生理學(xué)-電子教材:第十一章 內(nèi)分泌

第十一章　內(nèi)分泌

第一節(jié)　概述

　　內(nèi)分泌系統(tǒng)是由內(nèi)分泌腺和分解存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞組成的一個(gè)體內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)密切聯(lián)系，相互配合，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的各種功能活動(dòng)，維持內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定。

　　人體內(nèi)主要的內(nèi)分泌腺有垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰島、性腺、松果體和胸腺；散在于組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞比較廣泛，如消化首粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤等部位均存在于各種各樣的內(nèi)分泌細(xì)胞；此外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，特別是下丘存在兼有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞。由內(nèi)分泌腺或散在內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用，此種化學(xué)物質(zhì)稱為激素（hormone)。

　　隨著內(nèi)分泌研究的發(fā)展，關(guān)于激素傳遞方式的認(rèn)識(shí)逐步深入。大多數(shù)激素經(jīng)血液運(yùn)輸至遠(yuǎn)距離的靶細(xì)胞而發(fā)揮作用，這種方式稱為遠(yuǎn)距分泌（telecring)；某些激素可不經(jīng)血液運(yùn)輸，僅由組織液擴(kuò)散而作用于鄰近細(xì)胞，這種方式稱為旁分泌(paracrine)；如果內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的激素在局部擴(kuò)散而又返回作用于該內(nèi)分泌細(xì)胞而發(fā)揮反饋?zhàn)饔茫�這種方式稱為自分泌(autocrine)。另外，下丘腦有許多具有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞，這類細(xì)胞既能產(chǎn)生和傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)，又能合成和釋放激素，故稱神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，它們產(chǎn)生的激素稱為神經(jīng)激素(neurohormone)。神經(jīng)激素可沿神經(jīng)細(xì)胞軸突借軸漿流動(dòng)運(yùn)送至末梢而釋放，這種方式稱為神經(jīng)分泌(neurocrine)（圖11-1)。

圖11-1 激素的遞送方式

　　一、激素的分類

　　激素的種類繁多，來源復(fù)雜，按其化學(xué)性質(zhì)可分為兩大類（表11-1)：

　�。ㄒ�)含氮激素

　　1．肽類和蛋白質(zhì)激素 主要有下丘腦調(diào)節(jié)肽、神經(jīng)垂體激素、腺垂體激素、胰島素、甲狀旁腺激素、降鈣素以及胃腸激素等。

　　2．胺類激素 包括腎上腺素、去甲腎上腺素和甲狀腺激素。

　�。ǘ�)類固醇（甾體)激素

　　類固醇激素是由腎上腺皮質(zhì)和性腺分泌的激素，如皮質(zhì)醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素等。另外，膽固醇的衍生物棗1，25-二羥維生素D₃也被作為激素看待。

　　此外，前列腺素廣泛存在于許多組織之中，由花生四烯酸轉(zhuǎn)化而成，主要在組織局部釋放，可對(duì)局部功能活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此可將前列腺看作一組局部激素。

表11-1 主要激素及其化學(xué)性質(zhì)

　　二、激素作用的一般特性

　　激素雖然種類很多，作用復(fù)雜，但它們?cè)趯?duì)靶組織發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的過程中，具有某些共同的特點(diǎn)。

　�。ㄒ�)激素的信息傳遞使用

　　內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)一樣，是機(jī)體的生物信息傳遞系統(tǒng)，但兩者的信息傳遞形式有所不同。神經(jīng)信息在神經(jīng)纖維上傳輸時(shí)，以電信號(hào)為信息的攜帶者，在突觸或神經(jīng)-效應(yīng)器接頭外處，電信號(hào)要轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)信號(hào)，而內(nèi)分泌系統(tǒng)的信息只是把化學(xué)的形式，即依靠激素在細(xì)胞與細(xì)胞之間進(jìn)入信息傳遞。不論是哪種激素，它只能對(duì)靶細(xì)胞的生理化過程起加強(qiáng)或減弱的作用，調(diào)節(jié)其功能活動(dòng)。例如，生長素促進(jìn)生長bhskgw.cn/wsj/發(fā)育，甲狀腺激素增強(qiáng)代謝過程，胰島素降低血糖等。在這些作用中，激素既不能添加成分，也不能提供能量，僅僅起著“信使”的作用，將生物信息傳遞給靶組織，發(fā)揮增強(qiáng)或減弱靶細(xì)胞內(nèi)原有的生理化生化近程的作用。

　�。ǘ�)激素作用的相對(duì)特異性

　　激素釋放進(jìn)入血液被運(yùn)送到全身各個(gè)部位，雖然他們與各處的組織、細(xì)胞有廣泛接觸，但有此激素只作用于某些器官、組織和細(xì)胞，這稱為激素作用的特異性。被激素選擇作用的器官、組織和細(xì)胞，分別稱為靶器官、靶組織和靶細(xì)胞。有些激素專一地選擇作用于某一內(nèi)分泌腺體，稱為激素的靶腺。激素作用的特異性與靶細(xì)胞上存在能與該激素發(fā)生特異性結(jié)合的受體有關(guān)。肽類和蛋白質(zhì)激素的受體存在于靶細(xì)胞膜上，而類固醇激素與甲狀腺激素的受體則位于細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。激素與受體相互識(shí)別并發(fā)生特異性結(jié)合，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的反應(yīng)，從而激發(fā)出一定的生理效應(yīng)。有些激素作用的特異性很強(qiáng)，只作用于某一靶腺，如促甲狀腺激素只作用于甲狀腺，促腎上腺皮質(zhì)激素只作用于腎上腺皮質(zhì)，而垂體促性腺激素只作用于性腺等。有些激素沒有特定的靶腺，其作用比較廣泛，如生長素、甲狀腺激素等，它們幾乎對(duì)全身的組織細(xì)胞的代謝過程都發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，但是，這些激素也是與細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合而起作用的。

　　（三)激素的高效能生物放大作用

　　激素在血液中的濃度都很低，一般在納摩爾（n mol/L),甚至在皮摩爾（p mol/L)數(shù)量級(jí)，雖然激素的含量甚微，但其作用顯著，如1mg的甲狀腺激素可使機(jī)體增加產(chǎn)熱量約4200000 J（焦耳)。激素與受體結(jié)合后，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列酶促放大作用，一個(gè)接一個(gè)，逐級(jí)放大效果，形成一個(gè)效能極市制生物放電系統(tǒng)。據(jù)估計(jì)，一個(gè)分子的胰高血糖素使一個(gè)分子的腺苷酸環(huán)化酶激活后，通過cAMP-蛋白激酶�？杉�海參10000個(gè)分子的磷酸化酶。另外，一個(gè)分子的促甲狀腺激素釋放激素，可使腺垂體釋放十萬個(gè)分子的促甲狀腺激素。0.1μg的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，可引起腺垂體釋放1μg促腎上腺皮持激素，后者能引起腎上腺皮質(zhì)分泌40μg糖皮質(zhì)激素，放大了400倍。據(jù)此不難理解血中的激素濃度雖低，但其作用卻非常明顯，所以體液中激素濃度維持相對(duì)的穩(wěn)定，對(duì)發(fā)揮激素的正常調(diào)節(jié)作用極為重要。

　　（四)激素間的相互作用

　　當(dāng)多種激素共同參與某一生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)時(shí)，激素與激素之間往往存在著協(xié)同作用或拮抗作用，這對(duì)維持其功能活動(dòng)的相對(duì)穩(wěn)定起著重要作用。例如，生長素、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素及胰高血糖素，雖然使用的環(huán)節(jié)不同，但均能提高血糖，在升糖效應(yīng)上有協(xié)同作用；相反；胰島素則以降低血糖，與上述激素的升糖效應(yīng)有拮抗作用。甲狀旁腺激素與1，12-二羥維生素D₃對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)是相輔相成的，而降鈣素則有拮抗作用。激素之間的協(xié)同作用與拮抗作用的機(jī)制比較復(fù)雜，可以發(fā)生在受體水平，也可以發(fā)生在受體后信息傳遞過程，或者是細(xì)胞內(nèi)酶促反應(yīng)的某一環(huán)節(jié)。例如，甲狀腺激素可使許多組織（如心、腦等)β-腎上腺素能受體增加，提高對(duì)兒茶酚胺的敏感性，增強(qiáng)其效應(yīng)。孕酮與醛固醛在受體水平存在著拮抗作用，雖然孕酮與醛固酮受體的親和性較小，但當(dāng)孕酮濃度升高時(shí)，則可與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)同一受體，從而減弱醛固酮調(diào)節(jié)水鹽代謝的作用。前列環(huán)素（PGI₂)可使血小板內(nèi)cAMP增多，從而抑制血小板聚集；相反，血栓素A₂（TXA₂)卻能使血小板內(nèi)cAMP減少，促進(jìn)血小板的聚集。

　　另外，有的激素本身并不能直接對(duì)某些器官、組織或細(xì)胞產(chǎn)生生理效應(yīng)，然而在它存在的條件下，可使另一種激素的作用明顯增強(qiáng)，即對(duì)另一種激素有調(diào)節(jié)起支持作用。這種現(xiàn)象稱為允許作用（permissive action)。糖皮質(zhì)激素的允許作用是最明顯的，它對(duì)心肌和血管平滑肌并元收縮作用，但是，必須有糖皮質(zhì)激素有存在，兒茶酚胺才能很好地發(fā)揮對(duì)心血管的調(diào)節(jié)作用。關(guān)于允許作用的機(jī)制，至今尚未完全清楚。過去認(rèn)為，允許作用是由于糖皮質(zhì)激素抑制兒茶酚-O-甲基移位酶，使兒茶酚胺降解速率減慢，導(dǎo)致兒茶酚胺作用增強(qiáng)。現(xiàn)在通過對(duì)受體和受體水平的研究，也可以調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)住處傳遞過程，如影響腺苷酸環(huán)化酶的活性以及cAMP的生成等。

　　三、激素作用的機(jī)制

　　激素作為信息物質(zhì)與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合后，如何把信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，并經(jīng)過怎樣的錯(cuò)綜復(fù)雜的反應(yīng)過程，最終產(chǎn)生細(xì)胞生物效應(yīng)的機(jī)制，一直是內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)理論研究的重要領(lǐng)域。近一二十年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，關(guān)于激素作用機(jī)制的研究，獲得了迅速進(jìn)展，不斷豐富與完善了關(guān)于激素作用機(jī)制的理論學(xué)說。激素按其化學(xué)性質(zhì)分為兩在類棗含氮激素和類固醇激素，這兩類激素有作用機(jī)制也完全不同，現(xiàn)分別敘述。

　�。ㄒ�)含氮激素有作用機(jī)制棗第二信使學(xué)說

　　第二信使學(xué)說是Sutherland等于1965年提出來的。Sutherland學(xué)派在研究糖原酵解第一步所需限速酶棗磷酸化酶的活性時(shí)，發(fā)胰高血糖素與腎上腺素可使肝勻漿在APT、Mg²⁺與腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase,AC)的作用下產(chǎn)生一種新物質(zhì)，這種物質(zhì)具有激活磷酸體酶從而催化糖原酵解的作用。實(shí)驗(yàn)證明，它是環(huán)-磷腺苷（cyclic AMP,cAMP)，在Mg²⁺存在的條件下，腺苷酸化酶促進(jìn)ATPA轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP。CAMP在磷酸二酯酶（phosphodiesterase)的作用下，降解為5ˊAMP。隨后，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)cAMP之所以能激活磷酸化酶，是由于cAMP激活了另一種酶，即依賴cAMP的蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase,cAMP-PK,PKA)而完成的。

　　Sutherland綜合這些資料提出第二信使學(xué)說，其主要內(nèi)容包括：①激素是第一信使，它可與靶細(xì)胞膜上具有立體構(gòu)型的專一性受體結(jié)合；②激素與受體結(jié)合后，激活漠上的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)；③在mg²⁺楔存在的條件下，腺苷酸環(huán)化酶促使ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP，cAMP是第二信使，信息由第一信使傳遞給第二信使；④cAMP是使無活性的蛋白激酶（PKA)激活。PKA具有兩個(gè)亞單位，即調(diào)節(jié)亞單位與催化亞單位。CAMP與PKA的調(diào)節(jié)亞單位結(jié)合，導(dǎo)致調(diào)節(jié)亞單位與催化亞脫離而使PKA激活，催化細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化反應(yīng)，包括一些蛋白發(fā)生磷酸化，從而引起靶細(xì)胞各種生理生化反應(yīng)（圖11-2)。

圖11-2 含氧激素作用機(jī)制示意圖

H：激素 R：受體 GP：G蛋白 AC：腺苷酸環(huán)化酶PDE：磷酸 二酯酶

RKr :蛋白激酶調(diào)節(jié)亞單位PKc:蛋白激酶催化亞單位

　　以cAMP為第二信使學(xué)說的指出，推動(dòng)了激素作用機(jī)制的研究工作迅速深入發(fā)展。近年來的研究資料表明，cAMP并不是唯一的第二信使，可能作為第二信使的化學(xué)物質(zhì)還有cGMP、三磷酸肌醇、二酰甘油、Ca²⁺等。另外，關(guān)于細(xì)胞表現(xiàn)受體調(diào)節(jié)、腺苷酸環(huán)化酶活化機(jī)制、蛋白激酶C的作用等方面的研究都取得了很大進(jìn)展，現(xiàn)概述如下：

　　1．激素與受體的相互作用 激素有膜受體多為糖蛋白，其結(jié)構(gòu)一般分為三部分：細(xì)胞膜外區(qū)段、質(zhì)膜部分和細(xì)胞膜內(nèi)區(qū)段。細(xì)胞膜外區(qū)段含有許多糖基，是識(shí)別激素并與之結(jié)合的部位。激素分子和靶細(xì)胞受體的表現(xiàn)，均由許多不對(duì)稱的功能基團(tuán)構(gòu)成極為復(fù)雜而又可變的立體構(gòu)型。激素和受體可以相互誘導(dǎo)而改變本身的構(gòu)型以適應(yīng)對(duì)方的構(gòu)型，這就為激素與受體發(fā)生專一性結(jié)合提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。

　　激素與受體的結(jié)合力稱為親和力（affinity)。一般來說，由于相互結(jié)合是激素作用的第一步，所以親和力與激素的生物學(xué)作用往往一致，但激素的類似物可與受體結(jié)合而不表現(xiàn)激素的作用，相反卻阻斷激素與受體相結(jié)合。實(shí)驗(yàn)證明，親和力可以隨生理?xiàng)l件的變化而發(fā)生改變，如動(dòng)物性周期的不同階段，卵巢顆粒細(xì)胞上的的卵泡刺激素（FSH)受體的親和力是不相同的。某一激素與受體結(jié)合時(shí)，其鄰近受體的親和力也可出現(xiàn)增高或降低的現(xiàn)象。

　　受體除表現(xiàn)親和力改變外，其數(shù)量也可發(fā)生變化。有人用淋巴細(xì)胞膜上胰島素受體進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，如長期使用大劑量的胰島素，將出現(xiàn)胰島素受體數(shù)量減少，親和力也降低；當(dāng)把胰島素的量降低后，受體的數(shù)量和親和力可恢復(fù)正常。許多種激素（如促甲狀腺激素、絨毛膜促性腺激素、黃體生成素、卵泡刺激素等)都會(huì)出現(xiàn)上述情況。這種激素使其特異性受體數(shù)量減少的現(xiàn)象，稱為減衰調(diào)節(jié)或簡(jiǎn)稱下調(diào)（down regulation0)。下調(diào)發(fā)生的機(jī)制可能與激素-受體復(fù)合物內(nèi)移入胞有關(guān)。相反，有些激素（多在劑量較小時(shí))也可使其特異性受體數(shù)量增多，稱為上增調(diào)節(jié)或簡(jiǎn)稱上調(diào)（up regulation)，如催乳素、卵泡刺激素、血管緊張素等都可以出現(xiàn)上調(diào)現(xiàn)象。下調(diào)或上調(diào)現(xiàn)象說明，受體或上調(diào)現(xiàn)象說明，受體的合成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡之中，其數(shù)量是這一平衡的結(jié)果，它的多少與激素有量相適應(yīng)，以調(diào)節(jié)靶細(xì)胞對(duì)激素有敏感性與反應(yīng)強(qiáng)度。

　　2．G蛋白在信息傳遞中的作用 激素受體與腺苷酸環(huán)化酶是細(xì)胞膜上兩類分開的蛋白質(zhì)。激素受體結(jié)合的部分在細(xì)胞膜的外表面，而腺苷環(huán)化酶在膜的胞漿面，在兩者之間存在一種起耦聯(lián)作用的調(diào)節(jié)蛋白——鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide-binding regulatory protein)，簡(jiǎn)稱G蛋白。G蛋白由α、β和γ三個(gè)亞單位組成，α亞單位上有鳥苷酸結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)G蛋白上結(jié)合的鳥苷酸為GTP時(shí)則激活而發(fā)揮作用，但當(dāng)G蛋白上的GTP水解為GDPA時(shí)則失去活性。當(dāng)激素與受體結(jié)合時(shí)，活化的受體便與G蛋白的α亞單位結(jié)合，并促使其與β、γ亞單位脫離，才能對(duì)腺苷酸環(huán)化酶起激活或抑制作用。

　　G蛋白可分為興奮型G蛋白（Gs)和抑制型G蛋白 Gi。Gs的作用是激活腺苷酸環(huán)化酶，從而使cAMP生成增多；Gi的作用則是抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，使cAMP生成減少。有人提出，細(xì)胞膜的激素受體也可分為興奮型（Rs)與抑制型（Ri)兩種，它們分別與興奮性激素（Hs)或抑制性激素(Hi)發(fā)生結(jié)合，隨后分別啟動(dòng)Gs或Gi，再通過激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶使cAMP增加或減少而發(fā)揮作用。

