（一)微生物學(xué)的經(jīng)驗(yàn)時期
公元二千多年的夏禹時代，就有儀狄作酒的記載。北魏（386～534)賈思勰《齊民要術(shù)》一書中，詳細(xì)地記載了制醋方法。我國古代人民也發(fā)現(xiàn)豆類的發(fā)酵過程，從而制成了醬。長期以來，民間常用的鹽腌、糖漬、煙熏、風(fēng)干等保存食物的方法，實(shí)際上都是防止食物因微生物生長而腐爛變質(zhì)的好方法。
十一世紀(jì)時。北宋未年劉真人就有肺癆由蟲引起之說。意大利學(xué)者Fracastoro（1483～1553)認(rèn)為傳染病的傳播有直接、間接和通過空氣等幾種途徑。奧地利醫(yī)師Plenciz （1705～1786)主張傳染病的病因是活的物體，每種傳染病由獨(dú)特的活的物體所引起。十八世紀(jì)清乾隆年間，我國師道南在天愚集鼠死行篇中寫道：“東死鼠，西死鼠，人見死鼠如見虎，鼠死不幾日，人死如圻堵，晝死人莫問數(shù)，日色慘淡愁云護(hù)，三人行來十步多，忽死兩人橫截路…”。生動地描述了當(dāng)時鼠疫猖獗流行的可怕、凄慘狀況，同時正確地指出了鼠疫與鼠的關(guān)系。
在預(yù)防醫(yī)學(xué)方面，我國自古以來就有將水煮沸后飲用的習(xí)慣，這是預(yù)防腸道傳染病的有效方法之一。明李時珍的《本草綱目》中，亦有對病人穿過的衣服應(yīng)該進(jìn)行消毒的記載，指出蒸過再穿就不會傳染疾病。
古代人民早已認(rèn)識到天花是一種烈性傳染病，人們一旦與患者接觸，幾乎都會遭受感染，且死亡率極高。但已患過天花康復(fù)者去護(hù)理天花病人，就不再得天花。這種免得瘟疫的現(xiàn)象，就是“免疫”一詞最早的概念。我國古代人民，在這個現(xiàn)象的啟發(fā)下，創(chuàng)用了預(yù)防天花的人痘接種法。大量古書證明，我國在明代隆慶年間（1567～1572)，人痘已經(jīng)廣泛使用，并先后傳至俄國、日本、朝鮮、土耳其、英國等國家，人痘接種是我國對預(yù)防醫(yī)學(xué)的一大貢獻(xiàn)。
（二)實(shí)驗(yàn)微生物學(xué)時期
1.微生物的發(fā)現(xiàn)
首先看到微生物的是荷蘭人呂文虎克（Antony van Leeuwenhoek，1632～1723)。他于1676年利用自磨鏡片，創(chuàng)制了一架能放大約270倍的原始顯微鏡，正確地描述了微生物的形態(tài)有球形、桿狀、螺旋樣等，為微生物的存在提供了有力證據(jù)。
十九世紀(jì)六十年代，歐洲一些國家中占重要經(jīng)濟(jì)地位的釀酒工業(yè)和蠶絲業(yè)發(fā)生酒味變酸和蠶病危害等，促進(jìn)對微生物的研究。法國科學(xué)家巴斯德（Louis Pasteur，1822～1895)首先實(shí)驗(yàn)證明有機(jī)物質(zhì)的發(fā)酵與腐敗是由微生物引起，而酒類變質(zhì)正因污染了雜菌，又傳染病的流行亦是由病原微生物傳播所致。在發(fā)酵工業(yè)等生產(chǎn)過程中，只要消毒嚴(yán)密，根絕外界微生物的污染，就可防止酒類等變質(zhì)。巴斯德的研究開始了微生物的生理學(xué)時期。人們認(rèn)識到不同微生物間不僅有形態(tài)學(xué)上的差異，在生理學(xué)特性上亦有所不同，進(jìn)一步肯定微生物在自然界中所起的重要作用。自此，微生物學(xué)開始成為一門獨(dú)立的學(xué)科。
巴斯德為防止酒類等變質(zhì)創(chuàng)用的加溫處理法，就是至今沿用的巴氏消毒法。隨后，英國外科醫(yī)師李斯德（Joseph Lister，1827～1912)創(chuàng)用石碳酸噴灑手術(shù)室和煮沸手術(shù)用具，以防止外科手術(shù)的繼發(fā)感染，為防腐、消毒以及無菌操作打下基礎(chǔ)。
