5.臨床試驗(yàn)必須遵循隨機(jī)化原則分組 在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)工作時(shí)，往往由于時(shí)間、人力、物力限制不能把所有患者都作為研究對(duì)象，而只能抽取其中一部分作為樣本，使它能代表總體。抽樣如遵循隨機(jī)化原則則所抽的樣本研究結(jié)果能推至總體。隨機(jī)抽樣不等于隨便抽樣，亦即患者分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M是不帶主觀因素，不憑醫(yī)生或病人主觀意愿。隨機(jī)化是需要一定的技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
如研究治療某病的藥物療效時(shí)，用志愿者作試驗(yàn)組，用拒絕者作對(duì)照組。這樣即使試驗(yàn)結(jié)果該藥物有效，也不一定屬實(shí)。因志愿者可能是病情嚴(yán)重者，也可能是病情較輕者，所以試驗(yàn)組中有藥物和病情嚴(yán)重程度兩個(gè)因素在影響效果。這種分組就不是隨機(jī)化分組。
隨機(jī)抽樣是研究的樣本由總體中抽取時(shí)，使每個(gè)單位都有同等機(jī)會(huì)可能被抽中。
隨機(jī)抽樣共分4種：?jiǎn)渭�、分層、機(jī)械及整群隨機(jī)抽樣法，這幾種方法常結(jié)合使用。
隨機(jī)化的方法很多，除用抽簽、抓鬮、擲骰等法外；比較科學(xué)又方便的方法是用隨機(jī)數(shù)目表。隨機(jī)數(shù)目表是按隨機(jī)抽樣的原理編制并經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢驗(yàn)，其結(jié)果比抽簽方法更理想。這是一種最簡(jiǎn)便適用的隨機(jī)化方法。使用時(shí)可參閱有關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)書籍。目前，除了查閱隨機(jī)數(shù)目表得到隨機(jī)數(shù)字外，更簡(jiǎn)單的方法是用帶隨機(jī)數(shù)目的電子計(jì)算器或計(jì)算機(jī)等可直接由按鍵而得出一系列隨機(jī)數(shù)目。
總之，當(dāng)我們進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，將凡可能影響結(jié)果的因素，一切順序，一律加以隨機(jī)化，并有一定數(shù)量重復(fù)的情況下，此時(shí)再進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，從而對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作出評(píng)價(jià)才是有意義的。
以上談及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須遵循“對(duì)比齊同”、“重復(fù)”和“隨機(jī)化”等原則。除此之外，還應(yīng)注意到觀察指標(biāo)的選定和避免主觀因素等問題。
觀察指標(biāo)選定的標(biāo)準(zhǔn)和界限應(yīng)明確肯定。一般說(shuō)，自覺癥狀是需要的，但必須重視取得客觀指標(biāo)如體征、化驗(yàn)、X線片、細(xì)菌培養(yǎng)、心電圖、病理切片等資料，并應(yīng)努力尋找特異度和靈敏度高的客觀指標(biāo)。
如有人比較洋地黃和夾竹桃葉治療心力衰竭的療效。將“心悸氣促減輕，心前區(qū)郁悶改善、浮腫消退”等作為療效觀察指標(biāo)，結(jié)果往往難于統(tǒng)一判定，如能用“呼吸、心率次數(shù)或心電圖變化”等作為觀察指標(biāo)就比較客觀一些。
因此在臨床試驗(yàn)中，避免模棱兩可、籠統(tǒng)的觀察指標(biāo)，盡量采用客觀和確切的指標(biāo)，將有助于準(zhǔn)確的評(píng)定結(jié)果。
避免主觀因素：在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和判斷療效時(shí)，如何避免主觀因素，這是值得注意的問題。有許多藥物療效（如止痛、安眠、止咳藥等)，不能用客觀指標(biāo)來(lái)進(jìn)行測(cè)定。當(dāng)醫(yī)生多次詢問受試的病人，病人為了感謝醫(yī)生的熱情關(guān)懷，也常會(huì)表示病情有所減輕，這樣就會(huì)影響真實(shí)效果。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，也有人曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)“安慰”現(xiàn)象，每天受人愛撫2～3次的動(dòng)物能耐受較大的毒性。
6.盲法試驗(yàn)（blind trial)任何臨床試驗(yàn)都希望得到無(wú)偏倚的試驗(yàn)結(jié)果，而偏倚可以來(lái)自從臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)到結(jié)果分析的任一環(huán)節(jié)，可以來(lái)自參加研究的醫(yī)護(hù)人員，也可來(lái)自受試病人。如何才能使臨床試驗(yàn)避免這一類偏性。臨床上常采用盲法試驗(yàn)。
在臨床試驗(yàn)中，如果試驗(yàn)的研究者或受試者一方或雙方都不知道試驗(yàn)對(duì)象分配的所在組，接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照組，這種試驗(yàn)的方法，稱盲法試驗(yàn)，其目的是為了有效地避免受試者或研究者的偏倚和主觀偏見。
根據(jù)盲法程度可分為單盲和雙盲法：