　　3．三磷酸肌醇和二酰甘油為第二信使的信息傳遞系統(tǒng)許多含氮激素是以cAMP為第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞功能活動(dòng)的，但有些含氮激素的作用信息并不以cAMP為媒介進(jìn)行傳遞，如胰島素、催產(chǎn)素、催乳素、某些下丘腦調(diào)節(jié)肽和生長因子等。實(shí)驗(yàn)證明，這些激素作用于膜受體后，往往引起細(xì)胞膜磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)變成為三磷酸肌醇(inositol-1,4,5,triphosphate,IP₃)和二酰甘油(diacylglycerol,DG)，并導(dǎo)致胞漿中Ca²⁺濃度增高。近年來，有人提出IP₃和DG可能是第二信使的學(xué)說引起人們的重視，并且得到越來越我的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。這一學(xué)說認(rèn)為，在激素的作用下，可能通過G蛋白的介導(dǎo)，激活細(xì)胞膜內(nèi)的磷脂酶C(phosphinositol-specificphospholipase C.PLC)，它使由磷脂酰肌醇（PI)二次磷酸化生成的磷脂酰二磷肌醇（PIP₂)分解，生成IP₃和DG。DG生成后仍留在膜中，IP₃則進(jìn)入胞漿。在未受到激素作用時(shí)，細(xì)胞膜幾乎不存在游離的DG，細(xì)胞內(nèi)IP₃的含量也極微，只有在細(xì)胞3受到相應(yīng)激素作用時(shí)，才加速PIP₂的降解，大量產(chǎn)生IP₃和DG。IP₃的作用是促使細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺貯存庫釋放Ca²⁺進(jìn)入胞漿。細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺主要貯存在線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。實(shí)驗(yàn)證明，IP₃引起Ca²⁺的釋放是來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而不是線粒體，因?yàn)樵趦?nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有IP₃受體，IP₃與其特異性受體結(jié)合后，激活Ca²⁺通道，使Ca²⁺從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)入胞漿。IP₃誘發(fā)Ca²⁺動(dòng)員最初發(fā)反應(yīng)是引起暫短的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca²⁺，隨后是由Ca²⁺釋放誘發(fā)作用較長的細(xì)胞外Ca²⁺內(nèi)流，導(dǎo)致胞漿中Ca²⁺濃度增加。Ca²⁺與細(xì)胞內(nèi)的鈣調(diào)蛋白（calmodulin,CaM)結(jié)合后，可激活蛋白酶，促進(jìn)蛋白質(zhì)磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能活動(dòng)。

　　DG的作用主要是它能特異性激活蛋白激酶C（protein kinase C,PKC)PKC的激活依賴于Ca²⁺的存在。激活的PKC與PKA一樣可使多種蛋白質(zhì)或酶發(fā)生磷酸化反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物效應(yīng)。另外，DG的降解產(chǎn)物花生四烯酸是合成前列腺素的原料，花生四烯酸與前列腺素的過氧化物又參與鳥苷酸環(huán)化酶的激活，促進(jìn)cGMP的生成。CGMP作為另一種可能的第二信使，通過激活蛋白激酶G(PKG)而改變細(xì)胞的功能（圖11-3)。

圖11-3 磷脂酰肌醇信息傳遞系統(tǒng)示意圖

PIP₂：磷脂酰二磷肌醇 DG：二酰甘油 IP₃：三磷酸肌醇PKC：蛋白激酶C CaM:鈣調(diào)蛋白

　　（二)類固醇激素作用機(jī)制棗基因表達(dá)學(xué)說

　　因固醇激素的分子�。ǚ肿恿績H為300左右)、呈脂溶性，因此可透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。在進(jìn)入細(xì)胞之后，經(jīng)過兩個(gè)步驟影響基因表面而發(fā)揮作用，故把此種作用機(jī)制稱為二步作用原理，或稱為基因表達(dá)學(xué)說。

　　第一步是激素與胞漿受體結(jié)合，形成激素-胞漿受體復(fù)合物。在靶細(xì)胞將中存在著類固醇激素受體，它們是蛋白質(zhì)，與相應(yīng)激素結(jié)合特點(diǎn)是專一性強(qiáng)、親和性大。例如，子宮組織胞漿的雌二醇受體能與17β-雌二醇結(jié)合，而不能與17α-雌二醇結(jié)合。激素與受體的親和性大小與激素的作用強(qiáng)度是平行的。而且胞漿受體的含量也隨靶器官的功能狀態(tài)的變化而發(fā)生改變。當(dāng)激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與胞漿受體結(jié)合后，受體蛋白發(fā)生構(gòu)型變化，從而命名激素-胞漿受體復(fù)合物獲得進(jìn)入核內(nèi)的能力，由胞漿轉(zhuǎn)移至核內(nèi)。第二步是與核內(nèi)受體相互結(jié)合，形成激素-核受體復(fù)合物，從而激發(fā)DNA的轉(zhuǎn)錄過程，生成新的mRNA，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，引起相應(yīng)的生物效應(yīng)（圖11-4)。

圖11-4 類固醇激素作用機(jī)制示意圖

　　近年來由于基因工程技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，不少類固醇激素的核內(nèi)受體的結(jié)構(gòu)已經(jīng)清楚。它們是特異地對(duì)轉(zhuǎn)錄起調(diào)節(jié)作用的蛋白，其活性受因固醇激素的控制。核受體主要有三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域、DNAA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)結(jié)構(gòu)域。一旦激素與受體結(jié)合，受體的分子構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出隱蔽于分子內(nèi)部的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域及轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)結(jié)構(gòu)域，使受體DNA結(jié)合，從而產(chǎn)生增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄的效應(yīng)。另外，政治家實(shí)驗(yàn)資料表明，在DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域可能有一個(gè)特異序列的氨基酸片斷，它起著介導(dǎo)激素受體復(fù)合物與染色質(zhì)中特定的部位相結(jié)合，發(fā)揮核定位信號(hào)的作用。

　　甲狀腺激素雖屬含氮激素，但其作用機(jī)制卻與類固醇激素相似，它可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但不經(jīng)過與胞漿受體結(jié)合即進(jìn)入核內(nèi)，與核受體結(jié)合調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

　　應(yīng)該指出，含氮激素可作用于轉(zhuǎn)錄與翻譯階段而影響蛋白質(zhì)的合成；反過來，類固醇激素也可以作用于細(xì)胞膜引起基因表達(dá)學(xué)說難以解釋的某引起現(xiàn)象。

第二節(jié)　下丘腦的內(nèi)分泌功能

　　下丘腦與神經(jīng)垂體和腺垂體的聯(lián)系非常密切，如視上核和室旁核的神經(jīng)元軸突延伸終止于神經(jīng)垂體，形成下丘腦-垂體束。在下丘腦與腺垂體之間通過垂體門脈系統(tǒng)發(fā)生功能聯(lián)系。下丘腦的一些神經(jīng)元既能分泌激素（神經(jīng)激素)，具有內(nèi)分泌細(xì)胞的作用，又保持典型神經(jīng)細(xì)胞的功能。它們可將從大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位傳來的神經(jīng)信息，轉(zhuǎn)變?yōu)榧に氐男畔�，起著換能神經(jīng)元的作用，從而以下丘腦為樞紐，把神經(jīng)調(diào)節(jié)與體液調(diào)節(jié)緊密聯(lián)系起來。所以，下丘腦與垂體一起組成下丘腦-垂體功能單位（圖11-5)。

　　凡是能分泌神通肽或肽類激素的神經(jīng)分泌細(xì)胞稱為肽能神經(jīng)元。下丘腦的肽能神經(jīng)元主要豐碩盱視上核、室旁核與促垂體核團(tuán)。促垂體區(qū)核團(tuán)位于下丘腦的內(nèi)側(cè)基底部，主要包括正中隆起、弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、視交叉上核以及室周核等，多屬于小細(xì)胞肽能神經(jīng)元，其軸突投射到正中隆起，軸突末梢與垂體門脈系統(tǒng)的第一級(jí)毛細(xì)血管風(fēng)接觸，可將下丘腦調(diào)節(jié)肽釋放進(jìn)入門脈系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)垂體的分泌活動(dòng)。

圖11-5 下丘腦-垂體功能單位

1：?jiǎn)伟纺苌窠?jīng)元 2、3、4、5：為下丘腦各類肽能神經(jīng)元

　　一、下丘腦調(diào)節(jié)肽

　　下丘腦促垂體區(qū)肽能神經(jīng)元分泌的肽類激素，主要作用是調(diào)節(jié)腺垂體的活動(dòng)，因此稱為下丘腦調(diào)節(jié)肽（hypothalamusregulatory peptide,HRP)。近20多年來，從下丘腦組織提取肽類激素獲得成功，并已能人工合成。1968年Guillemin實(shí)驗(yàn)室從30萬只羊的下丘腦中成功地分離出幾毫克的促甲狀腺激素釋放激素（TRH),并在一年后確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)為三肽。在這一生成成果鼓舞下，Schally實(shí)驗(yàn)室致力于促性腺激素釋放激素（GnRH)的提取工作。1971年他們從16萬頭豬的下丘腦中提純出GnRH，又經(jīng)過6年的研究，闡明其化學(xué)結(jié)構(gòu)為十肽。此后，生長素釋放抑制激素 (GHRIH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)與生長素釋放激素(GHRH)相繼分離成功，并確定了化學(xué)結(jié)構(gòu)，此外，還有四種對(duì)腺垂體催乳素和促黑激素的分泌起促進(jìn)或抑制作用的激素，因尚未弄清其化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以暫稱因子。

　　下丘腦調(diào)節(jié)肽除調(diào)節(jié)腺垂體功能外，它們幾乎都具有垂體外作用，而且它們也不僅僅在下丘腦“促垂體區(qū)”產(chǎn)生，還可以大中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位及許多組織中找到它們蹤跡，使人們更加廣泛深入地研究他們的作用。

　�。ㄒ�)促甲狀腺激素釋放激素

　　促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone,TRH)是三肽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

（焦)谷-組-脯-NH₂

TRH主要作用于腺垂體促進(jìn)促甲狀腺激素（TSH)釋放，血中T₄和T₃隨TSH濃度上升而增加。給人和動(dòng)物靜脈注射TRH（1mg)，1-2min內(nèi)血漿TSH濃度便開始增加，10-20min達(dá)高峰，TSH的含量可增加20倍。腺垂體的促甲狀腺激素細(xì)胞的膜上的TRH受體，與TRH結(jié)合后，通過Ca²⁺介導(dǎo)引起TSH釋放，因此IP₃-DG系統(tǒng)可能是TRH發(fā)揮作用的重要途徑。TRH除了刺激腺垂體釋放TSH外，也促進(jìn)催乳互的釋放，但TRH是否參與催乳素分泌的生理調(diào)節(jié)，尚不能肯定。

　　下丘腦存在大量的TRH神經(jīng)元，它們主要分布于下丘腦中間基底部，如損毀下丘腦的這個(gè)區(qū)域則引起TRH分泌減少。TRH神經(jīng)元合成的TRH通過軸漿運(yùn)輸至軸突末梢貯存，延伸到正中隆起初級(jí)毛細(xì)血管周圍的軸突末梢在適當(dāng)刺激作用下，釋放TRH并進(jìn)入垂體門脈系統(tǒng)運(yùn)送到腺垂體，促進(jìn)TRH釋放。另外，在第三腦室周圍尤其是底部排列有形如杯狀的腦室膜細(xì)胞（tanycyte)，其形態(tài)特點(diǎn)與典型的腦室膜細(xì)胞有所不同，其胞體細(xì)長，一端面向腦室腔，其邊界上無纖毛而有突起，另一端則延伸至正中隆起的毛細(xì)血管周圍。在這些細(xì)胞內(nèi)含有大量的TRH與GnRH等肽類激素。下丘腦特別是室周核釋放的TRH或GnRH進(jìn)入第三腦室的腦脊液中，可被腦室膜細(xì)胞攝入，再轉(zhuǎn)幸福至正中隆起附近釋放，然后進(jìn)入垂體門脈系統(tǒng)。

　　除了下丘腦有較多的TRH外，在下丘腦以外的中樞神經(jīng)部位，如大腦和脊髓，也發(fā)現(xiàn)有TRH存在，其作用可能與神經(jīng)信息傳遞有關(guān)。

　�。ǘ�)促性腺激素釋放激素

　　促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone,GnRH,LRH)是十肽激素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

（焦)谷-組-色-絲-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH₂

GnRH促進(jìn)性腺垂體合成與釋放促性腺激素。當(dāng)機(jī)體靜脈注射100mgGnRH，10min后血中黃體生成素（LH)與卵泡刺激素（FSH)濃度明顯增加，但以LH的增加更為顯著。在體外腺垂體組織培養(yǎng)系統(tǒng)中加入GnRH，亦能引起LH與FSH分泌增加，如果先用GnRH抗血清處理后，再給予GnRH，則可減弱或消除GnRH的效應(yīng)。

　　下丘腦釋放GnRH的特脈沖式釋放，因而造成血中LH與FSH濃度也呈現(xiàn)脈沖式波動(dòng)。從恒河猴垂體門脈血管收集的血樣測(cè)定GnRH含量，呈現(xiàn)陣發(fā)性時(shí)高時(shí)低的現(xiàn)象，每隔1-2h波動(dòng)一次。在大鼠，GnRH每隔20-30min釋放一次，如果給大鼠注射抗GnRH血清，則血中LH與FSH濃度的脈沖式波動(dòng)消失，說明血中LH與FSH的脈沖式波動(dòng)是由下丘腦GnRH脈沖式釋放決定的。用青春期前的幼猴實(shí)驗(yàn)表明，破壞產(chǎn)生GnRH的弓狀核后，連續(xù)滴注外源的GnRH并不能誘發(fā)青春期的出現(xiàn)，只有按照內(nèi)源GnRH所表現(xiàn)的脈沖式頻率和幅度滴注GnRH，才能使血中LH與FSH濃度呈現(xiàn)類似正常的脈沖式波動(dòng)，從而激發(fā)青春期發(fā)育�？磥�，激素呈脈沖式釋放對(duì)發(fā)揮其作用是十分重要的。

　　腺垂體的促性腺激素細(xì)胞的膜上有GnRH受體，GnRH與其受體結(jié)合后，可能是通過磷脂酰肌醇信息傳遞系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度增加而發(fā)揮作用的。

　　在人的下丘腦，GnRH主要集中在弓狀核、內(nèi)側(cè)視前區(qū)與室旁核。除下丘腦外，在腦的其他區(qū)域如間腦、邊緣葉，以及松果體、卵巢、睪丸、胎盤等組織中，也存在著GnRH。GnRH對(duì)性腺的直接作用則是抑制性的，特別是藥理劑理的GnRH，其抑制作用更為明顯，對(duì)卵巢可抑制卵泡發(fā)育和排卵，使雌激素與孕激素生成減少；對(duì)睪丸則抑制精子的生成，使睪酮的分泌減低。

　�。ㄈ�)生長抑素與生長素釋放激素

　　1．生長抑素（生長素釋放抑制素,growthhormone release-inlease-inhibiting hormone,GHRIH,或somatostatin)是由116個(gè)氨基酸的大分子肽裂解而來的十四肽，其分了結(jié)構(gòu)呈環(huán)狀，在第3位和第14位半胱氨酸之間有一個(gè)二硫鍵，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

　　生長抑素是作用比較廣泛的一種神經(jīng)激素，它的主要作用是抑制垂體生長素（GH)的基礎(chǔ)分泌，也抑制腺垂體對(duì)多種刺激所引起的GH分泌反應(yīng)，包括運(yùn)動(dòng)、進(jìn)餐、應(yīng)激、低血糖等。另外，生長抑素還可抑制LH、FSH、TSH、PRL及 ACTH的分泌。生長抑素與腺垂體生長素細(xì)胞的膜受體結(jié)合后，通過減少細(xì)胞內(nèi)cAMP和 Ca²⁺而發(fā)揮作用。

　　除下丘腦外，其他部位如大腦皮層、紋狀體、杏仁核、海馬，以及脊髓、交感神經(jīng)、胃腸、胰島、腎、甲狀腺與甲狀旁腺等組織廣泛存在生長抑素。在腦與胃腸又純化出28個(gè)氨基酸組成的在GHRIH₂₈，它是GHRIH₁₄N端向外延伸而成。生長抑素的垂體外作用比較復(fù)雜，它在神經(jīng)系統(tǒng)可能起遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的作用；生長抑素對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)與消化道激素的分泌均有一定的抑制作用；它還抑制胰島素、胰高血糖素、腎素、甲狀旁腺激素以及降鈣素的分泌。

　　2．生長素釋放激素（growthhormone releasing hormone,GHRHA)由于下丘腦中GHRH的含量極少，致化學(xué)提取困難。1982年有人首先從一例患胰腺癌伴發(fā)肢端肥大癥患者的癌組織中提取并純化出一種44個(gè)氨基酸的肽，它在整體和離體實(shí)驗(yàn)均顯示有促GH分泌的生物活性。1983年，從大鼠下丘腦中提純了GHRH₄₃，這種四十三肽對(duì)人的腺垂體也有很強(qiáng)有促GH分泌作用。近年用DNA重組扶得到GHRH₄₀和GHRH₄₄的基因，這些基因已被克隆化，并非酵母系統(tǒng)中傳代和表達(dá)，為提供充足與兼價(jià)的GHRH開拓了可喜的前景。

　　產(chǎn)生GHRH的神經(jīng)元主要分布在下丘腦弓狀核及腹內(nèi)側(cè)核，它們的軸突投射到正中隆起，終止于垂體門脈初級(jí)毛細(xì)血管旁。GHRH呈脈沖式釋放，從而導(dǎo)致腺垂體的GH分泌也呈現(xiàn)脈沖式。大鼠實(shí)驗(yàn)證明，注射GHRH抗體后，可消除血中GH濃度的脈沖式波動(dòng)。一般認(rèn)為，GHRH是GH分泌的經(jīng)常性調(diào)節(jié)者，而GHRIH則是在應(yīng)激刺激GH分泌過多時(shí)，才顯著地發(fā)揮對(duì)GH分泌的抑制作用。GHRH與GHRIH相互配合，共同調(diào)節(jié)腺垂體GH的分泌。

