抗精神病藥

　　抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥及其他精神失常的躁狂癥狀。

　　根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可將常用抗精神病藥分為吩噻嗪類（phenothiazines)、硫雜蒽類（thioxanthenes)、丁酰苯類（butyrophenones)、及其他藥物。

　　一、吩噻嗪類

　　吩噻嗪是由硫、氮原子聯(lián)結(jié)兩個(gè)苯環(huán)（稱為吩噻嗪母核)的一類化合物。根據(jù)其側(cè)鏈基團(tuán)不同，分為二甲胺類、哌嗪類及哌啶類（表17-1)。

表17-1 常用吩噻嗪類藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　以上三類中，以哌嗪類抗精神病作用最強(qiáng)，其次是二甲胺類，哌啶類最弱。目前國(guó)內(nèi)臨床常用的有氯丙嗪、氟奮乃靜及三氟拉嗪等，以氯丙嗪應(yīng)用最廣。

　　氯丙嗪

　　氯丙嗪（chlorpromazine)又稱冬眠靈（wintermin)。

　　【體內(nèi)過程】口服或注射均易吸收，但吸收速度受劑型、胃內(nèi)食物的影響，如同時(shí)服用膽堿受體阻斷藥，可顯著延緩其吸收。口服氯丙嗪2～4小時(shí)血漿藥物濃度達(dá)峰值，肌注吸收迅速，但因刺激性強(qiáng)應(yīng)深部注射，其生物利用度比口服大3～4倍，這與口服具有首過效應(yīng)有關(guān)。吸收后，約90%與血漿蛋白結(jié)合。氯丙嗪具有高親脂性，易透過血腦屏障，腦組織中分布較廣，以下丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和海馬等部位濃度最高，腦內(nèi)濃度可達(dá)血漿濃度的10倍。氯丙嗪主要經(jīng)肝微粒體酶代謝成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪、甲氧基化或羥化產(chǎn)物及葡萄糖醛酸結(jié)合物。氯丙嗪及其代謝物主要經(jīng)腎排泄。老年患者對(duì)氯丙嗪的代謝與消除速率減慢。不同個(gè)體口服相同劑量氯丙嗪后，血漿藥物濃度相差可達(dá)10倍以上，因此，臨床用藥應(yīng)個(gè)體化。氯丙嗪排泄緩慢，停藥后2～6周，甚至6個(gè)月，尿中仍可檢出，這可能是氯丙嗪脂溶性高，蓄積于脂肪組織的結(jié)果。

　　【藥理作用及臨床應(yīng)用】氯丙嗪主要對(duì)DA受體有阻斷作用，另外也能阻斷α受體和M受體等。因此，其藥理作用廣泛而復(fù)雜。

　　DA受體存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。至少有D₁和D₂二種亞型。D₁受體與G_S蛋白相偶聯(lián)，激動(dòng)時(shí)可經(jīng)G_S蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加。在外周引起血管擴(kuò)張，心肌收縮增強(qiáng)。但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能尚不清楚。D₂受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)見于腦內(nèi)DA能神經(jīng)通路。腦內(nèi)DA通路有多條，其中主要的是黑質(zhì)-紋狀體通路、中腦-邊緣葉通路和中腦-皮質(zhì)通路。前者與錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，后兩條通路與精神、情緒及行為活動(dòng)有關(guān)。此外還有結(jié)節(jié)-漏斗通路，與調(diào)控下丘腦某些激素的分泌有關(guān)。D₂受體與G_i蛋白相偶聯(lián)，激動(dòng)時(shí)抑制腺苷酸環(huán)化酶，另還能開放鉀通道。氯丙嗪對(duì)腦內(nèi)DA受體缺乏特異的選擇性，因而作用多樣。

　　1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)

