黃常山堿乙

    1.抗瘧作用
感染雞瘧原蟲的小雞用黃常山堿進(jìn)行治療,并以奎寧作對(duì)照,每天2次,肌注,連給4d,每次劑量為黃常山堿乙0.4mg/kg,其作用弱于常山堿丙,對(duì)雞瘧的效價(jià)為奎寧的100倍。對(duì)鴨瘧的效價(jià)為奎寧的100倍。經(jīng)臨床驗(yàn)證,以總劑量為6.5mg的黃常山堿乙對(duì)海南地區(qū)惡性瘧、間日瘧控制較快,對(duì)瘧原蟲有一定抑制作用。
2.對(duì)心血管系統(tǒng)的作用
黃常山堿乙給麻醉狗靜脈注射,能降低血壓,降壓程度和持續(xù)時(shí)間與劑量有關(guān),且使心臟收縮振幅減小,脾、腎容積增加;對(duì)離體兔心呈明顯抑制作用。另外,由黃常山堿乙結(jié)構(gòu)改造創(chuàng)制的�？┻�,6mg/kg加入0.9%氯化鈉注射液10ml中,給狗舌靜脈注射,可使血壓降低,降低最多的達(dá)7.67～13.33kPa,且進(jìn)入休克狀態(tài)。以上結(jié)果表明,其降壓作用是由于內(nèi)臟血管擴(kuò)張及心臟抑制所致。實(shí)驗(yàn)證明常咯啉具有明顯的抗心律失常作用。377mg/kg給大鼠灌胃能預(yù)防烏頭堿引起的心律紊亂; 52mg/kg給哇巴因中毒犬靜脈注射亦有治療作用,而且在等同毒性劑量條件下,效果優(yōu)于奎尼丁。常咯啉給兔或犬靜脈注射或靜滴,均可提高電刺激所致的室顫閾;并可使心率先稍快,而后變慢,心電圖P-R間期延長(zhǎng)和QRS綜合波增寬,血壓緩慢下降,心功能略有減弱。�？┻�6mg/kg加入0.9%氯化鈉注射液10ml中,給狗舌靜脈注射能見狗心內(nèi)希氏束電圖A-H間期延長(zhǎng),此在注完藥后即刻出現(xiàn),并一直持續(xù)到30min;H-V間期平均有注藥后3min出現(xiàn)明顯延長(zhǎng)。Iv常咯啉5mg/kg使SCL縮短,H-V、V間期延長(zhǎng)。�？┻�連續(xù)或快速給藥可引起麻醉狗心肌收縮力減弱和傳導(dǎo)阻滯。若靜滴速度低于每分鐘1mg時(shí),對(duì)心臟的副作用較輕;控制血濃度在8mg/ml范圍內(nèi),雖心電傳導(dǎo)有改變,但較為安全。
靜脈注射常咯啉5mg/kg或灌胃100mg/kg明顯減少大鼠因結(jié)扎冠脈引起的缺血性早期室性早搏,不發(fā)生室速或室顫。
�？┻�保護(hù)氯仿引起小鼠室顫的腹腔給藥ED50為9.7mg/kg,與煙酰胺600mg/kg合用后的ED50為3.6mg/kg療效提高1.7倍。�？┻�能有效地對(duì)抗北草烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常,和煙酰胺合用后的效力提高69%。麻醉兔靜注煙酰胺400mg/kg,提高電致顫閾值02±0.2mA。靜注常咯啉5mg/kg組提高2.4±0.8mA,賞咯啉加煙酰胺合用組提高到4.1±0.7mA,較�？┻�提高71%。
常咯啉50μM使分離的耐Ca2+性成年豚鼠心室肌單細(xì)胞的APA、APD50、APD90和Vmax明顯減小,ERP延長(zhǎng),差異均顯著,RP無改良。常咯啉對(duì)Vmax的作用有使用和頻率依賴性。提示常咯啉僅作用于開放或失活態(tài)的Na+通道,而對(duì)靜息態(tài)的Na+通道則無明顯的作用。常咯啉對(duì)Vmax作用的起效速率為0.036±0.004AP\-1。