　　在腺垂體生長素細(xì)胞的膜上有GHRH受體，GHRH與其受體結(jié)合后，通過增加內(nèi)cAMP與Ca²⁺促進(jìn)GH釋放。

　�。ㄋ�)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

　　促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasinghormone,CRH)為四十一肽，其主要作用是促進(jìn)腺垂體合成與釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)。腺垂體中存在大分子的促阿片-黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(pro-opiomelanocortin,POMC)，簡(jiǎn)稱阿黑皮素原。在CRHA作用下經(jīng)酶分解了ACTH、溶脂激素(lipotropin,β-LPH)和少量的β-內(nèi)啡肽。靜脈注射CRH5-20min后，血中ACTH濃度增加5-20倍。

　　分泌CRH的神經(jīng)元主要分布在下丘腦室旁核，其軸突多投射到正中隆起。在下丘腦以外部位，如杏仁核、海馬、中腦，以及松果體、胃腸、胰腺、腎上腺、胎盤等處組織中，均發(fā)現(xiàn)有CRH存在。下丘腦CRH以脈沖式釋放，并呈現(xiàn)晝夜周期節(jié)律，其釋放量在6-8點(diǎn)鐘達(dá)高峰，在0點(diǎn)最低。這與ACTH及皮質(zhì)醇的分泌節(jié)律同步。機(jī)體遇到的應(yīng)激刺激，如低血溏、失血、劇痛以及精神緊張等，作用于神經(jīng)系統(tǒng)不同部位，最后將信息匯集于下丘腦CRH神經(jīng)元，然后通過CRH引起垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)反應(yīng)。

　　CRH與腺垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞的膜上CRH受體結(jié)合，通過增加細(xì)胞內(nèi)cAMP與Ca²⁺促進(jìn)ACTH的釋放。

　�。ㄎ�)催乳素釋放抑制因子與催乳素釋放因子

　　下丘腦對(duì)腺垂體催乳素（PRL)的分泌有抑制和促進(jìn)兩種作用，但平時(shí)以抑制作用為主。首先在哺乳動(dòng)物下丘腦提取液中，發(fā)現(xiàn)一種可抑制腺垂體釋放PRL的物質(zhì)，稱為催乳素釋放抑制因子（prolactin release-inhibitingfactor,PIF)。隨后，又在下丘腦提取液中發(fā)現(xiàn)還有一咱能促進(jìn)腺垂體釋放PRL的因子，稱為催乳素釋放因子（prolactin releasing factor,PRF)。將下丘腦提取液中的TRH分離出去，仍具有PRF活性，說明下丘腦提取液中PRF活性不是來自TRH。PIF與PRF的化學(xué)結(jié)構(gòu)尚不清楚，由于多巴肽可直接抑制腺垂體PRL分泌，注射多巴胺可使正常人或高催乳素血癥患者血中的PRL明顯下降，而且在下丘腦和垂體存在的多巴胺，因此有人進(jìn)出多巴胺可能就是PIF的觀點(diǎn)。

　　（六)促黑素細(xì)胞激素釋放因子與抑制因

　　促黑素細(xì)胞激素釋放因子（melanophore-stimulating hormonereleasing factor,MRF)(melanophore-stimulating hormonerelease-inhibiting factor,MIF)可能是催產(chǎn)素裂解出來的兩種小分子肽。MRF促進(jìn)MSH的釋放，而MIF則抑制MSH的釋放。

　　二、調(diào)節(jié)下丘腦肽能神經(jīng)元活動(dòng)的遞質(zhì)

　　下丘腦能神經(jīng)元與來自其他部位的神經(jīng)纖維有廣泛的突觸聯(lián)系，其神經(jīng)遞質(zhì)比較復(fù)雜，可分為兩大類：一類遞質(zhì)是肽類物質(zhì)，如腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、神經(jīng)降壓素、P物質(zhì)、血管活性腸肽及膽囊收縮素等；另一類遞質(zhì)是單胺類物質(zhì)，主要有多巴胺（DA)、去甲腎上腺素（NE)與 5-羥色胺（5-HT)。

　　組織化學(xué)研究表明，三種單受類遞質(zhì)的濃度，以下丘腦“促垂體區(qū)”正中隆起附近最高。單胺能神經(jīng)元可直接與釋放下丘腦調(diào)節(jié)肽的肽能神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系，也可以通過多突觸發(fā)生聯(lián)系。單胺能神經(jīng)元通過釋放單胺類遞質(zhì)，調(diào)節(jié)肽能神經(jīng)元的活動(dòng)。下丘腦單受能神經(jīng)元的活動(dòng)不斷受中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位的影響，所以它們對(duì)下丘腦調(diào)節(jié)肽分泌的調(diào)節(jié)作用比較復(fù)雜，現(xiàn)將一些研究結(jié)果列于表11-2。

表11-2 單胺類遞質(zhì)對(duì)幾種下丘腦調(diào)節(jié)肽和相關(guān)激素分泌的影響

↑增加分泌 ↓減少分泌 （一)不變

　　近年來的研究表明，阿片肽對(duì)下丘腦調(diào)節(jié)肽的釋放有明顯的影響。例如，給人注射腦啡肽或β-內(nèi)啡肽可抑制CRH的釋放，從布使ACTH分泌減少，而納洛酮則有促進(jìn)CRH釋放的作用；注射腦啡肽或β-內(nèi)啡肽可刺激下丘腦釋放TRH和GHRH，使腺垂體分泌TSH與GH增加，而對(duì)下丘腦的GnRH釋放則明顯的抑制作用。

第三節(jié)　垂體

　　垂體按其胚胎發(fā)育和功能、形態(tài)的不同，分為腺垂體和神經(jīng)垂體兩部分。腺垂體來自胚胎口凹的外胚層上皮，是由6種腺細(xì)胞組成的上皮細(xì)胞。神經(jīng)垂體來自間腦底部的漏斗，主要由下丘腦-垂體束的無髓神經(jīng)纖維和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化而成的神經(jīng)垂體細(xì)胞組成。垂體以漏斗與下丘腦相連。由于在形成與功能上下丘腦與垂體的聯(lián)系非常密切，可將它們看作一個(gè)功能單位。

　　腺垂體與神經(jīng)垂體的內(nèi)分泌功能迥然不同，現(xiàn)分別敘述。

　　一、腺垂體

　　腺垂體是體內(nèi)最重要 的內(nèi)分泌腺。它由不同的腺細(xì)胞分泌七種激素：由生長素細(xì)胞分泌生長素（GH)；由促甲狀腺激素細(xì)胞分泌促甲狀腺激素（TSH)；由促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)與促黑（素細(xì)胞)激素（MSH)；由促性腺激素細(xì)胞分泌卵泡刺激素（FSH)與共同體生成素（LH)；由催乳素細(xì)胞分泌催乳素（PRL)。在腺垂體分泌的激素中，TSH、ACTH、FSH與LH均有各自的靶腺，分別形成：①下丘腦-垂體-甲狀腺軸；②下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸；③下丘腦-垂體-性腺軸。腺垂體的這些激素是通過調(diào)節(jié)靶腺的活動(dòng)而發(fā)揮作用的，而GH、PRL與MSH則不通過靶腺，分別直接調(diào)節(jié)個(gè)體生長、乳腺發(fā)育與泌乳、黑素細(xì)胞活動(dòng)等。所以，腺垂體激素的作用極為廣泛而復(fù)雜。

　�。ㄒ�)生長素

　　人生長素（human growth hormone,hGH)含有191個(gè)氨基酸，分子量為22000，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與會(huì)催乳素近似，故生長素有弱催乳素作用，而催乳素有弱生長素作用。不同種類動(dòng)物的生長素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與免疫性質(zhì)等有較大差別，除猴的生長素外，其他動(dòng)物的生長素對(duì)人無效。近年利用DNA重組技術(shù)可以大量生產(chǎn)hGH，供臨床應(yīng)用。人GH的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖11-6。

　　1．生長素的作用 GH的生理作用是促進(jìn)物質(zhì)代謝與生長發(fā)育，對(duì)機(jī)體各個(gè)器官與各種組織均有影響，尤其是骨骼、肌肉及內(nèi)臟器官的作用更為顯著，因此，GH也稱為軀體刺激素（somatotropin)。

　�。�1)促進(jìn)生長作用：機(jī)體生長受多種激素的影響，而GH是起關(guān)鍵作用的調(diào)節(jié)因素。幼年動(dòng)物摘除垂體后，生長即停止，如及時(shí)補(bǔ)充GH則可使其生長恢復(fù)。人幼年時(shí)期GH，將出現(xiàn)生長停滯，身材矮小，稱為侏儒癥；如GH過多則患巨人癥。人成年后GH過多，由于長骨骨骺已經(jīng)鈣化，長骨不再生長，只能使軟骨成分較多的手腳肢端短骨、面骨及其軟組織生長異常，以致出現(xiàn)手足粗大、鼻大唇厚、下頜突出等癥狀，稱為肢端肥大癥。正常成年男子在空腹安靜狀態(tài)下，血漿中GH濃度不超過5μg/L,成年女子不超過10μg/L。而巨人癥與肢端肥大癥患者血中GH濃度可明顯增高。

圖11-6 人生長素的化學(xué)結(jié)構(gòu)�。ê谥�處代表二硫鍵)

　　GH的促生長作用是由于它能促進(jìn)骨、軟骨、肌肉以及其他組織細(xì)胞分裂增殖，蛋白質(zhì)合成增加，離體軟骨培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將GH加入到去垂體動(dòng)物的軟骨培養(yǎng)液中，對(duì)軟骨的生長無效，而加入正常動(dòng)物的血漿卻有效，說明GH對(duì)軟骨的生長并無直接作用，而在正常動(dòng)物血漿中存在某種有促進(jìn)生長作用的因子。實(shí)驗(yàn)研究證明，GH主要誘導(dǎo)肝產(chǎn)生一種具有促生長作用的肽類物質(zhì)，稱為生長介素（somatomedin,SM)，因其化學(xué)結(jié)構(gòu)與胰島素看近似，所以又稱為胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)。目前已分離出兩種生長介素，即IGF-I和IGF-Ⅱ，它們分子組成的氨基酸有70%是相同的。IGF-I是含有70個(gè)氨基酸的多肽，GH的促生長作用主要是通過IGF-I作介導(dǎo)的。IGF-Ⅱ是含有67個(gè)氨基酸的多肽，它主要在胚胎期產(chǎn)生，對(duì)胎兒的生長起重要作用。血液中的IGF-I含量信號(hào)2于GH的水平，摘除垂體的大鼠血中IGF-I含量降低，注射GH后，血中IGF-I含量增加，并與GH的劑量呈依賴式�；顒�(dòng)期肢端肥大癥患者血中IGF-I含量明顯增高而侏儒癥患者血中IGF-I含量明顯低于正常。給人注射GH，往往需要12-18h后，血中IGF-I含量才會(huì)升高，所以當(dāng)血中GH濃度有急劇變化時(shí)，在一定時(shí)間內(nèi)血中IGF-I的含量可維持相對(duì)穩(wěn)定，在青春期，隨著GH分泌增多，血中IGF-I的濃度也相應(yīng)增加。

　　給幼年動(dòng)物注射生長介素能明顯刺激動(dòng)物生長，身長增高，體重增加，IGF-Ⅱ比IGF-I的促生長作用更強(qiáng)。生長介素主要的作用是促進(jìn)軟骨生長，它除了可促進(jìn)硫酸鹽進(jìn)入軟髓組織外，還促進(jìn)氨基酸進(jìn)入軟骨細(xì)胞，增強(qiáng)DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)軟骨組織增殖與骨化，使長骨加長。

　　血中的生長介素，絕大部分與生長介素結(jié)合蛋白結(jié)合，被運(yùn)送到全身各處除肝外，肌肉、腎、心與肺等組織也能產(chǎn)生生長介素，可能以旁分泌的方式，以局部起作用。

　�。�2)促進(jìn)代謝作用：GH可通過生長介素促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，加速蛋白質(zhì)合成，包括軟骨、骨、肌肉、肝、腎、心、肺、腸、腦以皮膚等組織的蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)；GH促進(jìn)脂肪分解，增強(qiáng)脂肪酸氧化，抑制外周組織攝取與利用葡萄糖，減少葡萄糖的消耗，提高血糖水平。GH對(duì)脂肪與糖代謝的作用似乎與生長介素?zé)o關(guān)，機(jī)制尚不清楚。

　　近年研究證明，血中的生長介互可對(duì)GH分泌有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。IGF-I能刺激下丘腦釋放GHRIH，從而抑制GH的分泌。IGF-I還能直接抑制培養(yǎng)的腺垂體細(xì)胞GH的基礎(chǔ)分泌和GHRH刺激的GH分泌，說明IGF-I可通過下丘腦和垂體兩下水平對(duì)GH分泌進(jìn)入負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

　　除了上述的調(diào)控機(jī)制外，還有許多因素可以影響GH的分泌：

　�。�1)睡眠的影響：人在覺醒狀態(tài)下，GH分泌較少，進(jìn)入慢波睡眠后，GH分泌明顯增加，約在60min左右，血中GH濃度達(dá)到高峰。轉(zhuǎn)入異相睡眠后，GH分泌又減少。看來，在慢波睡眠其GH分泌增多，對(duì)促進(jìn)生長和體力恢復(fù)是有利的。50歲以后，GH這種分泌峰消失。

　　（2)代謝因素的影響：血中糖、氨基酸與脂肪酸均能影響GH的分泌，其中以低血糖對(duì)GH分泌的刺激作用最強(qiáng)。當(dāng)靜脈注射胰島素使血糖降至500mg/L以下時(shí)，經(jīng)30-60min，血中GH濃度增加2-10倍。相反，血糖升高可使GH濃度降低。有人認(rèn)為，在血糖降低時(shí)，下丘腦GHRH神經(jīng)元興奮性提高，釋放GHRH增多，GH分泌增加，可減少外周組織對(duì)葡萄糖的利用，而腦組織對(duì)葡萄糖的利用可基本不受影響。血中氨基酸與脂肪酸增多可引起GH分泌增加，有利于機(jī)體對(duì)這些物質(zhì)的代謝與利用。

　　此外，運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激刺激、甲狀腺激素、雌激素與睪酮無法能促進(jìn)GH分泌。在青春其，血中雌激素或睪酮濃度增高，可明顯地增加GH分泌，這是在期GH分泌較多的一個(gè)重要因素。

　�。ǘ�)催乳素

　　催乳素（prolactin,PRL)是含199個(gè)氨基酸并有三個(gè)二硫鍵的多肽，分子量為22000。在血中還存在著較大分子的PRL，可能是PRL的前體或幾個(gè)PRLA分子的聚合體，成人血漿中的PRL濃度<20μg/L。

　　PRL的作用極為廣泛，下面僅就其主要作用加以扼要說明。

　　1．對(duì)乳腺的作用 PRL引起并維持泌乳，故名催乳素。在女性青春期乳腺的發(fā)育中，雌激素、孕激素、生長素、皮質(zhì)醇、胰島素、甲狀腺激素及PRL起著重要的作用。到妊娠期，PRL、雌激素與孕激素分泌增多，使乳腺組織進(jìn)一步發(fā)育，具備泌乳能力卻不泌乳，原因是此時(shí)血中雌激素與孕激素濃度過高，抑制PRL的泌乳作用。分娩后，血中的雌激素和孕激素濃度大大降低，PRL才能地發(fā)揮始動(dòng)和維持泌乳的作用。在妊娠期PRL的分泌顯著增加，可能與雌激素刺激垂體催乳素細(xì)胞的分泌活動(dòng)有關(guān)。婦女授乳時(shí)，嬰兒吸吮乳頭反射性引起PRL大量分泌。

　　2．對(duì)性腺的作用 在哺乳類運(yùn)物，PRL對(duì)卵巢的黃體功能有一定的作用，如嚙齒類，PRL與LH配合，促進(jìn)黃體形成并維持分泌孕激素，但大劑量的PRL又能使黃體溶解。PRL對(duì)人類的卵巢功能也有一定的影響，隨著卵泡的發(fā)育成熟，卵泡內(nèi)的PRL含量逐漸增加，并在次級(jí)留言簿包發(fā)育成為排卵前卵泡的過程中，在顆粒細(xì)胞上出現(xiàn)PRL受體，它是在FSH的刺激下形成的。PRL與其受體結(jié)合，可刺激LH受體生成，LH與其受體結(jié)合后，促進(jìn)排卵、黃體生成及孕激素與雌激素的分泌。實(shí)驗(yàn)表明，小量的PRL對(duì)卵巢激素與孕激素的合成起允許作用，而大量的PRL則有抑制作用。臨床上患閉經(jīng)溢乳綜合癥的婦女，表現(xiàn)特征為閉經(jīng)、溢乳與不孕，患者一般都存在無排卵與雌激素水平低落，而血中PRL濃度卻異常增高。

　　男性在睪酮存在的條件下，PRL促進(jìn)前列腺及精囊腺的生長，還可以增強(qiáng)LH對(duì)間質(zhì)細(xì)胞的應(yīng)用，使睪酮的合成增加。

　　PRL參與反激反應(yīng)。 在應(yīng)激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，而且往往與ACTH和GH濃度的增高一出現(xiàn)，刺激停止數(shù)小時(shí)后才逐漸恢復(fù)到正常水平�？磥恚琍RL可能與ACTH及GH一樣，是應(yīng)激反應(yīng)中腺垂體分泌的三大激素之一。

　　腺垂體PRL的分泌受下丘腦PRF與PIF的雙重控制，前者促進(jìn)PRL分泌，而執(zhí)行者則抑制其分泌。多巴胺通過下丘腦或直接對(duì)腺垂體PRL分泌有抑制作用。下丘腦的TRH能促進(jìn)PRL的分泌。吸吮乳頭的刺激引起傳入神經(jīng)沖動(dòng)，經(jīng)脊髓上傳至下丘腦，使PRF神經(jīng)元發(fā)生興奮，PRF釋放增多，促使腺垂體分泌PRL增加，這是一個(gè)典型的神經(jīng)內(nèi)分泌反射。

　　腺垂體分泌的促激素（TSH、ACTH、LH、FSH)在有關(guān)章節(jié)中敘述。

　　二、神經(jīng)垂體

　　神經(jīng)垂體不含腺體細(xì)胞，不能合成激素。所謂的神經(jīng)垂體激素是指在下丘腦視上核、室旁核產(chǎn)生而貯存于神經(jīng)垂體的升壓素（抗利尿激素)與催產(chǎn)素，在適宜的刺激作用下，這兩種激素由神經(jīng)垂體釋放進(jìn)入血液循環(huán)。