微生物學(xué)的另一奠基人是德國學(xué)者郭霍（Robert Koch，1843～1910)。他創(chuàng)用固體培養(yǎng)基，使有可能將細(xì)菌從環(huán)境或病人排泄物等標(biāo)本中分出成為純培養(yǎng)，便于對各種細(xì)菌分別具體研究。后又創(chuàng)用了染色方法和實(shí)驗(yàn)性動物感染，為發(fā)現(xiàn)各種傳染病的病原體提供有利條件。郭霍發(fā)現(xiàn)了炭疽桿菌（1877)、結(jié)核桿菌（1882)和霍亂弧菌（1883)。在他的帶動下，世界各地細(xì)菌學(xué)家相繼發(fā)現(xiàn)了許多人類和畜禽的病原性細(xì)菌，如白喉桿菌（Klebs，1883； Loeffler，1884)、肺炎球菌（Franke1，1886)、腦膜炎球菌（ｗeichselbaum，1887)、破傷風(fēng)桿菌（Kitasato，1889)、鼠疫桿菌（Kitasato與Yersin，1894)等。1884年他發(fā)表了郭霍法則，認(rèn)為①在同樣特殊疾病中能發(fā)現(xiàn)同一種病原菌； ②能從特殊疾病中分離出病原菌純培養(yǎng)；③這種純培養(yǎng)物接種至易感動物能引起相同的疾�。� ④能從實(shí)驗(yàn)動物中重新獲得病原菌純培養(yǎng)。隨著科學(xué)的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)此法則過于偏重病原體的致病作用，忽視了機(jī)體的防御方面。但這法則在確定某一新的病原體時，仍有其一定的指導(dǎo)意義。
1892年俄國學(xué)者伊凡諾夫斯基（1864、1920)發(fā)現(xiàn)患煙草花葉病的煙葉汁通過濾菌器后仍保留其感染性。1898年貝杰林克（Beijerinck，M，W，1851～1931)再次發(fā)現(xiàn)這一事實(shí)，并指出該病是一類與細(xì)菌不同的病原體所引起的，這是認(rèn)識病毒的開端。1897年Loeffler和Frosch發(fā)現(xiàn)動物口蹄疫病毒。細(xì)菌病毒（噬菌體)則由Twort（1915)和d'Herelle（1917)發(fā)現(xiàn)。1935年Stanley首次得到煙草花葉病病毒的結(jié)晶，隨后Bawden等證實(shí)該結(jié)晶為核蛋白，它同生物一樣具有繁殖能力，并有傳染性和遺傳變異性。以后相繼發(fā)現(xiàn)并分離出許多人類和動、植物等病毒。
2.免疫學(xué)的興起
十八世紀(jì)末，英國醫(yī)師琴納（Edward Jenner，1749～1823)創(chuàng)制牛痘苗來預(yù)防天花，為預(yù)防醫(yī)學(xué)開辟了廣闊途徑。隨后，巴斯德研制炭疽、雞霍亂和狂犬病疫苗成功。
德國學(xué)者Behring和日本學(xué)者北里于1890年發(fā)現(xiàn)白喉抗毒素。Behring在1891年用此動物免疫血清成功地治愈一名白喉女孩，此為第一個被動免疫治療的病例。自此，引起科學(xué)家從血清中尋找殺菌物質(zhì)，導(dǎo)致血清學(xué)的發(fā)展。
免疫化學(xué)研究首先是從Landsteiner （1910)用偶氮蛋白人工抗原研究抗原、抗體反應(yīng)特異性的化學(xué)基開始的。Tiselius和Kabat（1938)等創(chuàng)建血清蛋白電泳技術(shù)，證明抗體活性存在于血清丙種球蛋白部分，其后又建立了分離、純化抗體球蛋白的方法，對抗體的理化性質(zhì)有了進(jìn)一步了解。
人們對抗感染免疫現(xiàn)象本質(zhì)的認(rèn)識是從十九世紀(jì)末開始的。當(dāng)時存在著兩派不同學(xué)術(shù)觀點(diǎn)：一派以俄國生物學(xué)家梅契尼科夫（1845～1916)為首的細(xì)胞免疫學(xué)說，另派以德國學(xué)者歐立希（Paul Ehrlich，1854～1915)為代表的體液免疫學(xué)說。兩派長期爭論。不久，Wright在血清中發(fā)現(xiàn)了調(diào)理素，并證明吞噬細(xì)胞的作用在體液因素參與下可大為增強(qiáng)，兩種免疫因素是相輔相成的。從而統(tǒng)一了兩學(xué)說間的矛盾，使人們對免疫機(jī)理有較全面的認(rèn)識。
關(guān)于抗體生成的理論，1897年Ehrlich提出側(cè)鏈學(xué)說，是受體學(xué)說的首創(chuàng)者。在本世紀(jì)三十年代，Haurowitz等和Pauling等先后提出直接和間接模板學(xué)說，這一學(xué)派片面地強(qiáng)調(diào)了抗原對機(jī)體免疫反應(yīng)的作用，忽視了機(jī)體免疫反應(yīng)的生物學(xué)過程。