運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)玻璃微電極、微機(jī)實(shí)時(shí)分析技術(shù)及特異性離子阻斷劑研究�？┻鴮�(duì)豚鼠心室乳頭肌的作用。常咯啉對(duì)動(dòng)作電位的最大呼吸流量呈現(xiàn)濃度依賴、頻率依賴和使用依賴性阻斷作用。用鉀離子阻斷劑CaCl15μM后,不再縮短動(dòng)作電位時(shí)程(APD),用高鉀使細(xì)胞部分除極后、�？┻�使動(dòng)作電位的最大呼吸流量下降,APD延長(zhǎng)、ERP相對(duì)延長(zhǎng)。部分除極標(biāo)本用鈣離子阻斷劑維拉帕米3μg/ml后,常咯啉不再延長(zhǎng)APD,可見�？┻�不僅阻鈉內(nèi)流,且可能有促鉀外流和促鈣內(nèi)流的作用。
對(duì)室上性心動(dòng)過速者進(jìn)行常咯啉急性電藥理試驗(yàn)。以�？┻�0.6%～0.8%mg/kg, 首劑40mg,稀釋后緩慢靜滴(大于5min),隨后以常咯淋1,5～3.5mg/min速度持續(xù)靜滴。10min后重復(fù)測(cè)定電生理參數(shù),給藥20min,采血測(cè)定常咯啉血藥濃度。結(jié)果表明�？┻�不能完全有效地對(duì)抗房室旁道引起的心動(dòng)過速。但可使心動(dòng)過速時(shí)R-R周期延長(zhǎng)。部分患者用藥后CMT可自行終止或用超速抑制較易終止。利用程控刺激常咯啉可使房室旁道的前向和逆向ERP延長(zhǎng),但房室結(jié)前向ERP和心動(dòng)過速時(shí)房室結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間均縮短。
采用微電極細(xì)胞內(nèi)記錄和電子計(jì)算機(jī)實(shí)用采樣技術(shù),觀察了�？┻鴮�(duì)豚鼠右心室乳頭狀肌動(dòng)作電位零相最大除極速率(Vmax)的影響,結(jié)果表明,常咯啉對(duì)Vmax的阻滯作用表現(xiàn)為頻率和電壓依賴性;當(dāng)�？┻�40μM,刺激頻率為2Hz,RDB為50%時(shí),啟動(dòng)速率為0.156±0.025AP\-1,當(dāng)�？┻鵀�40μM時(shí),恢復(fù)速率為4.7±0.9s。
觀察�？┻鴮�(duì)犬心浦肯野纖維動(dòng)作電位的影響,發(fā)現(xiàn)�？┻鴿舛鹊陀�5μg/ml,作用30min,對(duì)動(dòng)作電位無明顯影響。20μg/ml作用明顯,可使動(dòng)作電位時(shí)限和有效不應(yīng)期延長(zhǎng)。以60或120次/min電刺激維持心肌細(xì)胞節(jié)律、動(dòng)作電位O相的Vmax和振幅減少,3相復(fù)極化時(shí)間延長(zhǎng),有效不應(yīng)期亦延長(zhǎng)。�？┻�使4相舒張期去極化速率和自發(fā)性節(jié)律減慢,由44±7次/min減為30±5次/min,并可消除電刺激引起期外收縮,因而可消除自律性增高引起的各種自律性心律失常。其延長(zhǎng)APD50、APD90和有效不應(yīng)期的作用和普魯卡因胺對(duì)犬心浦肯野纖維的作用相似。
�？┻�的累加濃度3、6和12μg/ml,使貓心乳頭狀肌收縮振幅分別降低21±10%、38±11%和51±11%,產(chǎn)生依劑量性負(fù)性肌力作用。抑制收縮幅度50%的劑量為11μg/ ml常咯啉的累加濃度至6μg/ml,可使乳頭狀肌電刺激強(qiáng)度一時(shí)間曲線輕度上移。可見�？┻�可使乳頭狀肌的興奮性下降。煙酰胺和高Ca2+可增強(qiáng)常咯淋降低興奮性的作用。