　�。�1)抗精神病作用 正常人一次口服氯丙嗪100mg后，出現(xiàn)安定、鎮(zhèn)靜、感情淡漠和對(duì)周圍事物少起反應(yīng)，在安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡。精神病患者用藥后，在不引起過分鎮(zhèn)靜的情況下，可迅速控制興奮躁動(dòng)。繼續(xù)用藥，可使幻覺、妄想、躁狂及精神運(yùn)動(dòng)性興奮逐漸消失，理智恢復(fù)，情緒安定，生活自理。氯丙嗪抗幻覺及抗妄想作用一般需連續(xù)用藥6周至6個(gè)月才充分顯效，且無耐受性。但連續(xù)用藥后，安定及鎮(zhèn)靜作用則逐漸減弱，出現(xiàn)耐受性。

　　臨床上主要應(yīng)用氯丙嗪治療各型精神分裂癥，對(duì)急性患者療效較好，但無根治作用，必須長(zhǎng)期服用以維持療效，減少?gòu)?fù)發(fā)。此外，也可用于治療躁狂癥及其他精神病伴有的興奮、緊張及妄想等癥狀。

　　氯丙嗪抗精神病的作用機(jī)制未定。早年發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類可提高動(dòng)物腦內(nèi)DA的主要代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA)的生成率。這意味著DA的更新增加，因而推測(cè)這是由于吩噻嗪類阻斷了腦內(nèi)DA受體，代償性地加速了突觸前膜中DA的合成與代謝的結(jié)果。還發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類增加DA的更新率與其作用強(qiáng)度相平行。后又發(fā)現(xiàn)，吩噻嗪類可抑制腦內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性。對(duì)該酶的抑制程度又與它們的臨床療效相一致。此外，以放射配體結(jié)合分析法又發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類可與³H-氟哌啶醇及³H-DA競(jìng)爭(zhēng)腦內(nèi)特異性結(jié)合部位（DA受)，而競(jìng)爭(zhēng)力的強(qiáng)弱與吩噻嗪類抗精神病作用強(qiáng)度相平行。目前認(rèn)為精神分裂癥的臨床癥狀是由于腦內(nèi)DA功能過強(qiáng)所致，且腦內(nèi)D₂受體密度已特異性地增高。吩噻嗪類是D₂受體的強(qiáng)大拮抗劑。因此認(rèn)為吩噻嗪類抗精神病的作用是通過阻斷中腦-邊緣葉及中腦-皮質(zhì)通路中的D₂受體而發(fā)生的。

　　（2)鎮(zhèn)吐作用氯丙嗪有強(qiáng)大鎮(zhèn)吐作用，可對(duì)抗去水嗎啡的催吐作用，大劑量則直接抑制嘔吐中樞。去水嗎啡對(duì)延腦第四腦室底部極后區(qū)的催吐化學(xué)感受區(qū)（chemoreceptor trigger zone,CTZ)的D₂受體有強(qiáng)大的激動(dòng)作用，可見氯丙嗪的鎮(zhèn)吐作用是阻斷CTZ的D₂受體所致。但氯丙嗪對(duì)刺激前庭引起的嘔吐無效。對(duì)頑固性呃逆有效。臨床用于治療多種疾病引起的嘔吐，如癌癥，放射病及某些藥物引起的嘔吐。

　　（3)對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響氯丙嗪抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，因而機(jī)體體溫隨環(huán)境溫度變化而升降。在低溫環(huán)境中體溫降低；而在高溫環(huán)境則體溫升高。氯丙嗪不僅降低發(fā)熱體溫，而且也能略降正常體溫。臨床上以物理降溫配合氯丙嗪用于低溫麻醉。如合用某些中樞抑制藥，可使患者處于深睡，體溫、代謝及組織耗氧量均降低的狀態(tài)，稱為人工冬眠療法�？捎米鲊�(yán)重感染，中毒性高熱及甲狀腺危象等病癥的輔助治療。

　�。�4)加強(qiáng)中樞抑制藥的作用氯丙嗪可加強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用。上述藥物與氯丙嗪合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減量，以免加深對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制。

　�。�5)對(duì)錐體外系的影響 氯丙嗪阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的D₂受體，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能占優(yōu)勢(shì)。因而在長(zhǎng)期大量應(yīng)用時(shí)可出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)。

