劑的變異：儀器，甚至是精密的儀器，如事前未校正，也可造成測量結(jié)果的系統(tǒng)誤差。藥品的質(zhì)量，試劑配制的方法以及檢驗室的環(huán)境因素都可對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響。

　　（2)測量變異：這與試驗操作者的技術(shù)和責(zé)任心有關(guān)，因為任何測量都可出現(xiàn)不同程度的測量變異。若操作者能遵循操作規(guī)程，操作細心則可減少這種變異。若操作者可在某種程度上自行判斷測量結(jié)果，則這種變異可以很大甚至難以控制。如用幾種方法（即在不同的檢驗室，由不同的操作人員中使用不同的儀器)進行測量，測量數(shù)值的系統(tǒng)誤差將是難以避免的。

　　測量變異尚包括觀察者間誤差（inter-observer error)和觀察者自身誤差（intra-observer error)。例如，兩位眼科醫(yī)師同時分別檢查100例強疑視網(wǎng)膜炎病人，按病情輕重分別登記，結(jié)果兩人判斷的符合率為72%（表33-4)。

表33-4 兩位眼科醫(yī)師獨立檢查100例視網(wǎng)膜炎病人的結(jié)果比較

　　這是觀察者間誤差。

　　同一觀察者對同一批標(biāo)本前后兩次檢查也有誤差。例如一位細胞學(xué)專家兩次重復(fù)檢查肺癌細胞涂片100張，兩次結(jié)果的符合率僅49%（表33-5)。這是觀察者自身誤差。

表33-5 同一專家重復(fù)兩次檢查100張肺癌細胞涂片結(jié)果比較

　�。�3)生物學(xué)變異：不同季節(jié)和一日內(nèi)的不同時間個體內(nèi)部的生物學(xué)狀態(tài)不斷地發(fā)生變化，也就是產(chǎn)生變異。這樣，在某個時點獲得的某生物學(xué)現(xiàn)象的測量值只能是該時期內(nèi)多次測量所獲得的數(shù)值一個樣本，并不能代表各次測量的真實數(shù)值。臨床上各項檢驗工作多是在某一時點進行的，并將各種檢驗結(jié)果用于指導(dǎo)臨床實踐。所以臨床醫(yī)師應(yīng)對個體的生物學(xué)變異給予足夠的重視。

　　此外，不同個體的生物學(xué)狀態(tài)不同，這也將影響某生物學(xué)現(xiàn)象的測量值，使之產(chǎn)生變異。

　　實際上，臨床上獲得的測量值是上述幾種影響試驗可靠性的因素的累加值，如圖33-2所示。它說明不同來源的變異對血壓測量值的影響以及這些變異來源的累加作用。還可以看出不同觀察者間的測量值雖有差異，甚至可以相差1.5kPa(12mmHg)，但可以說由測量所致的變異相對較小，而同一個體在一天內(nèi)不同時間的血壓測量值的變異卻很大。這說明一次血壓測量值并不能代表該病例的通常血壓。最下面的那條血壓測量值曲線是許多病例、多個觀察者一天中多次測量的結(jié)果，它突出地說明上述各種影響可靠性因素的累加作用。

圖33-2 變異的來源：血壓的測量

　　資料來源：周崐，臨床實用流行病學(xué)，第一版，黑龍江人民出版社，哈爾濱，1989

　　3．真實性和可靠性之間的關(guān)系兩者不一定彼此相關(guān)。如圖33-3所示，有的診斷試驗真實又可靠（A)，有的真實但不很可靠（B)，因為它的各次測量值圍繞真實值散在分布，而且范圍較廣；另一些試驗可難可靠但不很真實（C)，其測量結(jié)果雖穩(wěn)定，但系統(tǒng)地偏離真實值；有的試驗既不真實又不可靠（D)。一項診斷的實用價值決定于其真實性，而真實性又受到可靠性的制約。

　　4．預(yù)測值（predictive value)靈敏度和特異度是一項診斷試驗的特征，在決定是否采用某項試驗時醫(yī)師應(yīng)考慮這些特征。一旦采用了某項診斷試驗，醫(yī)師就要仔細考慮試驗結(jié)果的意義。如獲陽性結(jié)果，患某病的可能性是多少；若獲陰性結(jié)果，未患某病的可能性是怎樣？這就是預(yù)測值。陽性預(yù)測值是指試驗陽性的病例中真陽性的比例；陰性預(yù)測值是指試驗陰性的病例中真陰性的比例。按表33-1，預(yù)測值的計算方法如下：

圖33-3真實性與可靠性關(guān)系示意圖

　　根據(jù)表33-1提供的數(shù)據(jù)，臨床上診斷為溶血性鏈球菌咽炎的病例中，陽性預(yù)測值為44%，陰性預(yù)測值為88%。

　　習(xí)慣上以+PV（或PV+)表示陽性預(yù)測值，以-PV（或PV-)表示陰性觀測值。一般說來，試驗的靈敏度愈高，陰性預(yù)測值就愈高；特異度高的試驗，陽性預(yù)測值就越好。但診斷試驗的靈敏度和特異度并不能完全決定試驗的陽性預(yù)測值，在很大程度上與人群某病的患病率有關(guān)。不同人群某病患病率可相差甚大，臨床醫(yī)師對此已有共識。例如酸性磷酸酶可用于診斷前列腺癌，其靈敏度為70%，特異度為90%。若將之用于不同人群，所獲不同人群陽性預(yù)測值差別甚大，如表33-6所示。如在一般人群中用此法作前列腺癌篩檢，結(jié)果出現(xiàn)大量假陽性者，檢查結(jié)果很不令人滿意。如將此法在高危人群（男性，75歲以上)中作篩檢，陽性預(yù)測值為5.6%，即平均每18名陽性者中只1名證實患前列腺癌。若將本項診斷試驗用來診斷可觸及前列腺結(jié)節(jié)病例時，陽性預(yù)測值為93%，即93%陽性患者患前列腺癌。

