抗癲癇藥

　　癲癇是一類慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦機(jī)能失調(diào)，其特征為腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴(kuò)散。由于異常放電神經(jīng)元所在部位（病灶)和擴(kuò)散范圍不同，臨床就表現(xiàn)為不同的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀。由此可將癲癇分為以下幾型（見(jiàn)表15-1)

表15-1 抗癲的分型

　　部分性發(fā)作 大腦局部異常放電且只擴(kuò)散至局部者，只表現(xiàn)大腦局部功能紊亂的癥狀。其中單純部分性發(fā)作不超過(guò)1分鐘，意識(shí)多不受影響。復(fù)雜性部分發(fā)作相當(dāng)于顳葉癲癇，除有部分發(fā)作的表現(xiàn)外，還有意識(shí)障礙和自動(dòng)癥，包括精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作。

　　全身性發(fā)作 異常放電涉及全腦，導(dǎo)致突然意識(shí)喪失。其中大發(fā)作先出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)直性痙攣，約20秒鐘后轉(zhuǎn)入陣攣，持續(xù)數(shù)分鐘。大發(fā)作連續(xù)發(fā)生，患者持續(xù)昏迷，則稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)，為危重急癥。

　　小發(fā)作又稱失神發(fā)作，以突然神志喪失為主要表現(xiàn)，伴有腦電圖特征性3Hz棘-慢波發(fā)放，持續(xù)5～20秒，無(wú)運(yùn)動(dòng)紊亂。小發(fā)作對(duì)藥物的反應(yīng)與其他型癲癇明顯不同。

　　抗癲癇藥的作用機(jī)制，從電生理學(xué)觀點(diǎn)看，有兩種方式：抑制病灶神經(jīng)元過(guò)度放電，或作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以遏制異常放電的擴(kuò)散。上述效應(yīng)的基礎(chǔ)可能與增強(qiáng)腦內(nèi)GABA介導(dǎo)的抑制作用有關(guān)，如苯二氮卓類和苯巴比妥（見(jiàn)第十四章)；也可能與干擾Na⁺、Ca²⁺、K⁺等陽(yáng)離子通道有關(guān)，如苯妥英鈉。

　　一、苯妥英鈉

　　苯妥英鈉（phenytoin sodium)為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽。作為最常用的抗癲癇藥已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史。

　　【藥理作用機(jī)制】苯妥英鈉對(duì)各種組織的可興奮膜，包括神經(jīng)元和心肌細(xì)胞膜，有穩(wěn)定作用，降低其興奮性。這與其治療濃度（10μmol/L以下)時(shí)即阻滯Na⁺通道，減少Na⁺內(nèi)流有關(guān)。苯妥英鈉的這一作用具有明顯的使用-依賴性（use-dependence)。因此，對(duì)高頻異常放電的神經(jīng)元的Na⁺通道阻滯作用明顯，抑制其高頻反復(fù)放電，而對(duì)正常的低頻放電并無(wú)明顯影響。苯妥英鈉還抑制神經(jīng)元的快滅活型（T型)Ca²⁺通道，抑制Ca²⁺內(nèi)流。此作用也呈使用信賴性。較大濃度時(shí)，苯妥英鈉能抑制K⁺外流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期。

　　近又知，高濃度苯妥英鈉能抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生，由此間接增強(qiáng)GABA的作用，使Cl^-內(nèi)流增加而出現(xiàn)超極化，也可抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴(kuò)散。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1.抗癲癇苯妥英鈉是治療大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。但對(duì)小發(fā)作（失神發(fā)作)無(wú)效，有時(shí)甚至使病情惡化。

　　2．治療中樞疼痛綜合征中樞性疼痛綜合征包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等，其神經(jīng)元放電與癲癇有相似的發(fā)作機(jī)制。感覺(jué)通路神經(jīng)元在輕微刺激下即產(chǎn)生強(qiáng)烈放電，引起劇烈疼痛。苯妥英鈉能使疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少。