　　升壓素（vasopressin, VP或antidiuretichormone,ADH)與催產(chǎn)素(oxytocin,OXT)在下丘腦的視上核與室旁核均可產(chǎn)生，但前者主要在視上核產(chǎn)生，而后者主要在室旁核產(chǎn)生。它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)都是九肽，催產(chǎn)素與升壓素只是第3位與第8位的氨基酸殘基有所不同（圖11-7)。人升壓素的第8位氨基酸為精氨酸，故稱為精氨酸升壓不比(argininevasopressin,AVP)。這兩種激素已能人工合成。

圖 11-7 催產(chǎn)素與升壓素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　實(shí)驗(yàn)證明，升壓素與催產(chǎn)素是在視上核和室旁核神經(jīng)元的核蛋白體上先形成激素有前身物質(zhì)（激素原)，再裂解成神經(jīng)垂體激素的，并與同時(shí)合成的神經(jīng)垂體激素運(yùn)載蛋白（neurophysin)形成復(fù)合物，包裝于囊泡中，呈小顆粒狀。在軸突內(nèi)，囊泡以每天2-3mm的速度運(yùn)送至神經(jīng)垂體。在適宜刺激的作用下，視上核或室旁核發(fā)生興奮，神經(jīng)沖動(dòng)將沿著下丘腦-垂體束傳導(dǎo)至神經(jīng)垂體中的神經(jīng)末梢，使其發(fā)生去極化，導(dǎo)致Ca²⁺內(nèi)流進(jìn)入末梢內(nèi)，促進(jìn)末梢的分泌囊泡經(jīng)出泡作用而將神經(jīng)垂體激素與其運(yùn)載蛋白一并釋放進(jìn)入血液。

　　神經(jīng)垂體激素運(yùn)載蛋白有兩種：一種與催產(chǎn)素結(jié)合釋放入血液的，稱為運(yùn)載蛋白I，由92個(gè)氨基酸組成；另一種與升壓素結(jié)合的稱為運(yùn)載蛋白Ⅱ，由97個(gè)氨基酸組成，煙堿可使血漿中運(yùn)載蛋白Ⅱ和升壓素濃度同時(shí)升高，而雌激素可使血漿中運(yùn)載蛋白I含量增加，而催產(chǎn)素濃度并不隨之增加。

　　有資料表明，神經(jīng)垂體激素不僅存在于下丘腦-垂體束系統(tǒng)內(nèi)，而且在下丘腦正中隆起與第三腦室附近的神經(jīng)元軸突中也有神經(jīng)垂體激素。在大鼠和猴的垂體門脈血液中，檢測(cè)出大量的升壓素，其濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)主于外周血液中的濃度，而且注射大量的升壓素能引起腺垂體ACTH分泌增加，提示神經(jīng)垂體激素可能影響垂體的分泌活動(dòng)。

　�。ㄒ�)升壓素（抗利尿激素)

　　血漿中升壓素濃度為1.0-1.5ng/L，它在血漿中的半衰期僅為6-10mim。升壓素的生理濃度很低，幾乎沒有收縮血管而致血壓升高的作用，對(duì)正常血壓調(diào)節(jié)沒有重要性，但在失血情況下由于升壓素釋放較多，對(duì)維持血壓有一定的作用。但是，升壓素的抗利尿作用卻十分明顯，因此稱為抗利尿激素較為適宜。

　　關(guān)于抗利尿激素的作用與分泌的調(diào)節(jié)，在第四章和第八章已有詳細(xì)敘述。

　�。ǘ�)催產(chǎn)素

　　催產(chǎn)素具有促進(jìn)乳汁排出一刺激子宮收縮的作用。

　　1．對(duì)乳腺的作用哺乳期乳腺不斷分泌乳汁，貯存于腺泡中，當(dāng)腺泡周圍具有收縮性的肌上皮細(xì)胞時(shí)，腺泡壓力增高，使乳汁從腺泡經(jīng)輸乳管由乳頭射出。射乳是一典型的神經(jīng)內(nèi)分泌反射。乳頭含有豐富的感覺神經(jīng)末梢，吸吮乳頭的感覺信息經(jīng)傳入神經(jīng)傳至下丘腦，使分泌催產(chǎn)素的神經(jīng)元發(fā)生興奮，神經(jīng)沖動(dòng)經(jīng)下丘腦-垂體束傳送到神經(jīng)垂體，使貯存的催產(chǎn)素釋放入血，并作用于乳腺中的肌上皮細(xì)胞使之產(chǎn)生收縮，引起乳汁排出，在射乳反射過程，血中抗利尿激素濃度毫無變化。在射乳反射的基礎(chǔ)上，很容易建立條件反射，如母親見到嬰兒或聽到其哭聲均可引起條件反向性射乳。催產(chǎn)素除引起乳汁排出外，還有維持哺乳期乳腺不致萎縮的作用。

　　在射乳反射中，催乳素與催產(chǎn)素的分泌一同增加，而GnRH的釋放減少。催乳素分泌增多促使GnRH分泌，對(duì)下一次射乳有利。GnRH釋放減少引起腺垂體促性腺激素分泌減低，可導(dǎo)致哺乳期月經(jīng)暫停。GnRH釋放減少可能由于吸吮乳頭刺激引起下丘腦多巴胺神經(jīng)元興奮，釋放多巴胺，多巴胺可抑制GnRH的釋放；也可能與下丘腦的β-內(nèi)啡肽有關(guān)。它既可促進(jìn)催乳素分泌，又可抑制GnRH的釋放。

　　2．以子宮的作用催產(chǎn)素促進(jìn)子宮肌收縮，但此種信息處理民子宮的功能狀態(tài)有關(guān)。催產(chǎn)素對(duì)非孕子宮的作用較弱，而對(duì)妊娠子宮的作用較強(qiáng)，雌激素能增加子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感性，而孕激素則相反，催產(chǎn)素可使細(xì)胞外Ca²⁺進(jìn)入子宮平滑肌細(xì)胞內(nèi)，提高肌細(xì)胞內(nèi)的Ca²⁺濃度，可能通過鈣調(diào)蛋白的作用，并在蛋白激酶的參與下，誘發(fā)肌細(xì)胞收縮。研究表現(xiàn)，催產(chǎn)素雖然刺激子宮收縮，但它并不是發(fā)動(dòng)分娩子宮進(jìn)一步收縮。

　　由于催產(chǎn)素與抗利尿激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，它們的生理作用有一定程度的交叉，例如，催產(chǎn)素對(duì)犬的抗利尿作用相當(dāng)于抗利尿激素的1/200，而抗利尿激素對(duì)大鼠離體子宮的收縮作用為催產(chǎn)素的1/500左右。

第四節(jié)　甲狀腺

　　甲狀腺是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺，平均生理約為20-25g。甲狀腺內(nèi)含有許多大小不等的圓形或橢圓形腺泡。腺泡是由單層的上皮細(xì)胞圍成，腺泡腔內(nèi)充滿膠質(zhì)。膠質(zhì)是腺泡上皮細(xì)胞的分泌物，主要成分為甲狀腺球蛋白。腺泡上皮細(xì)胞是甲狀腺激素的合成與釋放的部位，而腺泡腔的膠質(zhì)是激素有貯存庫。腺泡上皮細(xì)胞的形態(tài)物質(zhì)及膠質(zhì)的量隨甲狀腺功能形態(tài)的不岢發(fā)生相應(yīng)的變化。腺泡上皮細(xì)胞通常為立方形，當(dāng)甲狀腺受到刺激而功能活躍時(shí)，細(xì)胞變高呈低柱狀，膠質(zhì)減少；反之，細(xì)胞變低呈扁平形，而膠質(zhì)增多。

　　在甲狀腺腺泡之間和腺泡上皮細(xì)胞之間有濾泡旁細(xì)胞，又稱C細(xì)胞，分泌降鈣素。

　　一、甲狀腺激素的合成與代謝

　　甲狀腺激素主要有甲狀腺素，又稱甲碘甲腺原氨酸（thyroxine,3,5,3’,5’-tetraiodotyyronine,T₄)和三碘甲腺原氨酸(3,5,3’-triiodothyronine,T₃)兩種，它們都是酷氨酸碘化物。另外，甲狀腺也可合成極少量的逆-T₃(3,3’,5’-T₃或reverse T₃,rT₃)，它不具有甲狀腺激素有生物活性（圖11-8)。

圖11-8甲狀腺激素有化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　甲狀腺激素合成的原料有碘和甲狀腺球蛋白，在甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基上發(fā)生碘化，并合成甲狀腺激素。人每天從食物中大約攝碘100-200μɡ，占合身碘量的90%。因此，甲狀腺與碘代謝的關(guān)系極為密切。

　　在胚胎期11-12周，胎兒甲狀腺開始有合成甲狀腺激素的能力，到13-14周在胎兒垂體促甲狀腺激素的刺激下，甲狀腺加強(qiáng)激素的分泌，這對(duì)胎兒腦的發(fā)育起著關(guān)鍵作用，因?yàn)槟阁w的甲狀腺激素進(jìn)入胎兒體內(nèi)的量很少。

　　甲狀腺激素的合成過程包括三步：

　�。ㄒ�)甲狀腺腺泡聚碘

　　由腸吸收的碘，以I^-形式存在于血液中，濃度為250μg/L，而μg/L內(nèi)I^-濃度比血液高20-25倍，加上甲狀腺上皮細(xì)胞膜靜息電位為-50mV，因此，I^-從血液轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入甲狀腺上皮細(xì)胞內(nèi)，必須逆著電化學(xué)梯度面進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，并消耗能量。在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞在底面的膜上，可能存在I^-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它依賴Na⁺-K⁺-ATP酶活動(dòng)提供能量來完全I(xiàn)^-的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因?yàn)橛猛郯鸵蛞种艫TP酶，則聚碘作用立即發(fā)生障礙。有一些離子，如過氯酸鹽的COO₄^-、硫氰桎鹵的SCN^-GnI^-競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，因此能抑制甲狀腺的聚碘作用。摘除垂體可降低聚碘能力，而給予TSH則促進(jìn)聚碘。用同位素（Na¹³¹I)示蹤法觀察甲狀腺對(duì)放射性碘的攝取，在正常情況下有20%-30%的碘被甲狀腺攝取，臨床常用攝取放射性碘的能力來檢查與判斷甲狀腺的功能狀態(tài)。

　�。ǘ�)I^-的活化

　　攝入腺泡上皮細(xì)胞的I^-，在過氧化酶的作用下被活化，活化的部位在腺泡上皮細(xì)胞項(xiàng)端質(zhì)膜微絨毛與腺泡腔交界處（圖11-9)�；罨�過程的本質(zhì)，尚未確定，可能是由I^-變成I₂或I⁰�；蚴桥c過氧化酶形成某種復(fù)合物。

圖11-9 甲狀腺激素合成及代謝示意圖

TPO：過氧化酶 TG：甲狀球蛋白

　　I^-的活化是碘得以取代酪氨酸殘基上氫原子的先決條件。如先天缺乏過剩，I^-不以活化，將使甲狀腺激素有合成發(fā)生障礙。

　�。ㄈ�)酷氨酸碘化與甲狀腺激素的合成

　　在腺泡上皮細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的核糖體上，可形成一種由四個(gè)肽鏈組成的大分子糖蛋白，即甲狀腺球蛋白（thyroglobulin,TG)，其分子量為670000，有3%的酪氨酸殘基。碘化過程就是發(fā)生在甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基上，10%的酪氨酸殘基可被碘化。放射自顯影實(shí)驗(yàn)證明，注入放射性碘幾分鐘后，即可在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞微絨毛與腺泡腔壁的上皮細(xì)胞殘部，即能碘化甲狀腺球蛋白，說明碘化過程發(fā)生在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞微絨毛與腺泡交界處。

　　甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基上的氫原子可被碘原子取代或碘化，首先生成一碘酪氨酸殘基（MIT)和二碘酪氨殘基（DIT)，然后兩個(gè)分子的DIT耦聯(lián)生成四碘甲腺原氨酸（T₄)；一個(gè)分子的MIT與一個(gè)分子的DIT發(fā)生耦聯(lián)，形成三碘甲腺原氨酸（T₃)，還能合成極少量的rT₃（圖11-9)

　　上述酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的耦聯(lián)作用，都是在甲狀腺球蛋白的分子上進(jìn)行的，所在甲狀腺球蛋白的分子上既含有酪氨酸、碘化酪氨酸，也常含有MIT、DIT和T₄及T₃。在一個(gè)甲狀腺球蛋白分子上，T₄與T₃之比為20：1，這種比值常受碘含量的影響，當(dāng)甲狀腺內(nèi)碘化活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，DIT增多，T₄含量也相應(yīng)增加，在缺碘時(shí)，MIT增多，則T₃含量明顯增加。

　　甲狀腺過氧化酶是由腺上皮細(xì)胞的核糖體生成的，它是一種含鐵卟啉的蛋白質(zhì)，分子量為60000-100000，在腺上皮頂緣的微絨毛處分布最多。實(shí)驗(yàn)證明，甲狀腺過氧化酶的活性受TSH的調(diào)控，大鼠摘除垂體48h后，甲狀腺過氧化酶活性消失，注入TSH后此酶活性再現(xiàn)。甲狀腺過氧化酶的作用是促進(jìn)碘活化、酪氨酸殘基碘化及碘化酪氨酸的耦聯(lián)等，所以，甲狀腺過氧化酶晨甲狀腺激素的合成過程中起關(guān)鍵作用，抑制此酶活性的藥物，如硫尿嘧啶，便可抑制甲狀腺激素的合成，可用于治療甲狀腺功能亢進(jìn)。

　�。ㄋ�)甲狀腺激素有貯存、釋放、運(yùn)輸與代謝

　　1．貯存 在甲狀腺球蛋白上形成的甲狀腺激素，在腺泡腔內(nèi)以膠質(zhì)的形式貯存。甲狀腺激素有貯存有兩個(gè)特點(diǎn)：一是貯存于細(xì)胞外（腺泡腔內(nèi))；二是貯存的量很大，可供機(jī)體利用50-120天之久，在激素貯存的量上居首位，所以應(yīng)用抗甲狀腺藥物時(shí)，用藥時(shí)間需要較長才能奏效。

　　2．釋放 當(dāng)甲狀腺受到TSH刺激后，腺泡細(xì)胞頂端即活躍起來，伸出偽足，將含有T₄、T₃及其他多種碘化酪酸殘基的甲狀腺球蛋白膠質(zhì)小滴，通過吞飲作用，吞入腺細(xì)胞內(nèi)（圖11-9)。吞入的甲狀腺球蛋白隨即與溶酶體融合而形成吞噬體，并在溶酶體蛋白水解酶的作用下，將T₄、T₃以及MIT和DIT水解下來。甲狀腺球蛋白分子較大，一般不易進(jìn)入血液循環(huán)，而MIT和DIT的分子雖然較小，但很快受脫碘酶的作用而脫碘，脫下來的碘大部分貯存在甲狀腺內(nèi)，供重新利用合成激素，另一小部分從腺泡上皮細(xì)胞釋出，進(jìn)入血液。T₄和T₃對(duì)腺泡上皮細(xì)胞內(nèi)的脫碘不敏感，可迅速進(jìn)入血液。此外，尚有微量的rT₃、MIT和DIT也可從甲狀腺釋放，進(jìn)入血中。已經(jīng)脫掉T₄、T₃、MIT和DIT的甲狀腺球蛋白，則被溶酶體中的蛋白水解酶所水解。

　　由于甲狀腺球蛋白分子上的T₄數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過T₃，因此甲狀腺分泌的激素主要是T₄，約占總量的90%以上，T₃的分泌量較少，但T₃的生物活性比T₄約大5倍

　　3．運(yùn)輸 T₄與T₃釋放入血之后，以兩種形式在血液中運(yùn)輸，一種是與血漿蛋白結(jié)合，另一種則呈游離狀態(tài)，兩者之間可互相轉(zhuǎn)化，維持動(dòng)態(tài)平衡。游離的甲狀腺激素在血液中含量甚少，然而正是這些游離的激素才能進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用，結(jié)合型的甲狀腺激素是沒有生物活性的。能與甲狀腺激素結(jié)合的血漿蛋白有三種：甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxine-binding globulin,TBG)、甲狀腺素結(jié)合前白蛋白(thyroxine-bindingprealbumin,TBPA)與白蛋白。它們可與T₄和T₃發(fā)生不同程度的結(jié)合。血液中T₄有99.8%是與蛋白質(zhì)結(jié)合，其余10%與白蛋白結(jié)合。血中T₄與TBG的結(jié)合受TBG含量與T₄含量變化的影響，TBG在血漿聽濃度為10mg/L，可以結(jié)合T₄100-260μg。T₃與各種蛋白的親和力小得多，主要與TBG結(jié)合，但也只有T₄結(jié)合量的3%。所以，T₃主要以游離形式存在。正常成年人血清T₄濃度為51-142nmol/L，T₃濃度為1.2-3.4nmol/L。

　　4．代謝 血漿T₄半衰期為7天，半衰期為1.5天，20%的T₄與T₃在肝內(nèi)降解，也葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合后，經(jīng)膽汁排入小腸，在小腸內(nèi)重吸收極少，絕大部分被小腸液進(jìn)一步分解，隨糞排出。其余80%的T₄在外周組織脫碘酶（5’-脫碘酶或5-脫碘酶)的作用下，產(chǎn)生T₃（占45%)與rT₃(占55%)。T₄脫碘變成T₃是T₃的主要來源，血液中的T₃有75%來自T₄，其余來自甲狀腺；rT₃僅有少量由甲狀腺分泌，絕大部分是在組織內(nèi)由T₄脫碘而來。由于T₃的作用比T₄大5倍，所以脫碘酶的活性將影響T₄在組織內(nèi)發(fā)揮作用，如T₄濃度減少可使T₄轉(zhuǎn)化為T₃增加，而使rT₃減少。另外妊娠、饑餓、應(yīng)激、代謝紊亂、肝疾病、腎功能衰竭等均會(huì)使T₄轉(zhuǎn)化為rT₃增多。T₃或rT₃可再經(jīng)脫碘變成二碘、一碘以及不含碘的甲狀腺氨酸。另外，還有少量的T₄與T₃在肝和腎組織脫氨基和羧基，分別形成四碘甲狀腺醋酸與在三碘甲狀腺醋酸，并隨尿排出體外。