表33-6 患病率與預(yù)測值的關(guān)系

　　資料來源：孫中行，臨床流行病學(xué)287頁，1989

　　三、提高診斷試驗效率的方法

　　人們都在努力尋求既靈敏又特異的診斷試驗，但在臨床實踐中這種理想的方法并不多，可以采用下述兩種方法來提高診斷試驗的效率。　

　�。ㄒ�)選擇患病率高的人群（高危人群)

　　綜上所述，一項診斷試驗的靈敏度與特異度是相對固定的，而人群患病率水平對一項診斷試驗陽性預(yù)測值的影響卻很大。這樣，結(jié)論是很清楚的，就是將一項診斷試驗用于患病率低的人群，則陽性預(yù)測值較低，但若將其用于高危人群，則可明顯提高陽性預(yù)測值�，F(xiàn)舉例說明怎樣選擇患病率不同的人群來提高運動心電圖試驗的效率。已知運動心電圖試驗的靈敏度和特異度分別為80%和74%。接受運動心電圖檢查的人群共有三種情況，即病例甲是老年人，具有典型心絞痛癥狀，病例乙是胸痛待查的中年人，病例丙是因情緒變化而產(chǎn)生胸痛癥狀的青年人，如表33-7所示，病例甲患心絞痛的可能性為90%，通過心電圖運動試驗估計其陽性預(yù)測值為97%，即增加了7%；病例丙患心絞痛的可能性為10%，根據(jù)同樣的方法，估計其陽性預(yù)測值為25%，即增加了15%；病例乙患心絞痛的可能性為50%，根據(jù)同法，估計其陽性預(yù)測值為75%，即增加了25%。由此可見，若在估計冠心病患病率為40%～60%的人群中用心電圖運動試驗來作冠心病診斷時，診斷的效率提高，即此時陽性和陰性預(yù)測值均明顯增加。

表33－7　不同的估計患病率，心電圖運動試驗的預(yù)測值

　　資料來源：孫中行，臨床流行病學(xué)，301頁，1989

　�。ǘ�)采用聯(lián)合試驗的方法

　　現(xiàn)已證明，采用聯(lián)合試驗的方法可提高診斷試驗的效率。聯(lián)合試驗的方法有兩種，即并聯(lián)和串聯(lián)。

　　1．并聯(lián)試驗（parallel test)又稱平行試驗。這種方法的作法是同時作幾項診斷試驗，只要其中一項為陽性就可診斷患某病。與單項診斷試驗比較，并聯(lián)試驗可提高靈敏度和陰性預(yù)測值，卻使特異度和陽性預(yù)測值下降，即并聯(lián)試驗使漏診率下降，卻增加了假陽性率。若臨床醫(yī)師需要一項靈敏度高的診斷試驗，而此時只有兩項或多項不十分靈敏的診斷方法，并聯(lián)試驗是他首選的方法。例如，已知靜脈造影術(shù)是診斷下肢深靜脈栓塞的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，但這種方法既昂貴，又不安全。尚有兩種方法即陰抗體積描記圖和注射125I纖維蛋白原作下肢掃描也可用于該病的診斷。如使用單項試驗，靈敏度和特異度各為74%。若并聯(lián)使用上述兩項試驗，其靈敏度和特異度可分別達到94%和91%，見表33-8。由此可見，并聯(lián)使用上述兩項診斷試驗是診斷下肢靜脈栓塞的安全和節(jié)約的方法，并可提供準(zhǔn)確的資料，因而可取代靜脈造影術(shù)。

表33-8 阻抗體積描記圖和注射¹²⁵I纖維蛋白原掃描兩法

平行試驗與靜脈造影術(shù)的比較

　　靈敏度=81/86×100=94%

　　特異度=104/114×100=91%

　　資料來源：孫中行，臨床流行病學(xué)，302頁，1989

　　2．串聯(lián)試驗（serial test)也稱系列試驗。這種方法是依次順序地作幾項試驗，但只有全部試驗皆呈現(xiàn)陽性時才能作出診斷。具體的作法如表33-9所示。由于需要取得前一項診斷的結(jié)果才能作另一項試驗，因而串聯(lián)試驗要用去一段時間。臨床上是先作較簡單、安全的試驗，當(dāng)出現(xiàn)陽性結(jié)果時，再作比較復(fù)雜或有一定危險的試驗。

表33-9 聯(lián)合試驗的判斷方法

　　資料來源：孫中行，臨床流行病學(xué)，302頁，1989

表33-10 串聯(lián)試驗：診斷心肌梗塞的血清酶試驗

　　資料來源：孫中行，臨床流行病學(xué)，303頁，1989

　　串聯(lián)試驗可提高診斷試驗的特異度和陽性預(yù)測值，即出現(xiàn)陽性結(jié)果時患該病的可能性就更大，即降低了誤診率，卻增加了漏診率。當(dāng)幾項診斷試驗特異度均不高時，采用串聯(lián)試驗最為適宜。例如，診斷心肌梗塞的三種試驗中沒有一項是特異的，見表33-10。若單獨使用其中任何一項試驗則漏診不少患者。如采用串聯(lián)試驗方法則提高了心肌梗塞診斷的特異度，降低了誤診率。