　　2．植物神經(jīng)系統(tǒng)氯丙嗪具有明顯的α受體阻斷作用，可翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓效應(yīng)，同時(shí)還能抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞，并有直接舒張血管平滑肌的作用，因而擴(kuò)張血管、降低血壓。但反復(fù)用藥降壓作用減弱，故不適于高血壓病的治療。氯丙嗪尚可阻斷M膽堿受體，但作用弱，無治療意義。

　　3．內(nèi)分泌系統(tǒng) 結(jié)節(jié)-漏斗處DA通路的主要功能是調(diào)控下丘腦某些激素的分泌。氯丙嗪可阻斷該通路的D₂受體，減少下丘腦釋放催乳素抑制因子，因而使催乳素分泌增加，引起乳房腫大及泌乳。乳腺癌患者禁用氯丙嗪。此外能抑制促性腺釋放激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少，引起排卵延遲；以及抑制促皮質(zhì)激素和生長(zhǎng)激素的分泌。后一作用可試用于治療巨人癥。

　　【不良反應(yīng)】氯丙嗪安全范圍大，但長(zhǎng)期大量應(yīng)用，不良反應(yīng)較多。

　　1．一般不良反應(yīng)有嗜睡、無力、視力模糊、鼻塞、心動(dòng)過速、口干、便秘等中樞神經(jīng)及植物神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。長(zhǎng)期應(yīng)用可致乳房腫大、閉經(jīng)及生長(zhǎng)減慢等。氯丙嗪局部刺激性較強(qiáng)，不應(yīng)作皮上注射。靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，應(yīng)以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。靜注或肌注后，可出現(xiàn)體位性低血壓，應(yīng)囑患者臥床1～2小時(shí)后方可緩慢起立。

　　2．錐體外系反應(yīng)是長(zhǎng)期大量應(yīng)用氯丙嗪治療精神分裂癥時(shí)最常見的副作用，其發(fā)生率與藥物劑量、療程和個(gè)體因素有關(guān)。其表現(xiàn)為：①帕金森綜合征，出現(xiàn)肌張力增高、面容呆板（面具臉)、動(dòng)作遲緩、肌肉震顫、流涎等；②急性肌張力障礙多出現(xiàn)于用藥后1～5天，由于舌、面、頸及背部肌肉痙攣，患者出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難；③靜坐不能（akathisia)患者出現(xiàn)坐立不安，反復(fù)徘徊。以上三種癥狀可用膽堿受體阻斷藥安坦緩解之。此外還可引起一種少見的錐體外系反應(yīng)癥狀，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardive dyskinesia)或遲發(fā)性多動(dòng)癥，表現(xiàn)為不自主、有節(jié)律的刻板運(yùn)動(dòng)，出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)癥，如吸吮、舐舌、咀嚼等。若早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥可以恢復(fù)，但也有停藥后仍難恢復(fù)。應(yīng)用膽堿受體阻斷藥反可使之加重。造成遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的原因可能與氯丙嗪長(zhǎng)期阻斷突觸后DA受體，使DA受體數(shù)目增加，即向上調(diào)節(jié)有關(guān)。

　　3．過敏反應(yīng)常見皮疹、光敏性皮炎。少數(shù)患者出現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸。也有少數(shù)患者出現(xiàn)急性粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)立即停藥，并用抗生素預(yù)防感染。

　　【急性中毒】一次吞服超大劑量（1～2克)氯丙嗪后，可發(fā)生急性中毒，出現(xiàn)昏睡、血壓下降達(dá)休克水平，并出現(xiàn)心動(dòng)過速、心電圖異常（P-R間期或Q-T間期延長(zhǎng)，T波低平或倒置)，應(yīng)立即進(jìn)行對(duì)癥治療。

　　【禁忌證】氯丙嗪能降低驚厥閾，誘發(fā)癲癇，有癲癇史者禁用。昏迷患者（特別是應(yīng)用中樞抑制藥后)禁用。伴有心血管疾病的老年患者慎用，冠心病患者易致猝死應(yīng)加注意。嚴(yán)重肝功能損害者禁用。