　　3．抗性律失常 見(jiàn)第二十二章

　　【體內(nèi)過(guò)程】苯妥英鈉口服吸收慢而不規(guī)則，達(dá)峰濃度時(shí)間可早于3小時(shí)，也可遲于12小時(shí)。不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個(gè)體差異。由于本品呈強(qiáng)堿性（pH=10.4),刺激性大，故不宜肌內(nèi)注射。癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可作靜脈注射。血漿蛋白結(jié)合率約90%。60～70%在肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中代謝為無(wú)活性的對(duì)羥基苯基衍生物，以原形由尿排出者不足5%。消除速率與血漿濃度有密切關(guān)系。低于10μg/ml時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，血漿t_1/2約6～24小時(shí)；高于此濃度時(shí)，則按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，血漿t_1/2可延長(zhǎng)至20～60小時(shí)，且血藥濃度與劑量不成比例地迅速升高，容易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。由于常用量時(shí)血漿濃度有較大個(gè)體差異，又受諸多因素影響，最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥。

　　【不良反應(yīng)】除對(duì)胃腸道有刺激外，苯妥英鈉的其他不良反應(yīng)都與血藥濃度大致平行。一般血藥濃度10μg/ml時(shí)可有效地控制大發(fā)作，而20μg/ml左右則可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

　　輕癥反應(yīng)包括眩暈、共濟(jì)失調(diào)、頭痛和眼球震顫等。血藥濃度大于40μg/ml可致精神錯(cuò)亂；50μg/ml時(shí)以上出現(xiàn)嚴(yán)重昏睡以至昏迷。

　　長(zhǎng)期用藥可致牙齦增生，雖無(wú)痛苦，但影響美觀。發(fā)生率約20%，多見(jiàn)于青少年，為膠元代謝改變引起結(jié)締組織增生的結(jié)果。注意口腔衛(wèi)生，經(jīng)常按摩牙齦，可防止或減輕。一般停藥3～6個(gè)月后可恢復(fù)。

　　久服可致葉酸吸收及代謝障礙，抑制二氫葉酸還原酶，有時(shí)可發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血。補(bǔ)充甲酰四氫葉酸治療有效。

　　過(guò)敏反應(yīng)如皮疹亦較常見(jiàn)。還見(jiàn)粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血。偶見(jiàn)肝臟損害。應(yīng)定期作血常規(guī)和肝功能檢查。

　　妊娠早期用藥，偶致畸胎，如腭裂等。靜脈注射過(guò)快時(shí)，可致心律失常、心臟抑制和血壓下降，宜在心電圖監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。

　　【藥物相互作用】苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物，如皮質(zhì)類固醇和避孕藥等的代謝而降低藥效。卡馬西平能降低苯妥英鈉的血濃度，苯妥英鈉也能降低卡馬西平的血濃度。苯巴比妥能通過(guò)藥酶誘導(dǎo)作用，加速苯妥英鈉的代謝，又可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制減弱其滅活，因此影響不確定。但苯妥英鈉能提高苯巴比妥的血濃度。

　　二、卡馬西平

　　卡馬西平（carbamazepine)又稱酰胺咪嗪。

　　【藥理作用和臨床應(yīng)用】卡馬西平的作用機(jī)制與苯妥英鈉相似。治療濃度時(shí)能阻滯Na+通道，抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元放電。對(duì)復(fù)雜部分發(fā)作（如精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作)有良好療效，至少2/3病例的發(fā)作可得到控制和改善。對(duì)大發(fā)作和部分性發(fā)作也為首選藥之一。對(duì)癲癇并發(fā)的精神癥狀，以及鋰鹽無(wú)效的躁狂、抑郁癥也有效。

　　卡馬西平對(duì)中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛)有效，其療效優(yōu)于苯妥英鈉。

　　【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收良好，約2～6小時(shí)達(dá)血藥峰濃度。血漿蛋白結(jié)合率為80%。在肝中代謝為有活性的環(huán)氧化物。血漿半衰期在用藥之初平均為35小時(shí)。因本品為藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)用藥3～4周后，半衰期可縮短50%。

　　【不良反應(yīng)】用藥早期可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，如頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)。但一般并不嚴(yán)重，不須中斷治療，一周左右逐漸消退。