　　二、甲狀腺激素的生物學(xué)作用

　　T₄與T₃都具有生理作用。由于T₄在外周組織中可轉(zhuǎn)化為T₃，而且T₃的活性較大，曾使人認(rèn)為T₄可能是T₃激素原，T₄只有通過T₃才有作用。目前認(rèn)為，T₄不僅可作為T₃的激素原，而且其本身也具有激素作用，約占全部甲狀腺激素作用的35%左右。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分甲狀腺功能低下患者的血中T₃濃度強(qiáng)；另外，實(shí)驗(yàn)證明，在甲狀腺激素作用的細(xì)胞核受體上，既存在T₃結(jié)合位點(diǎn)，也有T₄結(jié)合位點(diǎn)，T₃或T₄與其結(jié)合位點(diǎn)的親和力是不同的，T₃比T₄高10倍。這些資料提示，T₄本身也具有激素作用。

　　甲狀腺激素的主要作用是促進(jìn)物質(zhì)與能量代謝，促進(jìn)生長和發(fā)育過程。機(jī)體未完全分化與已分化的組織，對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)可以不同，而成年后，不同的組織對(duì)甲狀腺的敏感性也有差別。甲狀腺激素除了與核受體結(jié)合，影響轉(zhuǎn)錄過程外，在核糖體、線粒體、以及細(xì)胞膜上也發(fā)現(xiàn)了它的結(jié)合位點(diǎn)，可能對(duì)轉(zhuǎn)錄后的過程、線粒體的生物氧化作用以及膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能均有影響，所以，甲狀腺激素的作用機(jī)制十分復(fù)雜。

　�。ㄒ�)對(duì)代謝的影響

　　1．產(chǎn)熱效應(yīng) 甲狀腺激素可提高絕大多數(shù)組織有耗氧率，增加產(chǎn)熱量。有人估計(jì)，1mgT₄可使組織產(chǎn)熱增加，提高基礎(chǔ)代謝率28%。給動(dòng)物注射甲狀腺激素后，需要經(jīng)過一段較長時(shí)間的潛伏期才能出現(xiàn)生熱作用。T₄為24-48h，而T₃為18-36h，T₃的生熱作用比T₄強(qiáng)3-5倍，但持續(xù)時(shí)間較短。給動(dòng)物注射T₄或T₃后，取出各種組織進(jìn)入離體實(shí)驗(yàn)表明，心、肝、骨骼肌和腎等組織耗氧率明顯增加，但另一些組織，如腦、肺、性腺、脾、淋巴結(jié)和皮膚等組織的耗氧率則不受影響。在胚胎期胎兒大腦組織可受甲狀腺激素的作用而增加耗氧率，但出生后，大腦組織就失去了這種反應(yīng)能力。

　　近年的研究表明，動(dòng)物注射甲狀腺激素后，心、肝、腎和骨骼肌等組織出現(xiàn)產(chǎn)熱效應(yīng)時(shí)，Na⁺-K⁺-ATP酶活性明顯升高，如用哇巴因抑制此酶活性，則甲狀腺激素的產(chǎn)熱效應(yīng)可完全被消除。又如，甲狀腺功能低下的大鼠，血中甲狀腺激素含量下降，其腎組織細(xì)胞膜Na⁺-K⁺-ATP酶活性減弱，若給予T₄，酶的活性可恢復(fù)甚至增加，由此看來，甲狀腺激素的產(chǎn)熱作用與Na⁺-K⁺-ATP酶的關(guān)系十分密切。另外，有 人認(rèn)為，甲狀腺激素也能促進(jìn)脂肪酸氧化，產(chǎn)生大量的熱能。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，產(chǎn)熱量增加，基礎(chǔ)代謝率升主患者喜涼怕熱，極易出汗；而甲狀腺功能低下時(shí)，產(chǎn)熱量減少，基礎(chǔ)代謝率降低，患者喜熱惡寒，兩種情況無法不能適應(yīng)環(huán)境溫度的變化。

　　2．對(duì)蛋白質(zhì)、糖 和脂肪代謝的影響

　�。�1)蛋白質(zhì)代謝：T₄或T₃作用于核受體，刺激DNA轉(zhuǎn)錄過程，促進(jìn)mRNA形成，加速蛋白質(zhì)與各種酶的生成。肌肉、肝與腎的蛋白質(zhì)合成明顯增加，細(xì)胞數(shù)量增多，體積增大，尿氮減少，表現(xiàn)為正氮平衡。甲狀腺激素分泌不足時(shí)，蛋白質(zhì)合成減少，肌肉收縮無力，但組織間的粘蛋白增多，可結(jié)合大量的正離子和水分子，引起粘液性水腫（myxedema)。甲狀腺分泌過多時(shí)，則加速蛋白質(zhì)分解，特別是促進(jìn)骨骼蛋白質(zhì)分解，使肌酐含量降低，肌肉收縮元力，尿酸含量增加，并可促進(jìn)骨的蛋白質(zhì)分解，從而導(dǎo)致血鈣升高和骨質(zhì)疏松，尿鈣的排出量增加。

　�。�2)糖代謝：甲狀腺激素促進(jìn)小腸粘膜對(duì)糖的吸收，增強(qiáng)糖原分解，抑制糖原合成，并能增強(qiáng)腎上腺素、胰高血糖素、皮質(zhì)醇和生長素的生糖作用，因此，甲狀腺激素有升主血糖的趨勢(shì)；但是，由于T₄與T₃還可加強(qiáng)外周組織對(duì)糖的利用，也有降低血糖的作用。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，血糖常升高，有時(shí)出現(xiàn)糖尿。

　　（3)脂肪代謝：甲狀腺激素促進(jìn)脂肪酸氧化，增強(qiáng)兒茶酚胺與胰高血糖素對(duì)脂肪的分解作用。T₄與T₃既促進(jìn)膽固醇的合成，又可通過肝加速膽固醇的降解，而且分解的速度超過合成。所以，甲狀腺功能亢進(jìn)患者血中膽固醇含量低于正常。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，由于蛋白質(zhì)、糖和脂肪的分解代謝增強(qiáng)，所以患者常感饑餓，食欲旺盛，且有明顯消瘦。

　�。ǘ�)對(duì)生成與發(fā)育的影響

　　甲狀腺激素具有促進(jìn)組織分化、生長與發(fā)育成熟的作用。切除甲狀腺的蝌蚪，生長與發(fā)育停滯，不能變態(tài)成蛙，若及時(shí)給予甲狀腺激素，又可恢復(fù)生長發(fā)育，包括長出肢體、尾巴消失，軀體長大，發(fā)育成蛙。在人類和哺乳動(dòng)物，甲狀腺激素是維持正常生長也發(fā)育不可缺少的激素，特別是對(duì)骨和腦的發(fā)育尢為重要。甲狀腺功能低下的兒童，表現(xiàn)為以智力遲鈍生身體矮小為特征的呆小癥（又稱克汀病)。在胚胎期缺碘造成甲狀腺激素合成不足，或出生后甲狀腺功能低下，腦的發(fā)育明顯障礙，腦各部位的神經(jīng)細(xì)胞變小，軸突、樹突與髓鞘均減少，膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量也減少。神經(jīng)組織內(nèi)的蛋白質(zhì)、磷脂以及各種重要的酶與遞質(zhì)的含量都減低。甲狀腺激素刺激骨化中心發(fā)育，軟骨骨化，促進(jìn)長骨和牙齒的生長。值得提出的是，在胚胎期胎兒骨的生長并不必需甲狀腺激素，所以患先天性甲狀腺發(fā)育不全的胎兒，出生后身長可以基本正常，但腦的發(fā)育已經(jīng)受到程度不同的影響。在出生后數(shù)周至3-4個(gè)月后，就會(huì)表現(xiàn)出明顯的智力遲鈍和長骨生長停滯。所以，在缺碘地區(qū)預(yù)防呆小癥的發(fā)生，應(yīng)在妊娠期注意補(bǔ)充碘，治療呆小癥必須抓時(shí)機(jī)，應(yīng)在生后三個(gè)月以前補(bǔ)給甲狀腺激素，過遲難以奏效。

　　（三)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

　　甲狀腺激素不但影響中樞系統(tǒng)的發(fā)育，對(duì)已分化成熟的神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)也有作用。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增高主要表現(xiàn)為注意力不易集中、過敏疑慮多愁善感、喜怒失常、煩躁不安、睡眠不好而且多夢(mèng)幻，以及肌肉纖顫等。相反，甲狀腺功能低下時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低，出現(xiàn)記憶力減退，說話和行動(dòng)遲緩，淡漠無懷與終日思睡狀態(tài)。

　　甲狀腺激素除了影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)外，也能興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，其作用機(jī)制還不十分清楚。

　　另外，甲狀腺激素對(duì)心臟的活動(dòng)有明顯影響。T₄與T₃可使心率增快，心縮力增強(qiáng)，心輸出量與心作功增加。甲狀腺功能亢進(jìn)患者心動(dòng)過速，心肌可因過度耗竭而致心力衰竭。離體培養(yǎng)的心細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，甲狀腺激素可直接作用于心肌，T₃能增加心肌細(xì)胞膜上β受體的數(shù)量，促進(jìn)腎上腺素刺激心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP的生成。甲狀腺激素促進(jìn)心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca²⁺，從而激活與心肌收縮有關(guān)的蛋白質(zhì)，增強(qiáng)收縮力。

　　三、甲狀腺功能的調(diào)節(jié)

　　甲狀腺功能活動(dòng)主要受下丘腦與垂體的調(diào)節(jié)。下丘腦、垂體和甲狀腺三個(gè)水平緊密聯(lián)系，組成下丘腦-垂體-甲狀腺軸。此外，甲狀腺還可進(jìn)行一定程度的自身調(diào)節(jié)。

　�。ㄒ�)下丘腦-腺垂體對(duì)甲狀腺的調(diào)節(jié)

　　腺垂體分泌的促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH)是調(diào)節(jié)甲狀腺功能的主要激素。TSH是一種糖原白激素，分子量為28000，由α和β兩個(gè)亞單位組成，α亞單位有96個(gè)氨基酸殘基，其氨基酸順序與LH、FSH和hCG的α亞單位相似；β亞單位有110個(gè)氨基酸殘基，其順序與以上三種激素有β亞單位完全不同。TSH的生物活性主要決定于β亞單位，但水解下來的單獨(dú)β來只有微弱的活性，只有α亞單位與β亞單位結(jié)合在一起共同作用，才能顯出全部活性。

　　血清中TSH濃度為2-11mU/L,半衰期約60min。腺垂體TSHA呈脈沖式釋放，每2-4h出現(xiàn)一次波動(dòng)，在脈沖式釋放的基礎(chǔ)上，還有日周期變化，血中TSH濃度清晨高而午后低。

　　TSH的作用是促進(jìn)甲狀腺激素有合成與釋放。給予TSH最早出現(xiàn)的效果是甲狀腺球蛋白水解與T₄、T₃的釋放。給TSH數(shù)分鐘內(nèi)，甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞靠吞飲把膠質(zhì)小滴吞入細(xì)胞內(nèi)，加速T₄與T₃的釋放，隨后增強(qiáng)碘的攝取和甲狀腺激素的合成。TSH還能促進(jìn)腺泡上皮細(xì)胞的葡萄糖氧化，尤其經(jīng)已糖化旁路，可提供過氧化酶作用所需要的還能型輔酶Ⅱ（NADPH)。TSH的長期效應(yīng)是刺激甲狀腺細(xì)胞增生，腺體增大，這是由于TSH刺激腺泡上皮細(xì)胞核酸與蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)的結(jié)果。切除垂體之后，血中TSH迅速消失，甲狀腺發(fā)生萎縮，甲狀腺激素分泌明顯減少。

　　在甲狀腺腺泡上皮細(xì)胞存在TSH受體，它是含有750個(gè)氨基酸殘基的膜蛋白，分子量為85000。TSH與其受體結(jié)合后，通過G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP生成增多，進(jìn)而促進(jìn)甲狀腺激素的釋放與合成。TSH還可通過磷脂酰肌醇系統(tǒng)刺激甲狀腺激素的釋放與合成。

　　有些甲狀腺功能亢進(jìn)患者，血中可出現(xiàn)一些免疫球蛋白物質(zhì)，其中之一是人類刺激甲狀腺免疫球蛋白（humanthyroid-stmulating immunoglobulin,HTSI)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與TSH相似，它可與TSH競(jìng)爭(zhēng)甲狀腺細(xì)胞腺上的受體刺激甲狀腺，這可能是引起甲狀腺功能亢進(jìn)的原因之一。

　　腺垂體TSH分泌受下丘腦TRH的控制。下丘腦TRH神經(jīng)元接受神經(jīng)系統(tǒng)其他部位傳來的信息影響，把環(huán)境因素與TRH神經(jīng)元活動(dòng)聯(lián)系起來，然后TRH神經(jīng)元釋放TRH，作用于腺垂體。例如，寒冷刺激的信息到達(dá)中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一方面?zhèn)魅胂虑鹉X體溫調(diào)節(jié)中樞，同時(shí)還與該中樞接近的TRH神經(jīng)元發(fā)生聯(lián)系，促進(jìn)TRH釋放增多，進(jìn)而使腺垂體TRH分泌增加。在這一過程中，去甲上腺素趣了重要的遞質(zhì)作用，它能增強(qiáng)TRH神經(jīng)元釋放TRH，如阻斷去甲腎上腺素的合成，則機(jī)體對(duì)寒冷刺激引起的這一適應(yīng)性反應(yīng)大大減弱。另外，下丘腦還可通過生長抑素減少或停止TRH的合成與釋放。例如，應(yīng)激刺激也可通過單胺能神經(jīng)元影響生長抑素的釋放，如外科手術(shù)與嚴(yán)重創(chuàng)傷將引起生長抑素的釋放，從而使腺垂體分泌的TRH減少，T₄與T₃的分泌水平降低，減少機(jī)體的代謝消耗，有利于創(chuàng)傷修復(fù)過程。

　�。ǘ�)甲狀腺激素的反饋調(diào)節(jié)

　　血中游離的T₄與T₃濃度的升降，對(duì)腺垂體TSH的分泌起著經(jīng)常性反饋調(diào)節(jié)作用。當(dāng)血中游離的T₄與T₃濃度增高時(shí)，抑制TSH分泌。實(shí)驗(yàn)表明，甲狀腺激素抑制TSH分泌的作用，是由于甲狀腺激素刺激腺垂體促甲狀腺激素細(xì)胞產(chǎn)生一種抑制性蛋白，它使TSH的合成與釋放減少，并降低腺垂體對(duì)TRH的反應(yīng)性。由于這種抑制作用需要通過新的蛋白質(zhì)合成，所以需要幾小時(shí)后方能出現(xiàn)效果，而且可被放線菌D與放線菌酮所阻斷。T₄與T₃比較，T₃對(duì)腺垂體TSH分泌的抑制作用較強(qiáng)，血中T₄與T₃對(duì)腺垂體這種反饋?zhàn)饔门cTRH的刺激作用，相互拮抗，相互影響，對(duì)腺垂體TSH的分泌起著決定性作用。

　　關(guān)于甲狀腺激素對(duì)下丘腦是否有反饋調(diào)節(jié)作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果很不一致，尚難有定論。

　　另外，有引起激素也可影響腺垂體分泌TSH，如雌激素可增強(qiáng)腺垂體對(duì)TRH的反應(yīng)，從而使TSH分泌增加，而生長素與糖皮質(zhì)激素則對(duì)TSH的分泌有抑制作用。

圖11-10 甲狀腺激素分泌的調(diào)節(jié)示意圖

⊕表示促進(jìn)或刺激 （一)表示抑制

　�。ㄈ�)甲狀腺的自身調(diào)節(jié)

　　除了下丘腦-垂體對(duì)甲狀腺進(jìn)行調(diào)節(jié)以及甲狀腺激素的反饋調(diào)節(jié)外，甲狀腺本身還具有適應(yīng)碘的供應(yīng)變化，調(diào)節(jié)自身對(duì)碘的攝取以及合成與釋放甲狀腺激素的能力；在缺乏TSh 或TSH濃度不變的情況下，這種調(diào)節(jié)仍能發(fā)生，稱為自身調(diào)節(jié)。它是一個(gè)有限度的緩慢的調(diào)節(jié)　系統(tǒng)。血碘濃度增加時(shí)，最初T₄與T₃的合成有所增加，但碘量超過一定限度后，T₄與T₃的合成在維持一高水平之后，旋即明顯下降，當(dāng)血碘濃度超過1mmol/L時(shí)，甲狀腺攝碘能力開始下降，若血碘濃度達(dá)到10mmol/L時(shí)，甲狀腺聚碘作用完全消失，即過量的碘可產(chǎn)生抗甲狀腺效應(yīng)，稱為Wolff-Chaikoff效應(yīng)。過量的碘抑制碘轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制，尚不十分清楚。如果在持續(xù)加大碘量的情況下，則抑制T₄與T₃合成的現(xiàn)象就會(huì)消失，激素的合成再次增加，出現(xiàn)對(duì)高碘含量的適應(yīng)。相反，當(dāng)血碘含量不足時(shí)，甲狀腺將出現(xiàn)碘轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制增強(qiáng)，并加強(qiáng)甲狀腺激素的合成。

　　（四)自主神經(jīng)對(duì)甲狀腺活動(dòng)的影響

　　熒光與電鏡檢查證明，交感神經(jīng)直接支配甲狀腺腺泡，電刺激一側(cè)的交感神經(jīng)，可使該側(cè)甲狀腺激素合成增加；相反，支配甲狀腺的膽堿能纖維對(duì)甲狀腺激素的分泌則是抑制性的。