　　其他吩噻嗪類藥物

　　奮乃靜（perphenazine)、氟奮乃靜（fluphenazine)及三氟拉嗪（trifluoperazine)是吩噻嗪類中的哌嗪衍生物，其共同特點(diǎn)是抗精神病作用強(qiáng)，錐體外系副作用也很顯著，而鎮(zhèn)靜作用弱。其中以氟奮乃靜和三氟拉嗪療效較好，最為常用，而奮乃靜療效較差。硫利達(dá)嗪（thioridazine，甲硫達(dá)嗪)是吩噻嗪類的哌啶衍生物，療效不及氯丙嗪，但錐體外系反應(yīng)少見，而鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)。各藥特點(diǎn)見表17-2。

表17-2 吩噻嗪類抗精神病藥作用比較

　　+ + +強(qiáng)，+ +次強(qiáng)；+弱

　　二、硫雜蒽類

　　硫雜蒽類基本化學(xué)結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類相似，其代表藥物為氯普噻噸（chlorprothixene)，又名泰爾登（tardan)。其抗精神分裂癥和抗幻覺、妄想作用比氯丙嗪弱，但鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，而抗腎上腺素作用和抗膽堿作用較弱。因化學(xué)結(jié)構(gòu)又與三環(huán)類抗抑郁藥相似，故有較弱的抗抑郁作用。適用于伴有焦慮或焦慮性抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥、更年期抑郁癥等。副作用為錐體外系反應(yīng)，與氯丙嗪相似。

　　三、丁酰苯類

　　本類藥物有氟哌啶醇（haloperidol)，其作用及作用機(jī)制與吩噻嗪類相似�？咕�神病作用及錐體外系反應(yīng)均很強(qiáng)，鎮(zhèn)靜、降壓作用弱。因抗躁狂、抗幻覺、妄想作用顯著，常用于治療以興奮躁動(dòng)、幻覺、妄想為主的精神分裂癥及躁狂癥。鎮(zhèn)吐作用較強(qiáng)，用于多種疾病及藥物引起的嘔吐，對(duì)持續(xù)性呃逆也有效。錐體外系反應(yīng)高達(dá)80%，常見急性肌張力障礙和靜坐不能。大量長(zhǎng)期應(yīng)用可致心肌損傷。同類藥物氟哌利多（droperidol)作用維持時(shí)間短，臨床常與鎮(zhèn)痛藥芬太尼合用作安定麻醉術(shù)。

　　四、其他類

　　五氟利多（penfluridol)為長(zhǎng)效抗精神病藥。大服后8～16小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，128小時(shí)后，血藥濃度仍為峰值的30%。一次用藥后7天，血中仍可檢出。其長(zhǎng)效原因與貯存于脂肪組織，并自其中緩慢釋放入血及入腦組織有關(guān)。每周口服一次即可維持療效。療效與氟哌啶醇相似，但無明顯鎮(zhèn)靜作用。副作用中以錐體外系反應(yīng)常見。適用于急慢性精神分裂癥，尤適用于慢性患者維持與鞏固療效。同類藥物尚有匹莫齊特（pimozide)，其作用維持時(shí)間較五氟利多短，每日口服一次，療效可維持24小時(shí)。

　　舒必利（sulpiride)對(duì)急慢性精神分裂癥有較好療效，對(duì)長(zhǎng)期用其他藥物無效的難治病例也有一定療效。無明顯鎮(zhèn)靜作用，對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)幾無影響，不良反應(yīng)少，錐體外系反應(yīng)輕微。本藥還有抗抑郁作用，也可用于治療抑郁癥。

　　氯氮平（clozapine)抗精神病作用較強(qiáng)，對(duì)其他藥物無效的病例仍可有效，也適用于慢性精神分裂癥。幾無錐體外系統(tǒng)反應(yīng)，這可能與氯氮平有較強(qiáng)的抗膽堿作用有關(guān)�？梢�起粒細(xì)胞減少，應(yīng)予警惕。