　　少見(jiàn)而嚴(yán)重而反應(yīng)，包括骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少)、肝損害和心血管虛脫。

　　三、苯巴比妥和樸米酮

　　【藥理作用】苯巴比妥的中樞抑制作用第十四章已作詳細(xì)介紹。近發(fā)現(xiàn)，苯巴比妥的作用與苯妥英鈉相似，也抑制Na⁺內(nèi)流和K⁺外流，但需較高濃度。對(duì)異常神經(jīng)元有抑制作用，抑制其異常放電和沖動(dòng)擴(kuò)散。

　　撲米酮（primidone,撲癇酮)在體內(nèi)代謝成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。曾認(rèn)為此二代謝產(chǎn)物是其抗癲癇作用的基礎(chǔ)。但有報(bào)道認(rèn)為撲米酮本身的抗癲癇機(jī)制更像苯妥英鈉，具有獨(dú)立的抗癲癇作用。

　　【臨床應(yīng)用】苯巴比妥對(duì)除失神小發(fā)作以外的各型癲癇，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)，都有效。但因其中樞抑制作用明顯，都不作為首選藥，僅癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)常用以靜脈注射。但臨床更傾向于用戊巴比妥鈉靜脈注射以控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。

　　撲米酮對(duì)部分性發(fā)作和大發(fā)作的療效優(yōu)于苯巴比妥；但對(duì)復(fù)雜部分發(fā)作的療效不及卡巴西平和苯妥英鈉。

　　【不良反應(yīng)】常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈和共濟(jì)失調(diào)等。偶可發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少。

　　四、乙琥胺

　　乙琥胺（ethosuximide)只對(duì)失神小發(fā)作有效。其療效不及氯硝西泮，但副作用較少。至今仍是治療小發(fā)作的常用藥。對(duì)其他型癲癇無(wú)效。

　　常見(jiàn)副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振和惡心、嘔吐等。偶見(jiàn)嗜酸性白細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血。

　　五、丙戊酸鈉

　　丙戊酸鈉（sodium valproate)對(duì)各種類型的癲癇發(fā)作都有一定療效。對(duì)失神小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺，但因丙戊酸鈉有肝毒性，臨床仍愿選用乙琥胺。對(duì)全身性肌強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作有效，但不及苯妥英鈉和卡馬西平。對(duì)非典型小發(fā)作的療效不及氯硝西泮。對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作的療效近似卡馬西平。對(duì)其他藥物未能控制的頑固性癲癇有時(shí)可能奏效。

　　丙戊酸鈉抗癲癇作用與抑制電壓敏感性Na⁺通道有關(guān)，也有認(rèn)為它能抑制GABA代謝酶。使腦內(nèi)GABA積聚。

　　丙戊酸鈉口服吸收良好，生物利用度有80%以上。它能顯著提高苯妥英鈉、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血藥總濃度和游離濃度。而苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮和卡馬西平則能降低丙戊酸鈉的血藥濃度和抗癲癇作用。

　　丙戊酸鈉的不良反應(yīng)較輕。但近偶見(jiàn)有肝損害，表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)有肝炎發(fā)生，個(gè)別肝功能衰竭而死。兒童耐受性較好。對(duì)胎兒有致畸作用，常見(jiàn)脊椎裂。

　　六、苯二氮卓類

　　苯二氮卓 類用于癲癇治療者有地西泮、氯硝西泮（clonazepam)、硝西泮（nitrazepam)和氯巴占（clobazam)。

表15-2 抗癲癇藥總結(jié)表

　　地西泮是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥之一。靜脈注射見(jiàn)效快，安全性較大。但偶可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（1mg/min)。

　　硝西泮對(duì)肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。

　　氯硝西泮和氯巴占對(duì)各型癲癇都有效，尤以對(duì)失神小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型小發(fā)作為佳。

　　苯二氮卓類的副作用是中樞抑制作用明顯，甚至發(fā)生共濟(jì)失調(diào)。久用可產(chǎn)生耐受性，驟然停藥時(shí)發(fā)生癥狀反跳和戒斷癥狀，原有發(fā)作加劇。