（1)單盲試驗(yàn)：研究者知道每個(gè)病人用藥的具體內(nèi)容，而病人不知道。方法簡(jiǎn)單、容易進(jìn)行，可消除受試者的心理偏性，治療中遇到的問題便于醫(yī)師及時(shí)作出處理，但在收集和評(píng)價(jià)資料時(shí)，有可能受來(lái)自研究者所產(chǎn)生的偏倚的影響。有時(shí)醫(yī)護(hù)人員在判斷療效標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)治療組掌握得松、對(duì)照組嚴(yán)，或怕對(duì)照組沒有得到治療而感到不安，自覺或不自覺給對(duì)照組病人加以“補(bǔ)償性”治療等。這些顯然會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的正確性。
對(duì)照組需用安慰劑，安慰劑（placebo)是一種在外形上與“有效”的藥物無(wú)法區(qū)別，但又不具有特異有效成分的制劑。安慰劑還要與試驗(yàn)藥物在顏色、氣味、溶解度和包裝上都要高度相似。在安慰劑對(duì)病人病情有不利影響時(shí)，可用標(biāo)準(zhǔn)藥，它也要與試驗(yàn)藥的色、形、味或劑型相同。通過(guò)安慰劑研究已經(jīng)表明有不少經(jīng)常用的藥物效果不理想，如護(hù)肝藥肝泰樂、抗心絞痛的氨茶堿等。
�。�2)雙盲試驗(yàn)：執(zhí)行醫(yī)療措施的醫(yī)護(hù)人員和病人都不知道每個(gè)病人接受何種治療，這樣可使醫(yī)生對(duì)每個(gè)患者詢問、檢查同樣認(rèn)真負(fù)責(zé)、實(shí)事求是。此法的優(yōu)點(diǎn)可避免來(lái)自病人和醫(yī)生兩方面的偏倚。但雙盲試驗(yàn)執(zhí)行較困難。
雙盲法試驗(yàn)要求有一整套的完善代號(hào)和保密制度，還要有一套保證安全的措施。對(duì)一些危重病人的治療不宜使用。
（3)三盲法：即受試者、觀察者和資料分析或報(bào)告者都不知道參與受試的對(duì)象分在哪個(gè)組。它可避免資料分析者引起的偏倚，但執(zhí)行過(guò)程中有時(shí)有一定困難，在臨床試驗(yàn)中通常應(yīng)用“雙盲”隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
總之，盲法試驗(yàn)適用于療效評(píng)價(jià)依賴于病人或醫(yī)師的藥物試驗(yàn)。例如，鎮(zhèn)定藥或安眠藥的評(píng)定及抗精神病藥物的評(píng)定等。主要根據(jù)病人的主訴來(lái)決定藥效的試驗(yàn)可用單盲法；主要由醫(yī)師主觀判定決定藥效的試驗(yàn)須用雙盲法。
由以上所談到的一些問題，可見臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與一般實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則是一致的。但由于影響試驗(yàn)的因素比較復(fù)雜，而且試驗(yàn)的對(duì)象是人，所以必須以不影響病人治療為先決條件。當(dāng)患者病情嚴(yán)重時(shí)，首先應(yīng)考慮搶救，不宜選作科研對(duì)象。新用藥物應(yīng)當(dāng)事先經(jīng)過(guò)各種周密試驗(yàn)（包括動(dòng)物試驗(yàn)在內(nèi)即臨床前研究)，對(duì)藥物的安全性有相當(dāng)把握，才能進(jìn)行小規(guī)模臨床試驗(yàn)（Ⅰ期試驗(yàn))，而且在臨床試驗(yàn)過(guò)程中必須嚴(yán)密觀察，萬(wàn)一有比較嚴(yán)重副作用發(fā)生時(shí)，應(yīng)當(dāng)立即停止試驗(yàn)。
�。ǘ�)臨床試驗(yàn)的五大基本類型
1.歷史性對(duì)照研究
2.非隨機(jī)同期對(duì)照研究
3.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)
4.交叉試驗(yàn)
5.序貫試驗(yàn)
現(xiàn)著重介紹隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并簡(jiǎn)單說(shuō)明序貫試驗(yàn)方法
1.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT)RCT是隊(duì)列研究的特例，它嚴(yán)格按照隨機(jī)化的方法，將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組（或干預(yù)組)和對(duì)照組，前瞻性地觀察兩組結(jié)果，然后進(jìn)行分析比較、評(píng)價(jià)，從而得出研究的結(jié)論。
圖6-1 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)Ｊ綀D
如“雙盲對(duì)照電針與阿米替林治療抑郁癥療效分析”（摘自中華神經(jīng)精神病雜志.1985，18（15)：273)一文中的臨床試驗(yàn)即是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
該試驗(yàn)在進(jìn)行分組時(shí)，先按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，并用雙盲法來(lái)避免試驗(yàn)偏性。
設(shè)三組進(jìn)行試驗(yàn)①電針加中性膠囊；②阿米替林膠囊；③電針加阿米替林膠囊，這樣既可比較電針與阿米替林的效應(yīng)，又可查明電針加用阿米替林有否協(xié)同作用。
試驗(yàn)還檢測(cè)了不同醫(yī)師之間的一致性，一致性測(cè)驗(yàn)達(dá)98％～100％，達(dá)到了統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。三組病人在治療前病情一致有可比性，最后對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作了統(tǒng)計(jì)分析。
