生長(zhǎng)激素釋放抑制素瘤

【概述】　返回

　　生長(zhǎng)抑素瘤（Somatostatinoma)是來源于胰島D細(xì)胞的腫瘤。由于腫瘤釋放大量的生長(zhǎng)抑素（Somatostatin，SS)，引起脂肪痢、糖尿病、胃酸過少和膽石癥等綜合病癥，又稱為生長(zhǎng)抑素瘤綜合征。生長(zhǎng)抑素是一種由14個(gè)氨基酸組成的多肽，最初于1968年首先從大鼠的下丘腦中被分離出來，并發(fā)現(xiàn)能抑制生長(zhǎng)激素的釋放，被命名為生長(zhǎng)激素釋放抑制因子（Somatotropin Release-Inhibiting Factor，SRIF)。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，在下丘腦、胰腺D細(xì)胞、胃、十二指腸和小腸中都存在生長(zhǎng)抑素，并能廣泛地抑制各種肽類物質(zhì)的釋放。因此，該激素不僅能抑制內(nèi)分泌和外分泌，而且還抑制腸蠕動(dòng)和膽囊收縮，故又稱其為抑制激素。1977年，Ganda和Larsson首先在自己的報(bào)道中獨(dú)立地描述了生長(zhǎng)抑素瘤。1979年Krejs全面描述了本病的臨床特征。生長(zhǎng)抑素瘤是最罕見的功能性內(nèi)分泌腫瘤之一，迄今國(guó)外資料還不是50例，國(guó)內(nèi)尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本病的發(fā)病年齡較大，自26～84歲，平均51歲。男、女病人幾乎均等。

【診斷】　返回

　　由于本病臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多樣性，使診斷十分困難，尤其是很難做到早期診斷。如果病人同時(shí)存在糖尿病、膽石癥、脂肪瀉這三聯(lián)癥表現(xiàn)，以及消化不良、胃酸過少、體重下降、腹痛或腹部腫塊等癥狀，應(yīng)想到有患生長(zhǎng)抑素瘤的可能性。再結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、胃腸鋇餐、十二指腸低張?jiān)煊皺z查、B超、CT、MRI檢查、選擇性腹腔動(dòng)脈造影等定位檢查來確定腫瘤的位置。

【治療措施】　返回

　　1.外科治療

　　外科手術(shù)是治療生長(zhǎng)抑素瘤的首選方法。但是，由于本病病人有很高的轉(zhuǎn)移率，故手術(shù)切除率卻并不很高。又因?yàn)槎鄶?shù)病人的瘤體較大，所以又常常不適宜行腫瘤剜除術(shù)；故胰腺切除是主要的手術(shù)療效。

　�。�1)對(duì)于胰腺體、尾部的腫瘤，可行胰腺體尾部切除術(shù)。

　�。�2)對(duì)位于胰頭部的腫瘤，應(yīng)行胰腺次全切除術(shù)或胰十二指腸切除術(shù)。

　　（3)對(duì)于已無法行根治性切除的巨大腫瘤或肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤，采用姑息性的減容術(shù)，也常能達(dá)到減輕癥狀，延長(zhǎng)生命的目的。

　　2.內(nèi)科治療

　　對(duì)于腫瘤晚期無手術(shù)條件者可采用內(nèi)科綜合的治療措施。但是，由于病例數(shù)過少。對(duì)具體化療措施及其效果的評(píng)價(jià)受到一定的影響。一組行單純內(nèi)科治療的4例病人中，有1例單用鏈脲霉素（Streptozotocin)治療，能部分緩解癥狀，存活達(dá)5年。在另一組3例病人中，2例以鏈脲霉素加5-Fu治療，癥狀有明顯改善；另1例側(cè)單用阿霉素，也能部分緩解癥狀。綜合上述二組病人的治療效果，1年存活率為48%，5年存活率為13%