第五節(jié)　甲狀旁腺和甲狀腺C細(xì)胞

　　甲狀旁腺分泌的甲狀腺激素（parathyroid hormone,PTH)與甲狀腺C細(xì)胞分泌的降鈣素（calcitonin,CT)以及1，25-二羥維生素D₃共同調(diào)節(jié)鈣磷代謝，控制血漿中鈣和磷的水平。

　　一、甲狀旁腺激素

　　PTH是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的含有84個(gè)氨基酸的直鏈肽，分子量為9000，其生物活性決定于N端的第1-27個(gè)氨基酸殘基。在甲狀旁腺主細(xì)胞內(nèi)先合成一個(gè)含有115個(gè)氨基酸的前甲狀旁腺激素原（prepro-PTH)，以后脫掉N端二十五肽，生成九十肽的甲狀旁腺激素原（pro-PTH)，再脫去6個(gè)氨基酸，變成PTH（圖11-11)。

圖11-11 人甲狀旁腺激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　在甲狀旁腺主細(xì)胞內(nèi)，部分PTH分子可以第33位與第40位氨基酸殘基之間裂解，形成兩個(gè)片斷，可與PTH一同進(jìn)入血中。正常人血漿PTh 濃度為10-50ng/L，半衰期為20-30min。PTH主要在肝水解滅活，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出體外。

　　近年從鱗狀上皮癌伴發(fā)高血鈣的患者癌組織中，分離出一種在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似PTH的肽，稱為甲狀旁腺激素相關(guān)(parathyroid hormone related peptide,PTHrp)，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)正常組織如皮膚、乳腺以及胎兒甲狀旁腺中也存在這種肽。PTHrp與PTH從來源上是同族的，尤其兩者的N端1-13位氨基酸殘其完全相同，PTHrp也具有PTH活性。

　�。ㄒ�)甲狀旁腺激素的生物學(xué)作用

　　PTH是調(diào)節(jié)血鈣水平的最重要激素，它有升高血鈣和降低血磷含量的作用。將動(dòng)物的甲狀旁腺摘除后，血鈣濃度逐漸降低，而血磷含量則逐漸升高，直至動(dòng)物死亡。在人類，由于外科切除甲狀腺時(shí)不慎，誤將甲狀旁腺摘除，可引起嚴(yán)重的低血鈣。鈣離子對(duì)維持神經(jīng)和肌肉組織正常興奮性起重要作用，血鈣濃度降低時(shí)，神經(jīng)和肌肉的興奮性異常增高，可發(fā)生低血鈣性手足搐搦，嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸肌痙攣而造成窒息。

　　PTH對(duì)靶器官的作用是通過cAMP系統(tǒng)而實(shí)現(xiàn)的。

　　1．對(duì)骨的作用 骨是體內(nèi)最大的鈣貯存庫，PTH動(dòng)員骨鈣入血，使血鈣濃度升高，其作用包括快速效應(yīng)與延緩效應(yīng)兩個(gè)時(shí)相。

　�。�1)快速效應(yīng)：在PTH作用后數(shù)分鐘即可發(fā)生，是將位于骨和骨細(xì)胞之間的骨液中的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)至血液中，骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞在骨內(nèi)形成一個(gè)膜系統(tǒng)，全部覆蓋了骨表面和腔隙的表面，在骨質(zhì)與細(xì)胞外液之間形成一層可通透性屏障。在骨膜與骨質(zhì)之間含有少量骨液，骨液中含有Ca²⁺（只有細(xì)胞外流人的1/3)。PTH能迅速提高骨細(xì)胞膜對(duì)Ca²⁺的通透性，使骨液中的鈣進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而使骨細(xì)胞膜上的鈣泵活動(dòng)增強(qiáng)，將Ca²⁺轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外液中（圖11-12)。

圖11-12 PTH對(duì)骨鈣轉(zhuǎn)運(yùn)作用示意圖

　�。�2)延緩效應(yīng)：在PTH作用后2-14h出現(xiàn)，通常在幾天甚至幾周后達(dá)高峰，這一效應(yīng)是通過刺激破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)而實(shí)驗(yàn)的。PTH既加強(qiáng)已有的破骨細(xì)胞的溶骨活動(dòng)，又促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成。破骨細(xì)胞向周圍骨組織伸出絨毛樣突起，釋放蛋白水解酶與乳酸，使骨組織溶解，鈣與磷大量入轎，使血鈣濃度長時(shí)間升主。PTH的兩個(gè)效應(yīng)相互配合，不但能對(duì)血鈣急切需要作出迅速應(yīng)答，而且能使血鈣長時(shí)間維持在一定水平。

　　2．對(duì)腎的作用 PTH促進(jìn)遠(yuǎn)球小管對(duì)鈣的重吸收，使尿鈣減少，血鈣升高，同時(shí)還抑制近球不管對(duì)磷的重吸收，增加尿磷酸鹽的排出，使血磷降低。

　　此外，PTH對(duì)腎的另一重要作用是激活α-羥化酶，使25-羥維生素D₃（25-OH-D₃)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?，25-二羥維生素D₃（1,25-(OH)₂-D₃)。

　　3．1,25-(OH)₂-D₃的生成與作用體內(nèi)的VD₃（維生素D₃)主要由皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)日光中些外線照射轉(zhuǎn)化而來，也可由動(dòng)物性食物中獲取。VD₃無生物活性，它首先需在肝羥化成25-OH-D₃，然后在腎又進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成1,25-(OH)₂-D₃，其作用為：①促進(jìn)小腸粘膜上皮細(xì)胞對(duì)鈣的吸收，這是由于1,25-(OH)₂-D₃進(jìn)入小腸粘膜細(xì)胞內(nèi)，與胞漿受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過程，生成一咱與鈣有很高親和力的鈣結(jié)合蛋白（calcium-binding protein)，參與鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)而促進(jìn)鈣的吸收。PTH在增強(qiáng)鈣的吸收的同時(shí)也促進(jìn)磷的吸收；②對(duì)骨鈣動(dòng)員和骨鹽沉積有作用，一方面促進(jìn)鈣、磷的吸收，增加血鈣、血磷含量，刺激成骨細(xì)胞的活動(dòng)，從而促進(jìn)骨鹽沉積和骨的形成。另一方面，當(dāng)血鈣濃度降低時(shí)，又能提高破骨細(xì)胞的活性，動(dòng)員骨鈣入血，使血鈣濃度升高。另外，1,25-(OH)₂-D₃能增強(qiáng)PTH對(duì)骨的作用，在缺乏1,25-(OH)₂-D₃時(shí)，PTH的作用明顯減弱。

　�。ǘ�)甲狀旁腺激素分泌的調(diào)節(jié)

　　PTH的分泌主要受血漿鈣濃度變化的調(diào)節(jié)。血漿鈣濃度輕微下降時(shí)，就可使甲狀旁腺分泌PTH迅速增加，血鈣濃度降低可直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞釋放PTH，PTH動(dòng)員骨鈣入轎，增強(qiáng)腎重吸收鈣，結(jié)果使已降低了血鈣濃度迅速回升。相反，血鈣濃度升高時(shí)，PTH分泌減少。長時(shí)間的高血鈣，可使甲狀旁腺發(fā)生萎縮，而長時(shí)間的低血鈣，則可使甲狀旁腺增生。

　　PTH的分泌還受其他一些因素的影響，如血磷升高可使血鈣降低而刺激PTH的分泌。血Mg²⁺濃度很低時(shí)，可使PTH分泌減少。另外，生長抑素也能抑制PTH的分泌。

　　二、降鈣素

　　降鈣素是含有一個(gè)二硫鍵的三十二肽，分子量為3400。正常人血清中降鈣素濃度為10-20ng/L，血漿半衰期小于1h，主要在腎降解并排出，降鈣素整個(gè)分子皆為激素活性所必需，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖11-13。

圖11-13 人降鈣素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　�。ㄒ�)降鈣素的生物學(xué)作用

　　降鈣素的主要作用是降低血鈣和血磷，其主要靶器官是骨，對(duì)腎也有一定的作用。

　　1．對(duì)骨的作用 降鈣素抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，減弱溶骨過程，這一反應(yīng)發(fā)生很快，大劑量的降鈣素在15min內(nèi)便可使破骨細(xì)胞活動(dòng)減弱70%。在給降鈣素1h左右，出現(xiàn)成骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)，持續(xù)幾天之久。這樣，降鈣素減弱溶骨過程，增強(qiáng)成骨過程，使骨組織釋放的鈣磷減少，鈣磷沉積增加，因而血鈣與血磷含量下降。

　　成人降鈣素對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)作用較小，因?yàn)榻碘}素引起的血鈣濃度下降，可強(qiáng)烈地刺激PTH的。PTH的作用完全可以超過降鈣素的效應(yīng)。另外，成人的破骨細(xì)胞每天只能向細(xì)胞外液提供0.8g鈣，因此，抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)對(duì)血鈣的影響是很小的。然而，兒童骨的更新速度很快，破骨細(xì)胞活動(dòng)每天可向細(xì)胞外液提供5g以上的鈣，相當(dāng)于細(xì)胞外液總鈣量的5-10倍，因此，降鈣素對(duì)兒童血鈣的調(diào)節(jié)則十分明顯。

　　2．對(duì)腎的作用 降鈣素能抑制腎小管對(duì)鈣、磷、鈉及氯的重吸收，使這些離子從尿中排出增多。

　�。ǘ�)降鈣素分泌的調(diào)節(jié)

　　降鈣素的分泌主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。當(dāng)血鈣濃度升高時(shí)，降鈣素的分泌亦隨之增加，降鈣素與PTH對(duì)血鈣的作用相反，區(qū)同調(diào)節(jié)血鈣濃度的相對(duì)穩(wěn)定。比較降鈣素與PTH對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)作用，有兩個(gè)主要的差別：①降鈣素分泌啟動(dòng)較快，在1h內(nèi)即可達(dá)到高峰，而PTH分泌則需幾個(gè)小時(shí)；②降鈣素只對(duì)血鈣水平產(chǎn)生短期調(diào)節(jié)作用，其作用很快被有力的PTH作用所克服，后者對(duì)血鈣濃度發(fā)揮長期調(diào)節(jié)作用，由于降鈣素的作用快速而短暫，所以，對(duì)高鈣飲食引起的血鈣升高回復(fù)到正常水平起著重要作用。進(jìn)食可刺激降鈣素的分泌。這可能與幾種胃腸激素如胃泌素、促胰液素以及胰高血糖素的分泌有關(guān)，它們都有促進(jìn)降鈣素分泌的作用，其中以胃泌素的作用最強(qiáng)。

　　現(xiàn)將PTH，1,25-(OH)₂-D₃和降鈣素對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)作用及其相互關(guān)系總結(jié)于圖11-14。

圖11-14 PTH、CT與1,25-(OH)₂-D₃對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)

→表示促進(jìn)→表示抑制

第六節(jié)　腎上腺

　　腎上腺包括中央部的髓質(zhì)和周圍部的皮質(zhì)兩個(gè)部分，兩者在發(fā)生、結(jié)構(gòu)與功能上均不相同，實(shí)際上是兩種內(nèi)分泌腺。

　　一、腎上腺皮質(zhì)

　　腎上腺皮質(zhì)分泌的皮質(zhì)激素分為三類，即鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素和性激素。各類皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)不同層上皮細(xì)胞所分泌的，球狀帶細(xì)胞分泌鹽皮質(zhì)激素，主要是醛固醇（aldosterone)；束狀帶細(xì)胞分泌糖皮質(zhì)激素，主要是皮質(zhì)醇(cortisol)；網(wǎng)狀帶細(xì)胞主要分泌性激素，如脫氫雄酮(dehydroepiandrosterone)和雌二醇(estradiol)也能分泌少量的糖皮質(zhì)激素。腎上腺皮質(zhì)激素屬于類固醇（甾體)激素，其基本結(jié)構(gòu)為環(huán)戊烷多氫菲。鹽皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素是21個(gè)碳原子的類固醇，雄激素含有19個(gè)碳原子，雌激素含有18個(gè)碳原子(圖11-15)。

圖11-15 幾種主要的腎上腺皮質(zhì)激素有化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　膽固醇是合成腎上腺皮質(zhì)激素的原料，主要來自血液。在皮質(zhì)細(xì)胞的線粒體內(nèi)膜或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中所含的裂解酶與羥化酶等酶系的作用下，使膽固醇先變成孕烯酮，然后再進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N皮質(zhì)激素。由于腎上腺皮制裁各層細(xì)胞存在的酶系不同，所以合成皮質(zhì)激素亦不相同（圖11-16)。

圖11-16 腎上腺皮質(zhì)激素合成的主要步驟

　　皮質(zhì)醇進(jìn)入血液后，75%-80%與血中皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（corticosteroid-binding globulin,CBG)或稱為皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白結(jié)合，15%與血漿白蛋白結(jié)合，5%-10%的皮質(zhì)醇是游離的。結(jié)合型與游離型皮質(zhì)醇可以相互轉(zhuǎn)化，維持動(dòng)態(tài)平衡。游離的皮質(zhì)醇能進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮其作用。CBG是肝產(chǎn)生的α₂球蛋白，分子量為52000，血漿中CBG濃度為30-50mg/L。CBG與皮質(zhì)醇有較強(qiáng)有親和力，每一分子的CBG僅有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，只能結(jié)合一個(gè)分子的皮質(zhì)醇。每100ml血漿CBG能結(jié)合20μg皮質(zhì)醇�？梢�，CBG在運(yùn)載皮質(zhì)醇方面起著重要作用，。醛固醇與血漿白蛋白及CBG的結(jié)合能力很弱，主要以游離狀態(tài)存在和運(yùn)輸。

　　皮質(zhì)醇在血漿中半衰其為70min，醛固醇為20min。它們都在肝中降解，皮質(zhì)醇首先是在C₄GN C₅間的雙鍵加氫還原，形成雙氫皮質(zhì)醇，隨后，C₃上的酮基變成羥基產(chǎn)生四氫皮質(zhì)醇，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，隨尿排出體外。四氫皮質(zhì)醇是皮質(zhì)醇的主要代謝產(chǎn)物，點(diǎn)尿中皮質(zhì)醇代謝物排出量的45%-50%。四氫皮質(zhì)醇和皮五醇在C₂₀酮基變?yōu)榀d基生成皮五醇，占尿中排出量的20%左右。由于四氫皮質(zhì)醇和皮五醇在C₁₇上均有羥基，故稱為17-羥類固醇。另外，C_1`7上脫去側(cè)鏈，生成17-氧類固醇，占尿中排出題的10%左右。醛固醇基本上循類似途徑被處理。

　　腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌的性激素以脫氫異雄酮為主，它是一種17-氧類固醇，睪酮的代謝產(chǎn)物也是17-氧類固醇。因此，男子尿中17-氧類固醇的來源有睪丸分泌的睪酮和腎上腺皮質(zhì)分泌的皮質(zhì)醇及雄激素。

　�。ǘ�)腎上腺皮質(zhì)激素的生物學(xué)作用

　　動(dòng)物摘除雙側(cè)腎上腺后，如不適當(dāng)處理，一二周即死去，如僅切除腎上腺髓質(zhì)，動(dòng)物可以存活較長時(shí)間，說明腎上腺皮質(zhì)是維持生命所必需的。分析動(dòng)物死亡的原因，主要有兩個(gè)方面：其一是機(jī)體水鹽損失嚴(yán)重，導(dǎo)致血壓降低，終于因循環(huán)衰竭而死，這主要是缺乏鹽皮質(zhì)激素所致；其二是糖、蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)代謝發(fā)生嚴(yán)重紊亂，對(duì)各種有害刺激的抵抗力降低，導(dǎo)致功能活動(dòng)失常，這是由于缺乏糖皮質(zhì)激素的緣故。若及時(shí)補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素，動(dòng)物的生命可以維持。

　　1．糖皮質(zhì)激素 人體血漿中糖皮質(zhì)激素主要為皮質(zhì)醇，其次為皮質(zhì)酮，但皮質(zhì)酮的含量僅為皮質(zhì)醇的1/20-1/10。

　�。�1)對(duì)物質(zhì)代謝的影響：糖皮質(zhì)激素對(duì)糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝均有作用。①糖代謝；糖皮質(zhì)激素是調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝的重要激素之一，它促進(jìn)糖異生，升高血糖，這是由于它促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，有較多的氨基酸進(jìn)入肝，同時(shí)增強(qiáng)肝內(nèi)與糖異生有關(guān)酶的活性，致使糖異生過程大大加強(qiáng)。此外，糖皮質(zhì)激素又有抗胰島素作用，促進(jìn)血糖升主。如果糖皮質(zhì)激素分泌過多（或服用此類激素藥物過多)可引起血糖升高，甚至出現(xiàn)糖尿；相反，腎上腺皮質(zhì)功能低下患者（如阿多數(shù)狄森病)，則可出現(xiàn)低血糖；②蛋白質(zhì)代謝：糖皮質(zhì)激素促進(jìn)肝外組織，特別是肌肉組織蛋白質(zhì)分解，加速氨基酸轉(zhuǎn)移至肝生成肝糖原。糖皮質(zhì)激素分泌過多時(shí)，由于蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)，合成減少，將出現(xiàn)肌肉消瘦、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄、淋巴組織萎縮等；③脂肪代謝：糖皮質(zhì)激素促進(jìn)脂肪分解，增強(qiáng)脂肪酸在肝內(nèi)氧化過程，有利于糖異生作用。腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時(shí)，糖皮質(zhì)激素對(duì)身體不同部位的脂肪作用不同，四肢脂肪組織分解增強(qiáng)，而腹、面、肩及背有脂肪合成有所增加，以致呈現(xiàn)面圓、背厚、軀干部發(fā)胖而四肢消瘦的特殊體形。