1902年P(guān)ortier和Richet用海葵浸液給狗二次注射不僅未見有保護(hù)作用，反而出現(xiàn)急性休克死亡，稱為過敏反應(yīng)。Arthus(1903)反復(fù)注射異種血清于兔皮下，可引起局部組織壞死，稱為Arthus現(xiàn)象。Pirquet(1906)總結(jié)上述現(xiàn)象，提出了變態(tài)反應(yīng)的概念。
3.化學(xué)治療劑和抗生素的發(fā)明
首先合成化學(xué)治療劑的是歐立希，他在1910年合成了治療梅毒的砷凡納明（606)，后又合成新砷凡納明（914)，開創(chuàng)了微生物性疾病化學(xué)治療時期。1935年Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息（prontosil)可以治療病原性球菌感染后，一系列磺胺藥相繼合成，在治療傳染性疾病中廣泛應(yīng)用。
1929年F1eming發(fā)現(xiàn)青霉菌產(chǎn)生的青霉素能抑制葡萄球菌等生長。直到1940年，F(xiàn)lorey等將青霉菌培養(yǎng)液加以提純，才獲得青霉素純品。由于發(fā)現(xiàn)了青霉素，鼓舞了微生物學(xué)們尋找抗生素的熱潮，因而鏈霉素、氯霉素、金霉素，土霉素、四環(huán)素、紅霉素、卡那霉素等新抗生素不斷發(fā)現(xiàn)。
其他的抗菌藥物尚有呋喃類和異煙肼等。
（三)現(xiàn)代微生物學(xué)時期
近幾十年來，隨著化學(xué)、物理學(xué)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，以及電子顯微鏡、組織化學(xué)、細(xì)胞培養(yǎng)、免疫熒光、免疫酶、同位素標(biāo)記、電子計(jì)算機(jī)、質(zhì)譜儀等新技術(shù)的應(yīng)用，微生物學(xué)得到迅速的進(jìn)展。例如使細(xì)菌細(xì)胞與病毒形態(tài)結(jié)構(gòu)的研究提高到亞微結(jié)構(gòu)水平，對結(jié)構(gòu)與功能及其同生命活動的規(guī)律加深了理解；對細(xì)菌內(nèi)、外毒素的性質(zhì)及其作用機(jī)理得到進(jìn)一步的闡明。在分離培養(yǎng)技術(shù)上亦有顯著的改進(jìn)，1976年在美國費(fèi)城一次退伍軍人軍團(tuán)會議時發(fā)生肺炎流行，次年就分離出軍團(tuán)菌；同樣，從病人標(biāo)本中分出彎曲菌或類桿菌的陽性率也大為提高。在病毒方面，近年來在非洲發(fā)現(xiàn)了幾種病死率很高的烈性傳染病，如拉沙熱、綠猴病或馬爾堡病毒癥和埃波拉病，這些病毒性疾病均能通過呼吸道、皮膚傷口或粘膜等途徑感染。拉沙熱還可能通過腸道感染。
1967～1971年美國植物病毒學(xué)家Diener等在試圖分離馬鈴薯紡錘形塊莖�。ǘ嗄陙碚J(rèn)為是一種病毒性疾病)的病毒時，發(fā)現(xiàn)其病原體不是病毒，而是一種不具有蛋白質(zhì)的RNA，分子量約100000。Dieher稱這類不足以編碼蛋白質(zhì)的小分子量致病因子為類病毒（Viroids)。以后學(xué)者們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)菊花矮小類病毒（Chrysanthemum stunt viroid，CSV)、黃瓜白果類病毒（Cucumber pale fruit viroid，CPFV)等。迄今為止，類病毒只在高等植物中發(fā)現(xiàn)，但人們推測在人類和動物中亦可能存在。例如羊癢�。╯crapie)、人的C一J�。–reutzfeidt一Jakob disease)、Kuru病等可能由類病毒引起。因這些造成持續(xù)性感染的病因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病都具有潛伏期長、病原體極小、在電鏡下找到病毒樣顆粒等性質(zhì)，與植物中已發(fā)現(xiàn)的類病毒有相似之處。
近年來，由于分子遺傳學(xué)的深入研究，已能將一種生物體基因的DNA片段移植到細(xì)菌等中去，這種基因能隨菌的分裂而傳代。1977年美國采用遺傳工程技術(shù)，將人工合成的動物下丘腦生長激素釋放抑制因子（somatostatin，SOM)基因，通過質(zhì)粒為載體轉(zhuǎn)移至大腸桿菌，這個基因已能在大腸桿菌中表達(dá)。原需要50萬頭綿羊的腦組織提出的5毫克SOM，用遺傳工程工藝只需從10升培養(yǎng)液（含100克細(xì)菌)就能提取得同樣量的產(chǎn)品。這為今后制備胰島素、干擾素、疫苗、免疫球蛋白、抗生素等生物制劑開創(chuàng)新的途徑。