【病理改變】　返回

　　生長(zhǎng)抑素瘤的瘤體一般較大，為1.5～10cm，平均5cm。有90%的腫瘤呈單個(gè)孤立性分布。約68%的生長(zhǎng)抑素瘤起源于胰腺，其中位于胰頭部占75%，位于體、尾部者占20%，另外5%可廣泛分布于整個(gè)胰腺實(shí)質(zhì)；有相當(dāng)數(shù)量的生長(zhǎng)抑素瘤來源于胰腺外的器官，它們是：十二指腸占19%，乏特氏壺腹3%，小腸3%。大多數(shù)生長(zhǎng)抑素瘤為惡性腫瘤，其中3/4的病人在診斷時(shí)已有轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位有肝臟、胰腺周圍淋巴結(jié)和骨髓等。

　　1.鏡下觀察

　　應(yīng)用普通染色在光學(xué)顯微鏡下檢查，難以分辨細(xì)胞的類型和性質(zhì)，故不能確定診斷；應(yīng)用電子顯微鏡技術(shù)檢查，可見分化良好、含有D細(xì)胞顆粒的胰島細(xì)胞；應(yīng)用免疫熒光技術(shù)檢查，對(duì)生長(zhǎng)抑素具有陽性反應(yīng)。后兩者為診斷本病的主要病理學(xué)依據(jù)。

　　2.病理生理學(xué)改變

　　由于生長(zhǎng)抑素能抑制多肽類激素的釋放，可引起機(jī)體廣泛的病理生理變化，主要有以下幾方面：

　�。�1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：抑制腦垂體釋放促激素，如生長(zhǎng)激素、促甲狀腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素和泌乳素等。

　�。�2)胃腸道：生長(zhǎng)抑素能直接抑制胃酸分泌、胃排空、十二指腸運(yùn)動(dòng)、膽道和膽囊運(yùn)動(dòng)、胰腺外分泌功能以及葡萄糖、氨基酸和甘油三酯等的吸收。生長(zhǎng)抑素對(duì)胃腸道局部具有旁分泌效應(yīng)，對(duì)由肽類精細(xì)調(diào)控的消化和代謝過程起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。

　�。�3)內(nèi)分泌系統(tǒng)：生長(zhǎng)抑素能明顯抑制胃腸系統(tǒng)，尤其是胰腺的內(nèi)分泌激素的釋放，這些激素包括；胰島素、胰高血糖素、胃泌素、胃動(dòng)素（motilin)、胰泌素（secretin)、縮膽囊素（cholecystokinin)、胰多肽（pancreatic polypeptide)和血管活性腸肽（Vasoactive Intestinal Peptide,VIP)等。無論是正常組織還是腫瘤組織，生長(zhǎng)抑素都能通過特異的或受體的作用，抑制上述肽類激素的釋放�！�

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　　生長(zhǎng)抑素瘤病人常見的臨床表現(xiàn)及其發(fā)生率參見表1。

表1 生長(zhǎng)抑素瘤的臨床表現(xiàn)^*

*Harris G,Tio F,Cruz A.J Surg Oncol,1987,36:8

　　1.糖尿病

　　本病的大多數(shù)病人會(huì)發(fā)生糖尿病或糖耐量減低，其嚴(yán)重程度從血糖輕微升高到顯著的酮癥酸中毒。引起糖尿病的原因?yàn)槟[瘤組織分泌大量生長(zhǎng)抑素，抑制了胰島素的釋放；有些病人則由于胰腺被腫瘤組織替代，致使胰島素的合成能力大受限制。

　　但是，另有約10%的病人出現(xiàn)低血糖癥狀，其機(jī)理目前尚不清楚。推測(cè)是由于腫瘤抑制了胰高血糖素（glucagon)、生長(zhǎng)激素（growth hormone)等正常自身調(diào)節(jié)機(jī)理，或者損害了糖的吸收功能。

　　2.胃酸過少

　　由于生長(zhǎng)抑素抑制了胃泌素的分泌以及胃的泌酸功能，使所有病人都導(dǎo)致胃酸過少，部分病人甚至出現(xiàn)無胃酸癥。病人表現(xiàn)為消化不良癥狀和進(jìn)食后上腹部飽脹。

　　3.膽石癥

　　有26～65%的病人會(huì)發(fā)生膽石癥，其中約16%的病人伴有皮膚和鞏膜黃疸。發(fā)生膽囊結(jié)石的原因可能為：①生長(zhǎng)抑素抑制了縮膽囊素（Cholecystokinin,CCK)的釋放。②抑制了膽道和膽囊的運(yùn)動(dòng)功能。③脂類代謝障礙。