　　（2)對(duì)水鹽代謝的影響：皮質(zhì)醇有較弱的貯鈉排鉀作用，即對(duì)腎遠(yuǎn)由小管及集合管重吸收和排出鉀有輕微的促進(jìn)作用。此外，皮質(zhì)醇還可以降低腎小球入球血管阻力，增加腎小球血漿流量而使腎小球?yàn)V過率增加，有利于水的排出。皮質(zhì)醇對(duì)水負(fù)荷時(shí)水的快速排出有一定的作用，腎上腺皮質(zhì)功能不足患者，排水能力明顯降低，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)“水中毒”，如補(bǔ)充適量的糖皮質(zhì)激素即可得到緩解，而補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素則無效。有資料指出，在缺乏皮質(zhì)醇時(shí)，ADH釋放增多，集合管對(duì)水的重吸收增加。

　�。�3)對(duì)血細(xì)胞的影響：糖皮質(zhì)激素可使血中紅細(xì)胞、血小板和中性粒細(xì)胞的數(shù)量增加，而使淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞減少，其原因各有不同。紅細(xì)胞和血小板的增加，是由于骨髓造血功能增強(qiáng)；中性粒細(xì)胞的增加，可能是由于附著在小血管壁邊緣的中性粒細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)增多所致；至于淋巴細(xì)胞減少，可能是糖皮質(zhì)激素使淋巴細(xì)胞DNA合成過程減弱，抑制胸腺與淋巴組織的細(xì)胞分裂。此外，糖皮質(zhì)激素還能促進(jìn)淋巴細(xì)胞與渚酸性粒細(xì)胞破壞。

　　（4)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響：糖皮質(zhì)激素對(duì)維持正常血壓是必需的，這是由于：①糖皮質(zhì)激素能增強(qiáng)血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性（允許作用)，這可能由于糖皮質(zhì)激素能嗇血管平滑肌細(xì)胞膜上的兒茶酚胺受體數(shù)量以及調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)的信息傳遞過程；②糖皮質(zhì)激素能抑制具有血管舒張作用的前列腺素的合成；③糖皮質(zhì)激素能降低毛細(xì)血管的通透性，有利于維持血容量。腎上腺皮質(zhì)功能低下時(shí)，血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性降低，毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增加，血壓下降，補(bǔ)充皮質(zhì)醇后可恢復(fù)。

　　另外，離體實(shí)驗(yàn)證明，糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)心肌的收縮力，但在整體條件下對(duì)心臟的作用并不明顯。

　�。�5)在應(yīng)激反應(yīng)中的作用：當(dāng)機(jī)體受到各種有害刺激，如缺氧、創(chuàng)傷、手術(shù)、饑餓、疼痛、寒冷以及精神緊張和焦慮不安等。血中ACTH濃度立即增加，糖皮質(zhì)激素也相應(yīng)增多。能引起ACTH與糖皮質(zhì)激素分泌增加的各種刺激稱為應(yīng)激刺激，而產(chǎn)生的反應(yīng)稱為應(yīng)激（stress)。在這一反應(yīng)中，除垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)參加外，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)也參加，所以，在應(yīng)激反應(yīng)中，血中兒茶酚胺含量也相應(yīng)增加。切珍重腎上腺髓質(zhì)的動(dòng)物，可以抵抗應(yīng)激而不產(chǎn)生嚴(yán)重后果，而當(dāng)去掉腎上腺皮質(zhì)時(shí)，則機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)減弱，對(duì)有害刺激的抵抗力大大降低，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。應(yīng)激反應(yīng)可能從以下幾個(gè)方面調(diào)節(jié)機(jī)體的適應(yīng)能力：

　�、贉p少應(yīng)激刺激引起的一些物質(zhì)（緩激肽、蛋白水解酶及前列腺素等)的產(chǎn)生量及其不良作用；②使能量代放運(yùn)轉(zhuǎn)以糖代謝為中心，保持葡萄糖對(duì)重要器官（如腦和心)的供應(yīng)；③在維持血壓方面起允許作用，增強(qiáng)兒茶酚胺對(duì)血管的調(diào)節(jié)作用。應(yīng)該指出，在應(yīng)激反應(yīng)中，除了ACTH、糖皮質(zhì)激素與兒茶酚胺的分泌增加外，β-內(nèi)啡肽、生長素、催乳素、抗利尿激素、胰主血壓素及醛固醇等均可增加，說明應(yīng)激反應(yīng)是多種激素參與并使機(jī)體抵抗力增強(qiáng)的非特異性反應(yīng)。

　　糖皮質(zhì)激素的作用廣泛而復(fù)雜，以上僅簡(jiǎn)述了它們的主要作用。此外，還有多方面的作用，如促進(jìn)胎兒肺表面活性物質(zhì)的合成，增強(qiáng)骨骼肌的收縮力，提高胃腺細(xì)胞對(duì)迷走神經(jīng)與胃泌素的反應(yīng)性，增加胃酸與胃蛋白酶原的分泌，抑制骨的形成而促進(jìn)其分解等。臨床上使用大劑量的糖皮質(zhì)激素及其類似物，可用于抗炎、抗過敏、抗毒和抗休克。

　　2．鹽皮質(zhì)激素主要為醛固醇，對(duì)水鹽代謝的作用最強(qiáng)，其次為脫氧皮質(zhì)醇（表11-3)。

表11-3 幾種腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)糖代謝作用的比較

　　表中數(shù)字代表皮質(zhì)激素的相對(duì)效力，以皮質(zhì)醇的效力為1.0，即醛固酮的保鈉排鉀作用為皮質(zhì)醇的500倍

　　醛固酮是調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝的重要激素，它促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管及集合管重吸收鈉、水和排出鉀，即保鈉、保水和排鉀作用。當(dāng)醛固酮分泌過多時(shí)，將使鈉和水貯留，引起高血鈉、高血壓和血鉀降低。相反，醛固酮缺乏時(shí)則鈉與水的排出過多，血鈉減少，血壓降低，而尿鉀排出減少，血鉀升高。關(guān)于醛固酮對(duì)腎的作用及其機(jī)制，可參閱第八章，另外，鹽皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素一樣，以增強(qiáng)血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性，且作用比糖皮質(zhì)激素更強(qiáng)。

　　（三)腎上原皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)

　　1．糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)激素的束狀帶及網(wǎng)狀帶，處于腺垂體保腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortiotropin,ACTH)的經(jīng)常性控制之下，無論是糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)分泌，還是在應(yīng)激狀態(tài)下的分泌，都受ACTH的調(diào)控，切除動(dòng)物的垂體后，束狀帶與網(wǎng)狀帶萎縮，糖皮質(zhì)激素有分泌顯著減少，如及時(shí)補(bǔ)充ACTH，可使已發(fā)生萎縮的束狀帶與網(wǎng)狀帶基本恢復(fù)，糖皮質(zhì)激素有分泌回升。

　�。�1)ACTH：ACTH是一個(gè)含39個(gè)氨基酸的多肽，分子量為4500，其化學(xué)結(jié)構(gòu)示于圖11-17。

圖11-17 人ACTH的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　ACTH分子上的1-24位氨基酸為生物活性所必需的，25-39位氨基酸可保護(hù)激素，減慢降解，延長作用時(shí)間。各種動(dòng)物的ACTH前24位氨基酸均相同，因此，從動(dòng)物（牛、羊、豬等)腺垂體提到的ACTH對(duì)人有效。目前，ACTH已能人工合成。在垂體，ACTH是由阿黑皮素原（POMC)經(jīng)酶分散而來，同時(shí)產(chǎn)生β-MSH。ACTH再經(jīng)酶分解生成α-MSH，ACTH的第4-10位氨基酸與α-MSH第4-10位氨基酸和β-MSH第11-17位氨基酸相同，這部分氨基酸是產(chǎn)生MSH活性最小單位，因此ACTH也具有促黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素的作用。

　　ACTH的分泌呈現(xiàn)日節(jié)律波動(dòng)，入睡后ACTH分泌逐漸減少，午夜最低，隨后又逐漸增多，至覺醒起床前進(jìn)入分泌高峰，白天維持在較低水平，入睡時(shí)再減少。由于ACTH分泌的日節(jié)律波動(dòng)，促糖皮質(zhì)激素的分泌也出現(xiàn)相應(yīng)的波動(dòng)。ACTH分泌的這種日節(jié)律波動(dòng)，是由下丘腦CRH節(jié)律性釋放所決定的。

　　ACTH 不但刺激糖皮質(zhì)激素的分泌，也刺激束狀帶與網(wǎng)狀帶細(xì)胞的生長發(fā)育，關(guān)于ACTH的作用機(jī)制已基本清楚。在束狀還與網(wǎng)狀帶細(xì)胞膜上存在ACTH特異性受體，在Ca²⁺存在的條件下，ACTH與膜受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，通過cAMP激活蛋白激酶，蛋白激酶起三項(xiàng)重要作用；①使核糖蛋白磷酸化，促進(jìn)mRNA形成一種特殊蛋白質(zhì)，使膽固醇得以進(jìn)入線粒體，并經(jīng)側(cè)鏈解形成孕烯醇酮，以進(jìn)一步合成糖皮質(zhì)激素；②使磷酸化酶活化，促進(jìn)糖原分解，產(chǎn)生ATP，提供能量，另外還通過戊糖旁路產(chǎn)生還原型輔酶Ⅱ（NADPH)，以利膽固醇的羥化過程；③使膽固醇酯活化，促進(jìn)其轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀迹�提供激素合成的原料。在ACTH促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞合成糖皮質(zhì)激素的同時(shí)，束狀帶細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖與膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制增強(qiáng)，使較多的葡萄糖與膽固醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（圖11-18)。

圖11-18ACTH作用機(jī)制示意圖

HDL：高密度脂蛋白 AC：腺苷酸環(huán)化酶

　�。�2)ACTH分泌的調(diào)節(jié)：ACTH調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的分泌，而ACTH的分泌受下丘腦CRH的控制又與糖皮質(zhì)激素有反饋調(diào)節(jié)。下丘腦CRH神經(jīng)元和其他下丘腦調(diào)節(jié)肽神經(jīng)元一樣，又受腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控。應(yīng)激刺激作用于神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位，最后通過神經(jīng)遞質(zhì)，將信息匯集于CRH神經(jīng)元，然后借CRH控制腺垂體的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞分泌ACTH。此外，當(dāng)血中糖皮質(zhì)激素濃度升高時(shí)，可使腺垂體釋放ACTH減少，ACTH的合成也受到抑制，腺垂體對(duì)CRH的反應(yīng)也性減弱。糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)主要作用于垂體，也可作用于下丘腦，這后一種反饋稱為長反饋。ACTH還可反饋抑制CRH神經(jīng)元，稱為短反饋。至于是否存在CRH對(duì)CRH神經(jīng)地的超短反饋，尚不能肯定。

　　綜上所述，下丘腦、垂體和腎上腺皮質(zhì)組成一個(gè)密切聯(lián)系、協(xié)調(diào)統(tǒng)一的功能活動(dòng)軸，從而維持血中糖皮質(zhì)激素濃度的相對(duì)穩(wěn)定和在不同狀態(tài)下的適應(yīng)性變化（圖11-19)。

　　2．鹽皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)　醛固酮的分泌主要受腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。另外，血K⁺，血Na⁺濃度可以直接作用于球狀帶，影響醛固酮的分泌（詳見第四章與第八章)。

圖11-19 糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)示意圖

實(shí)線表示促進(jìn) 點(diǎn)線表示抑制

　　在正常情況下，ACTH對(duì)醛固酮的分泌并無調(diào)節(jié)作用，但切除垂體后，在應(yīng)激醛固酮的分泌反應(yīng)減弱，提示在應(yīng)激情況下，ACTH對(duì)醛固酮的分泌可能起到一定的支持作用。

　　二、腎上腺髓質(zhì)

　　腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌腎上腺素（epinephrine,E)和去甲腎上腺素（norepinephrine,NE)都是兒茶酚胺激素。

　�。ㄒ�)髓質(zhì)激素的合成與代謝

　　髓質(zhì)激素的合成與交感神經(jīng)節(jié)后纖維合成去甲腎上腺素的過程基本一致，不同的是在嗜鉻細(xì)胞胞漿中存在大量的苯乙醇胺氮位甲基移位酶（phenylethanolamine-N-methyltransferase,PNMT)，可使去甲腎上腺素甲基化而成腎上腺素。合成髓質(zhì)激素有原料分為酪氨酸，其合成過程為：酪氨酸→多巴→多巴胺→去甲腎上腺素→腎上腺素，各個(gè)步驟分別在特異酶，如酷氨酸羥化酶、多巴脫羥酶、多巴胺β-羥化酶及PNMT的作用下，最后生成腎上腺素。

　　腎上腺素與去甲腎上腺素一起貯存在髓質(zhì)細(xì)胞的囊泡里內(nèi)，以待釋放。髓質(zhì)中腎上腺素與去甲腎上腺素的比例大約為4：1，以腎上腺素為主。在血液中去甲腎上腺素除由髓質(zhì)分泌外，主要來自腎上腺素能神經(jīng)纖維末梢，而血中腎上腺素主要來自腎上腺髓質(zhì)。

　　在體內(nèi)的腎上腺素與去甲腎上腺素通過單胺氧化酶（monoamine oxidase,MAO)與兒茶酚-O-甲基移位酶（catechol-O-methyltransferase,COMT)的作用而滅活。

　�。ǘ�)髓質(zhì)激素的生物學(xué)作用

　　髓質(zhì)與交感神經(jīng)系統(tǒng)組成交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，或稱交感-腎上腺系統(tǒng)，所以，髓質(zhì)激素的作用與交感神經(jīng)緊密聯(lián)系，難以分開。生理學(xué)家Cannon最早全面研究了交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的作用，曾提出應(yīng)急學(xué)說（emergency reactionhypothesis)，認(rèn)為機(jī)體遭遇特殊情況時(shí)，包括畏懼、劇痛、失血、脫水、乏氧、暴冷暴熱以及劇烈運(yùn)動(dòng)等，這一系統(tǒng)將立即調(diào)動(dòng)起來，兒茶酚胺（去腎上腺素、腎上腺素)的分泌量大大增加。兒茶酚胺作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高其興奮性，使機(jī)體處于警覺狀態(tài)，反應(yīng)靈敏；呼吸加強(qiáng)加快，肺通氣量增加；心跳加快，心縮力增強(qiáng)，心輸出量增加。血壓升高，血液循環(huán)加快，內(nèi)臟血管收縮，骨骼肌血管舒張同時(shí)血流量增多，全身血液重新分配，以利于應(yīng)急時(shí)重要器官得到更多的血液供應(yīng)；肝糖原分解增加，血糖升高，脂肪分解加強(qiáng)，血中游離脂肪酸增多，葡萄糖與脂肪酸氧化過程增強(qiáng)，以適應(yīng)在應(yīng)急情況下對(duì)能量的需要。總之，上述一切變化都是在緊急情況下，通過交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生的適應(yīng)性反應(yīng)，稱之為應(yīng)急反應(yīng)。實(shí)際上，引起應(yīng)急反應(yīng)的各種刺激，也是引起應(yīng)激反應(yīng)的刺激，當(dāng)機(jī)體受到應(yīng)激刺激時(shí)，同時(shí)引起應(yīng)急反應(yīng)與應(yīng)激反應(yīng)，兩者相輔相成，共同維持機(jī)體的適應(yīng)能力。

　�。ㄈ�)髓質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)

　　1．交感神經(jīng) 髓質(zhì)受交感神經(jīng)膽堿能節(jié)前纖維支配，交感神經(jīng)興奮時(shí)，節(jié)前纖維末梢釋放乙酰膽堿，作用于髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞上的N型受體，引起腎上腺素與去甲腎上腺素的釋放。若交感神經(jīng)興奮時(shí)間較長，則合成兒茶酚胺所需要的酪氨酸羥化酶、多巴胺β-羥化酶以及PNMT的活性均增強(qiáng)，從而促進(jìn)兒茶酚胺的合成。

　　2．ACTH與糖皮質(zhì)激素 動(dòng)物摘除垂體后，髓質(zhì)中酪氨酸氫化酶、多巴胺β-羥化酶與PNMT的活性降低，而補(bǔ)充ACTH則能使這種酶的活性恢復(fù)，如給予糖皮質(zhì)激素可使多巴胺β-羥化酶與PNMT活性恢復(fù)，而對(duì)酪酸羥化酶未見明顯影響，提示ACTH促進(jìn)髓質(zhì)合成兒茶酚胺的作用，主要通過糖皮質(zhì)激素，也可能有直接作用。腎上腺皮質(zhì)的血液經(jīng)髓質(zhì)后才流回循環(huán)，這一解剖特點(diǎn)有利于糖皮質(zhì)激素直接進(jìn)入髓質(zhì)，調(diào)節(jié)兒茶酚胺的合成。

　　3．自身反饋調(diào)節(jié)去甲腎上腺素或多巴胺在髓質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的量增加到一定數(shù)量時(shí)，可抑制酪氨酸羥化酶。同樣，腎上腺素合成增多時(shí)，也能抑制PNMT的作用，當(dāng)腎上腺素與去甲腎上腺素從細(xì)胞內(nèi)釋入血液后，胞漿內(nèi)含量減少，解除了上述的負(fù)反饋抑制，兒茶酚胺的合成隨即增加（圖11-20)。

圖11-20 腎上腺髓質(zhì)激素生物合成示意圖

PNMT：苯乙醇胺氮位甲基移位酶

第七節(jié)　胰島

　　人類的胰島細(xì)胞按其染色和形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，主要分為A細(xì)胞、B細(xì)胞、D細(xì)胞及PP細(xì)胞。A細(xì)胞約占胰胰島細(xì)胞的20%，分泌胰主血糖素（glucagon)；B細(xì)胞占胰島細(xì)胞的60%-70%，分泌胰島素(insulin)；D細(xì)胞占胰島細(xì)胞的10%，分泌生成抑素；PP細(xì)胞數(shù)量很少，分泌胰多肽(pancreatic polyeptide)。

　　一、胰島素

　　胰島素是含有51個(gè)氨基酸的小分子蛋白質(zhì)，分子量為6000，胰島素分子有靠兩個(gè)二硫鍵結(jié)合的A鏈（21個(gè)氨基酸)與B鏈（30個(gè)氨基酸)，如果二硫鍵被打開則失去活性（圖11-21)。B細(xì)胞先合成一個(gè)大分子的前胰島素原，以后加工成八十六肽的胰島素原，再經(jīng)水解成為胰島素與連接肽（C肽)。