已知心肌細(xì)胞膜微粒體脂質(zhì)(CMML)能易化鈣離子從水到脂相的轉(zhuǎn)運(yùn)。研究了�？┻鴮�(duì)這種易化鈣轉(zhuǎn)運(yùn)過程的影響,結(jié)果表明常咯啉在30μg/ml時(shí),光鏡下細(xì)胞形態(tài)無改變而超微結(jié)構(gòu)已有輕微損害,結(jié)果表明,�？┻�在臨床上應(yīng)用達(dá)到有效血藥濃度時(shí),對(duì)心肌細(xì)胞無毒性作用。
3.抗阿米巴原蟲作用
黃常山堿乙在體外對(duì)溶組織阿米巴原蟲有抑制作用,效力較鹽酸依米丁強(qiáng)1倍。對(duì)大鼠腸阿米巴原蟲,黃常山堿乙口服的最小有效時(shí)為每日1.0mg/kg,連用6d,效力大于依米丁,治療指數(shù)也比依米丁大1倍。
4.對(duì)子宮及腸管平滑肌的作用
黃常山堿乙對(duì)離體豚鼠小腸低濃度時(shí)抑制,高濃度時(shí)多表現(xiàn)興奮,或先抑制后興奮。對(duì)離體兔小腸能引起運(yùn)動(dòng)抑制,而對(duì)在位犬小腸則有時(shí)興奮,有時(shí)抑制。對(duì)麻醉犬有位子宮、孕娠兔及大鼠的離體子宮均有興奮作用,對(duì)未孕子宮不肯定,對(duì)猴的收縮子宮作用與等劑量的奎寧相似。
5.抗腫瘤作用
黃常山堿乙對(duì)艾氏腹水癌細(xì)胞有明顯毒性作用,其抑瘤率為50%～100%,對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性腫瘤有一定療效,其抑瘤率:小鼠艾氏腹水瘤實(shí)體型45%;小鼠肉瘤-180為45%; 小鼠黑色素瘤為75%;大鼠腹水肝瘤為55%;大鼠肉瘤-45為30%;小鼠瓦克癌為45%。
6.催吐作用
黃常山堿乙給鴿靜脈注射,可引起嘔吐。狗和貓出現(xiàn)嘔吐反應(yīng)的劑量分別為0.04和0.15mg/kg。氯丙嗪只能抑制黃常山堿乙閾劑量的嘔吐,而不能對(duì)抗較大劑量的催吐作用。切除實(shí)驗(yàn)狗兩側(cè)迷走神經(jīng)后,嘔吐大為減弱;切除胃腸道迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)則能完全阻斷。因此認(rèn)為,黃常山堿乙的催吐作用原理,主要是通過刺激胃腸道迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)末梢反射性地引起嘔吐,而與延腦催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)有關(guān)。
7.體內(nèi)過程
大鼠實(shí)驗(yàn)證明,黃常山堿乙在胃腸道易于吸收。靜脈注射后血濃度迅速降低。體內(nèi)分布以腎臟最多,心、腎、肌肉、脂肪及脾臟次之,血中含量很少。黃常山堿乙進(jìn)入體內(nèi)后,約16%以原形由尿排出,糞便中只有極少量,膽汁中幾乎沒有。�？┻�口服,血藥高峰為1.5～4h;肌注吸收更快且完全,高峰在5min以內(nèi)。�？┻�肌注后2d內(nèi)的排泄率:大鼠糞為12.O%,尿29,7%;兔尿?yàn)?2.1%。小鼠靜滴�？┻�后,體內(nèi)分布以胃腸道及肝臟最多,腦、心、脾較少,肺、腎屬中等。血漿蛋白結(jié)合率約為28%。