自1957年澳大利亞生物學(xué)家Burnet根據(jù)前人工作和他自己的研究提出著名的“細(xì)胞系選擇學(xué)說”，使免疫學(xué)進(jìn)入了生物醫(yī)學(xué)新領(lǐng)域，其范疇涉及細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)等生物學(xué)的許多方面和臨床醫(yī)學(xué)各科，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了抗傳染免疫的傳統(tǒng)概念，已獨(dú)立成為生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中極為重要的基礎(chǔ)學(xué)科之一。
二十多年來，在免疫學(xué)的理論、技術(shù)和應(yīng)用方面都有大量成果。例如，現(xiàn)今已了解到人體內(nèi)有一個完整的免疫系統(tǒng)；淋巴細(xì)胞并非終未細(xì)胞，而是構(gòu)成特異性細(xì)胞免疫和體液免疫的主要細(xì)胞；淋巴細(xì)胞可分為若干亞群，相互間起著協(xié)同、制約等復(fù)雜的免疫功能；巨噬細(xì)胞有多種的重要免疫功能；免疫球蛋白抗體分子的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及生物學(xué)功能均已基本闡明。近來尤因免疫遺傳和免疫調(diào)節(jié)等方面研究的不斷深入，技術(shù)上又有雜交瘤產(chǎn)生單克隆抗體的成功和多種免疫細(xì)胞系的建立等，對現(xiàn)代免疫學(xué)的發(fā)展起著很大的推動作用。在應(yīng)用免疫方面，1979年10月26日世界衛(wèi)生組織宣布全世界已經(jīng)消滅天花，這是抗感染免疫的一項(xiàng)劃時代的勝利，并為今后消滅更多的流行病樹立信心。
辛亥革命后，我國僅有少數(shù)學(xué)者從事微生物學(xué)的研究，在若干問題上也有一些零星的成就。例如發(fā)現(xiàn)旱獺為鼠疫的宿主；首先應(yīng)用雞胚培養(yǎng)立克次體等。新中國成立后，較快地消滅了天花、鼠疫等烈性傳染病；白喉、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎、結(jié)核、新生兒破傷風(fēng)等得到了控制；防治傳染病的生物制品，無論是品種、數(shù)量和質(zhì)量，都有迅速發(fā)展。我國學(xué)者湯飛凡等首先成功地分離培養(yǎng)出沙眼衣原體；較早發(fā)現(xiàn)亞洲甲型流感病毒，對流行性乙型腦炎病毒的生物學(xué)特性、免疫性、流行規(guī)律等的研究，也有一定的成果。1959年分離出麻疹病毒，成功地制成減毒活苗。1972～1973年分離出流行性出血性角結(jié)膜炎的病原體，并證明是一種微小RNA病毒，屬腸道病毒70型。全國范圍內(nèi)開展了中醫(yī)中藥研究，發(fā)現(xiàn)多種中草藥對防治一些傳染病有一定療效。慢性氣管炎病因、乙型肝炎免疫機(jī)理，以及腫瘤免疫、移植免疫等方面的科研，還有新抗生素生產(chǎn)等均取得一定成績。
醫(yī)學(xué)微生物學(xué)今后要加強(qiáng)對病原微生物的生物學(xué)特性和致病性研究，建立早期、快速、敏感的診斷方法；研制新疫苗和改進(jìn)原有疫苗，以提高防治效果。要加強(qiáng)抗傳染免疫的研究，尋找能調(diào)動和提高機(jī)體防御機(jī)能的非特異性和特異性物質(zhì)，要加強(qiáng)遺傳工程學(xué)的研究，除制備醫(yī)學(xué)中供診、防、治以及研究的制劑外，并能對一些與微生物感染有關(guān)的遺傳性疾病采取基因療法，以徹底治愈這類病癥。要繼續(xù)加強(qiáng)同遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、組織學(xué)、病理學(xué)等學(xué)科的聯(lián)系和協(xié)作，應(yīng)用同位素、組織化學(xué)、組織培養(yǎng)、免疫熒光、免疫酶、電鏡、電子計(jì)算機(jī)、單克隆抗體等新技術(shù)，加速醫(yī)學(xué)微生物學(xué)的發(fā)展。