圖11-21 人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　胰島素與C肽共同釋入血中，也有少量的胰島素原進(jìn)入血液，但其生物活性只有胰島素的3%-5%，而C肽無胰島素活性。由于C肽是在胰島素合成過程產(chǎn)生的，其數(shù)量與胰島素的分泌量有平行關(guān)系，因此測(cè)定血中C肽含量可反映B細(xì)胞的分泌功能。正常人空腹?fàn)顟B(tài)下血清胰島素濃度為35-145pmol/L。胰島素在血中的半衰期只有5min，主要在肝滅活，肌肉與腎等組織也能使胰島素失活。

　　1965年，我國生化學(xué)家首先人工合成了具有高度生物活性的胰島素，成為人類歷史上第一次人工合成生命物質(zhì)（蛋白質(zhì))的創(chuàng)舉。

　�。ㄒ�)胰島素的生物學(xué)作用

　　胰島素是促進(jìn)合成代謝、調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)定的主要激素。

　　1．對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)　胰島素促進(jìn)組織、細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，加速葡萄糖合成為糖原，貯存于肝和肌肉中，并抑制糖異生，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹�肪酸，貯存于脂肪組織，導(dǎo)致血糖水平下降。

　　胰島素缺乏時(shí)，血糖濃度升高，如超過腎糖閾，尿中將出現(xiàn)糖，引起糖尿病。

　　2．對(duì)脂肪代謝的調(diào)節(jié)　胰島素促進(jìn)肝合成脂肪酸，然后轉(zhuǎn)運(yùn)到脂肪細(xì)胞貯存。在胰島素的作用下，脂肪細(xì)胞也能合成少量的脂肪酸。胰島素還促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞，除了用于合成脂肪酸外，還可轉(zhuǎn)化為α-磷酸甘油，脂肪酸與α-磷酸甘油形成甘油三酯，貯存于脂肪細(xì)胞中，同時(shí)，胰島素還抑制脂肪酶的活性，減少脂肪的分解。

　　胰島素缺乏時(shí)，出現(xiàn)脂肪代謝紊亂，脂肪分解增強(qiáng)，血脂升高，加速脂肪酸在肝內(nèi)氧化，生成大量酮體，由于糖氧化過程發(fā)和障礙，不能很好處理酮體，以致引起酮血癥與酸中毒。

　　3．對(duì)蛋白質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)　胰島素促進(jìn)蛋白質(zhì)合成過程，其作用可在蛋白質(zhì)合成的各個(gè)環(huán)節(jié)上：①促進(jìn)氨基酸通過膜的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞；②可使細(xì)胞核的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程加快，增加DNA和RNA的生成；③作用于核糖體，加速翻譯過程，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成；另外，胰島素還可抑制蛋白質(zhì)分解和肝糖異生。

　　由于胰島素能增強(qiáng)蛋白質(zhì)的合成過程，所以，它對(duì)機(jī)體的生長也有促進(jìn)作用，但胰島素單獨(dú)作用時(shí)，對(duì)生長的促進(jìn)作用并不很強(qiáng)，只有與生長素共同作用時(shí)，才能發(fā)揮明顯的效應(yīng)。

　　近年的研究表明，幾乎體內(nèi)所有細(xì)胞的膜上都有胰島素受體。胰島素受體已純化成功，并闡明了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。胰島素受體是由兩個(gè)α亞單位和兩個(gè)β亞單位構(gòu)成的四聚體，α亞單位由719個(gè)氨基酸組成，完全裸露在細(xì)胞膜外，是受體結(jié)合胰島素的主要部位。α與α亞單位、α與β亞單位之間靠二硫鍵結(jié)合。β亞單位由620個(gè)氨基酸殘基組成，分為三個(gè)結(jié)構(gòu)域：N端194個(gè)氨基酸殘基伸出膜外；中間是含有23個(gè)氨基酸殘基的跨膜結(jié)構(gòu)域；C端伸向膜內(nèi)側(cè)為蛋白激酶結(jié)構(gòu)域。胰島素受體本身具有酪氨酸蛋白激酶活性，胰島素與受體結(jié)合可激活該酶，使受體內(nèi)的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，這對(duì)跨膜信息傳遞、調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能起著十分重要的作用。關(guān)于胰島素與受體結(jié)合啟動(dòng)的一系列反應(yīng)，相當(dāng)復(fù)雜，尚不十分清楚。

　　（二)胰島素分泌的調(diào)節(jié)

　　1．血糖的作用 血糖濃度是調(diào)節(jié)胰島素分泌的最重要因素，當(dāng)血糖濃度升高時(shí)，胰島素分泌明顯增加，從而促進(jìn)血糖降低。當(dāng)血糖濃度下降至正常水平時(shí)，胰島素分泌也迅速恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。在持續(xù)高血糖的刺激下，胰島素的分泌可分為三個(gè)階段：血糖升高5min內(nèi)，胰島素的分泌可增加約10倍，主要來源于B細(xì)胞貯存的激素釋放，因此持續(xù)時(shí)間不長，5-10min后胰島素的分泌便下降50%；血糖升高15min后，出現(xiàn)胰島素分泌的第二次增多，在2-3h達(dá)高峰，并持續(xù)較長的時(shí)間，分泌速率也遠(yuǎn)大于第一相，這主要是激活了B細(xì)胞胰島素合成酶系，促進(jìn)了合成與釋放；倘若高血糖持續(xù)一周左右，胰島素的分泌可進(jìn)一步增加，這是由于長時(shí)間的高血糖刺激B細(xì)胞增生布引起的。

　　2．氨基酸和脂肪酸的作用 許多氨基酸都有刺激胰島素分泌的作用，其中以精氨酸和賴氨酸的作用最強(qiáng)。在血糖濃度正常時(shí)，血中氨基酸含量增加，只能對(duì)胰島素的分泌有輕微的刺激作用，但如果在血糖升高的情況下，過量的氨基酸則可使血糖引起的胰島素分泌加倍增多。務(wù)右脂肪酸和酮體大量增加時(shí)，也可促進(jìn)胰島素分泌。

　　3．激素的作用 影響胰島素分泌的激素主要有：①胃腸激素，如胃泌素、促胰液素、膽囊收縮素和抑胃肽都有促胰島素分泌的作用，但前三者是在藥理劑量時(shí)才有促胰島素分泌作用，不像是一引起生理刺激物，只有抑胃肽（GIP)或稱依賴葡萄糖的促胰島素多肽（glucose-dependentinsulin-stimulating polypeptide)才可能對(duì)胰島素的分泌起調(diào)節(jié)作用。GIP是由十二指腸和空腸粘膜分泌的，由43個(gè)氨基酸組成的直鏈多肽。實(shí)驗(yàn)證明，GIP刺激胰島素分泌的作用具有依賴葡萄糖的特性。口服葡萄糖引起的高血糖和GIP的分泌是平行的，這種平行關(guān)系的繪雙導(dǎo)致胰島素的迅速而明顯的分泌，超過了靜脈注射葡萄糖所引起的胰島素分泌反應(yīng)，。有人給大鼠口吸取葡萄糖并注射GIP抗血清，結(jié)果使血中葡萄濃度升高，而胰島素水平卻沒有明顯升高，因此可以認(rèn)為，在腸內(nèi)吸收葡萄糖期間，GIP是小腸粘膜分泌的一種主要的腸促胰島素因子。除了葡萄糖外，小腸吸收氨基酸、脂肪酸及鹽酸等也能刺激GIP的釋放。有人將胃腸激素與胰島素分泌之間的關(guān)系稱為“腸-胰島軸”，這一調(diào)節(jié)作用具有重要的生理意義，使食物尚在腸道中時(shí)，胰島素的分泌便已增多，為即將從小腸吸收的糖、氨基酸和脂肪酸的利用做好準(zhǔn)備；②生長素、皮質(zhì)醇、甲狀腺激素以及胰高血糖素告示可通過升高血糖濃度而間接刺激胰島素分泌，因此長期大劑量應(yīng)用這些激素，有可能使B細(xì)胞衰竭而導(dǎo)致糖尿��；③胰島D細(xì)胞分泌的生長抑至少可通過旁分泌作用，抑制胰島素和胰高血糖的分泌，而胰高血糖素也可直接刺激B細(xì)胞分泌胰島素（圖11-22)。

圖11-22 胰島細(xì)胞的分布及其分泌激素之間的相互影響

→表示促進(jìn) ----→表示抑制 GIH：生長抑素

　　4．神經(jīng)調(diào)節(jié)　胰島受迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)支配。刺激迷起神經(jīng)，可通過乙酰膽堿作用于M受體，直接促進(jìn)胰島素的分泌；迷走神經(jīng)還可通過刺激胃腸激素的釋放，間接促進(jìn)胰島素的分泌。交感神經(jīng)興奮時(shí)，則通過去甲腎上腺素作用于α₂受體，抑制胰島素的分泌。

　　二、胰高血糖素

　　人胰高血糖是由29個(gè)氨基酸組成的直鏈多肽，分子量為3485，它也是由一個(gè)大分子的前體裂解而來。胰高血糖在血清中的濃度為50-100ng/L，在血漿中的半衰期為5-10min,主要在肝滅活，腎也有降解作用。

　　（一)胰高血糖的主要作用

　　與胰島素的作用相反，胰高血糖素是一種促進(jìn)分解代謝的激素。胰高血糖素具有很強(qiáng)的促進(jìn)糖原分解和糖異生作用，使血糖明顯升高，1mol/L的激素可使3×10⁶mol/L的葡萄糖迅速從糖原分解出來。胰高血糖素通過cAMP-PK系統(tǒng)，激活肝細(xì)胞的磷酸化酶，加速糖原分解。糖異生增強(qiáng)是因?yàn)榧に丶铀侔被�酸進(jìn)入肝細(xì)胞，并激活糖異生過程有關(guān)的酶系。胰高血糖素還可激活脂肪酶，促進(jìn)脂肪分解，同時(shí)又能加強(qiáng)脂肪酸氧化，使酮體生成增多。胰高血糖素產(chǎn)生上述代謝效應(yīng)的靶器官是肝，切除肝或阻斷肝血流，這些作用便消失。

　　另外，胰高血糖素可促進(jìn)胰島素和胰島生長抑素的分泌。藥理劑量的胰高血糖素可使心肌細(xì)胞內(nèi)cAMp 含量增加，心肌收縮增強(qiáng)。

　�。ǘ�)胰高血糖素分泌的調(diào)節(jié)

　　影響胰高血糖素分泌的因素很多，血糖濃度是重要的因素。血糖降低時(shí)，胰高血糖素胰分泌增加；血糖升高時(shí)，則胰高血糖素分泌減少。氨基酸的作用與葡萄糖相反，能促進(jìn)胰高血糖素的分泌。蛋白餐或靜脈注入各種氨基酸均可使胰高血糖素分泌增多。血中氨基酸增多一方面促進(jìn)胰島素釋放，可使血糖降低，另一方面還能同時(shí)刺激胰高血糖素分泌，這對(duì)防止低血糖有一定的生理意義。

　　胰島素可通過降低血糖間接刺激胰高血糖素的分泌，但B細(xì)胞分泌的胰島不比和D細(xì)胞分泌的生長抑素可直接作用于鄰近的A細(xì)胞，抑制胰高血糖素的分泌（圖11-22)。

　　胰島素與胰高血糖素是一對(duì)作用相反的激素，它們都與血糖水平之間構(gòu)成負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。因此，當(dāng)機(jī)體外于不同的功能狀態(tài)時(shí)，血中胰島素與胰高血糖素的摩爾比值（I/G)也是不同的。一般在隔夜空腹條件下，I/G比值為2.3，但當(dāng)饑餓或長時(shí)間運(yùn)動(dòng)時(shí)，比例可降至0.5以下。比例變小是由于胰島素分泌減少與胰高血糖素分泌增多所致，這有利于糖原分解和糖異生，維持血糖水平，適應(yīng)心、腦對(duì)葡萄糖的需要，并有利于脂肪分解，增強(qiáng)脂肪酸氧化供能。相反，在攝食或糖負(fù)荷后，比值可升至10以上，這是由于胰島素分泌增加而胰高血糖素分泌減少所致。在這種情況下，胰島不比的作用占優(yōu)勢(shì)。

第八節(jié)　松果體其他

　　一、松果體

　　松果體細(xì)胞是由神經(jīng)細(xì)胞演變而來的，它分泌的激素主要有褪黑素和肽類激素。來自頸上交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)末梢與松果體細(xì)胞形成突觸聯(lián)系，通過釋放去甲上腺素控制松果體細(xì)胞的活動(dòng)。

　�。ㄒ�)褪黑素

　　1959年Lerner從牛松果體提取物中分離出一種能使青蛙皮膚褪色的物質(zhì)，并命名為褪色素(melatonin)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為5-甲氧基-N-乙酰色胺。在松果體內(nèi)羥化酶、脫羥酶、乙酰移位酶及甲基移位酶的作用下，色氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)橥噬�素�?/p>

　　松果體褪色素的分泌出現(xiàn)在明顯的晝夜節(jié)律變化，白天分泌減少，而黑夜分泌增加。實(shí)驗(yàn)證明，大鼠在持續(xù)光照下，松果體重量變輕，細(xì)胞變小，合成褪色素的酶系活性明顯降低，因而褪色素合成減少。反之，致盲大鼠或大鼠持續(xù)在黑暗環(huán)境中，將使松果體合成褪色素的酶系活發(fā)生增強(qiáng)，褪色素的合成隨之增加。摘除動(dòng)物的眼球或切斷支配松果體的交感神經(jīng)，則褪色素分泌的晝夜節(jié)律醫(yī).學(xué)全在線bhskgw.cn不再出現(xiàn)，說明光-暗對(duì)松果體活動(dòng)的影響與視覺和交感神經(jīng)有關(guān)。刺激交感神經(jīng)可使松果體活動(dòng)增強(qiáng)，而β-腎上腺素能受體阻斷劑可阻斷交感神經(jīng)對(duì)松果體的刺激作用。如毀損視交叉上核，褪色素的晝夜節(jié)律性分泌消失。所以視交叉上核被認(rèn)為是控制褪色素分泌的晝夜節(jié)律中樞，在黑暗條件下，視交叉上核即發(fā)出沖動(dòng)傳到頸上交感神經(jīng)節(jié)，其節(jié)后纖維末梢釋放去甲腎上腺素，與松果體細(xì)胞膜上的β-腎上腺素能受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，通過cAMP-PK系統(tǒng)，增強(qiáng)褪色素合成酶系的活性，從而導(dǎo)致褪色素合成增加，在光刺激下，視網(wǎng)膜的傳入沖動(dòng)可抑制交感神經(jīng)的活動(dòng)，使褪色素合成減少。

　　褪色素對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸與下丘腦-垂體-甲狀腺活動(dòng)均有抑制作用。切除幼年動(dòng)物的松果體，出現(xiàn)性早熟，性腺與甲狀腺的重量增加，功能活動(dòng)增強(qiáng)。遠(yuǎn)在一個(gè)世紀(jì)之前，人們就發(fā)出某些性早熟男孩是因松果體腫瘤所致，因此認(rèn)為松果體在青春期有抗性腺功能作用。正常婦女血中褪色素在有經(jīng)周期的排卵前夕最低，隨后在黃體期逐漸升高，月經(jīng)來潮時(shí)達(dá)到頂峰，提示婦女朋經(jīng)周期的節(jié)律與松果體的節(jié)律關(guān)系密切。

　�。ǘ�)肽類激素

　　松果體能合成GnRH、TRH及8精-（氨酸)催產(chǎn)素等肽類激素。在多種哺乳動(dòng)物（鼠、牛、羊、豬等)的松果體內(nèi)GnRH比同種動(dòng)物下丘腦所含的GnRH量高4-10倍。有人認(rèn)為，松果體是GnRH和TRH的補(bǔ)充來源。

　　二、胸腺

　　胸腺能分泌多種肽類物質(zhì)，如胸腺素（thymosin)、胸腺生長素（thymopoietin)等，它們促進(jìn)T細(xì)胞分化成熟。

　　三、前列腺素

　　前列腺素（prostaglandin,PG)是廣泛存在于動(dòng)物和人體內(nèi)的一組重要的組織激素。PG的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般是具有五元環(huán)和兩條側(cè)鏈的二十碳不飽和脂肪酸。根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)的不同，可把PG分為A、B、D、E、F、H、I等型。

　　細(xì)胞膜的磷脂化在磷脂酶A₂的作用下，生成PG的前體棗花生四烯酸�；ㄉ�四烯酸在環(huán)氧化酶的催化下，形成不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過氧化物棗PGG₂，隨后又轉(zhuǎn)變?yōu)镻GH₂。PGH₂在異構(gòu)酶或還原酶的作用下，分別形成PGE₂或PGF_2α。PGG₂與PGH₂又可前列素合成酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲协h(huán)素（PGI₂)，在血栓烷合成酶的作用下變成血栓烷A₂（TXA₂)（圖11-23)

圖11-23 體內(nèi)主要前列腺素的合成途徑

　　另外，花生四烯酸在脂氧化酶的作用下，形成5-氫過氧酸，進(jìn)而被代謝生成白三烯。

　　PG在體內(nèi)代謝極快，除PGI₂外，經(jīng)過肺和肝被迅速降解滅活，在血漿中的半衰期公為1-2min。一般認(rèn)為，PG不屬于循環(huán)激素，而是在組織局部產(chǎn)生和釋放，并對(duì)局部功能進(jìn)行調(diào)節(jié)的組織激素。

　　PG的生物學(xué)作用極為廣泛而復(fù)雜，幾乎對(duì)機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的功能活動(dòng)均有影響。例如，由血小板產(chǎn)生的TXA₂，能使血小板聚集，還有能使血管收縮的作用。相反，由血管內(nèi)膜產(chǎn)生PHG₂，能抑制血小板聚集，并有舒張血管的作用。PGE₂有明顯的抑制胃酸分泌的作用，它可能是胃液分泌的負(fù)反饋抑制物，PGE₂可增加腎血流量，促進(jìn)排鈉利尿。此外，PG對(duì)體溫調(diào)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)、以及內(nèi)分泌與生殖均有影響。