　　4.腹痛

　　腹痛的發(fā)生率約為35%，其發(fā)生機(jī)理有：①營(yíng)養(yǎng)吸收障礙。②胃腸道蠕動(dòng)遲緩。③腫瘤壓迫或繼發(fā)感染。

　　5.腹瀉

　　本病有26%的病人有腹瀉表現(xiàn)，其原因是由于對(duì)糖、脂肪和氨基酸的吸收障礙導(dǎo)致糞便中的滲透壓增高；有些病人是因?yàn)榇嬖谥�肪瀉。生長(zhǎng)抑素瘤病人發(fā)生脂肪瀉者約占19%，由于病人胰腺的外分泌功能下降，引起脂肪的消化、吸收不良，因而發(fā)病。

　　總之，生長(zhǎng)抑素瘤的臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，呈現(xiàn)多樣性改變，而且這些癥狀在其他許多疾病過程中都是很常見的。有人把同時(shí)有糖尿病、膽石癥和脂肪瀉稱之為生長(zhǎng)抑素瘤的“三聯(lián)癥”。

【并發(fā)癥】　返回

　　　糖尿病、膽石癥等癥。

【輔助檢查】　返回

　　1.實(shí)驗(yàn)室檢查

　　（1)胃液分析：胃酸過少甚至無胃酸

　�。�2)血糖升高，或葡萄糖耐量試驗(yàn)下降。

　�。�3)基礎(chǔ)血漿生長(zhǎng)抑素測(cè)定：為診斷本病的主要依據(jù)，任何被懷疑有生長(zhǎng)抑素瘤可能的病人，都應(yīng)測(cè)定其血漿生長(zhǎng)抑素水平。在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，正常人的生長(zhǎng)抑素水平＜100pg/ml，生長(zhǎng)抑素瘤病人為0.16～107ng/ml，平均15.5ng/ml。但少數(shù)病人也可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

　�。�4)激發(fā)試驗(yàn)：對(duì)于臨床上懷疑有生長(zhǎng)抑素瘤可能，而血漿生長(zhǎng)抑素水平又不升高的病人，可通過激發(fā)試驗(yàn)來進(jìn)一步明確診斷。①甲苯磺酰丁脲（D860)激發(fā)試驗(yàn)：靜脈注射甲苯磺酰丁脲后，有腫瘤存在者可因刺激生長(zhǎng)抑素的釋放，使血漿生長(zhǎng)抑素水平明顯升高，而無腫瘤者則不升高。②鈣-五肽胃泌素試驗(yàn)（Calcium-Pentagastrine Test)：本病病人在靜脈注射鈣（葡萄糖酸鈣)和五肽胃泌素后3分鐘，血漿中生長(zhǎng)抑素水平可增加2倍，10分鐘后逐漸恢復(fù)正常；無論胰腺或胰外生長(zhǎng)抑素瘤病人，伴有肝臟轉(zhuǎn)移者，其血漿生長(zhǎng)抑素水平也顯著增高。該試驗(yàn)不能使正常人或胰腺腺癌病人血漿中生長(zhǎng)抑素濃度增高。

　　2.定位診斷

　�。�1)胃腸鋇餐或十二指腸低張?jiān)煊皺z查：對(duì)位于十二指腸降段或胰頭部腫瘤，可見充盈缺損、十二指腸環(huán)變大、壓跡等改變，但對(duì)胰腺體、尾部腫瘤無幫助。

　�。�2)B超、CT或MRI檢查：由于本病瘤體通常較大，�？砂l(fā)現(xiàn)胰腺原發(fā)腫瘤及肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤，定位診斷率高。

　�。�3)選擇性腹腔動(dòng)脈造影：能顯示胰腺多血供性腫瘤及其肝臟轉(zhuǎn)移灶，對(duì)本病的定位診斷意義與B超、CT和MRI相仿，診斷率大于85%。但這些檢查都只能確定腫瘤的存在，而不能作出定性診斷。