| 公開(公告)號 | CN1728999A |
| 公開(公告)日 | 2006.02.01 |
| 申請(專利)號 | CN200380107008.8 |
| 申請日期 | 2003.12.17 |
| 專利名稱 | 取代的1-哌啶-3-基-4-哌啶-4-基-哌嗪衍生物及其作為神經(jīng)激肽拮抗劑的用途 |
| 主分類號 | A61K31/496(2006.01)I |
| 分類號 | A61K31/496(2006.01)I;A61P25/00(2006.01)I;A61P29/00(2006.01)I;C07D211/58(2006.01)I;C07D401/14(2006.01)I;C07D211/96(2006.01)I;C07D405/14(2006.01)I;C07D409/14(2006.01)I;C07D413/14(2006.01)I;C07D513/04(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2002.12.23 EP PCT/EP02/14835 |
| 申請(專利權(quán))人 | 詹森藥業(yè)有限公司 |
| 發(fā)明(設計)人 | F·E·詹森斯;F·M·索門;B·C·A·G·德貝克;J·E·利奈茨 |
| 地址 | 比利時比爾斯 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2003-12-17 PCT/EP2003/051035 |
| 進入國家日期 | 2005.06.20 |
| 專利代理機構(gòu) | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 李連濤 |
| 國省代碼 | 比利時;BE |
| 主權(quán)項 | 一種通式(I)的化合物：及其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中：n為整數(shù)，等于0、1或2；m為整數(shù)，等于1或2，條件是如果m為2，則n為1；p為整數(shù)，等于1或2；q為整數(shù)，等于0或1；Q為O或NR3；X為共價鍵或式-O-、-S-或-NR3的二價基團；R3各自獨立為氫或烷基；R1各自獨立選自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；R2為Ar2、Ar2-烷基、二(Ar2)-烷基、Het1或Het1-烷基；Y為共價鍵或式-C(＝O)-、-SO2-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二價基團，其中R為CN或硝基；Alk各自獨立代表共價鍵；具有1-6個碳原子的二價直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基；或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和或不飽和烴基；各基團任選在一個或多個碳原子上被一個或多個苯基、鹵素、氰基、羥基、甲酰基和氨基取代；L選自氫、烷基、烷氧基、Ar3-氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、單-和二(烷基)氨基、單-和二(Ar3)氨基、Ar3、Ar3羰基、Het2及Het2羰基；Ar1為苯基，任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；Ar2為萘基或苯基，各自任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、硝基、氨基、單-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和單-和二(烷基)氫基羰基；Ar3為萘基或苯基，任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自烷氧基、烷基、鹵素、羥基、Ar1羰基氧基羰基、吡啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；Het1為單環(huán)雜環(huán)基團，選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或雙環(huán)雜環(huán)基團，選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和4a，8a-二氫-2H-苯并吡喃基；各雜環(huán)基團可任選在任何原子上被一個或多個選自鹵素、氧代基和烷基的基團取代；Het2為單環(huán)雜環(huán)基團，選自四氫呋喃基、吡咯烷基、間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氫呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和三嗪基；或雙環(huán)雜環(huán)基團，選自苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[2，1，3]噁二唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基和八氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基；各個基團可任選被一個或多個選自Ar1、Ar1烷基、Ar1烷氧基烷基、鹵素、羥基、烷基、烷基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基和噁唑基的基團取代；且烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，任選在一個或多個碳原子上被一個或多個選自苯基、鹵素、氰基、氧代基、羥基、甲酰基和氨基的基團取代。 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及具有神經(jīng)激肽拮抗活性的取代的1-哌啶-3-基-4-哌啶-4-基-哌嗪衍生物，特別是NK1拮抗活性、結(jié)合的NK1/NK3拮抗活性及結(jié)合的NK1/NK2/NK3拮抗活性，其制備，包含其的組合物及其作為藥物的用途，特別是用于治療精神分裂癥、嘔吐、焦慮及抑郁、腸應激綜合癥(IBS)、生理節(jié)律紊亂、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性炎癥、哮喘、排尿障礙如尿失禁及痛覺。本發(fā)明化合物可以通式(I)表示并且還包含其藥學上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中所有取代基如權(quán)利要求1所定義。由于其通過阻斷神經(jīng)激肽受體而拮抗速激肽作用的能力，且特別是通過阻斷NK1、NK2及NK3受體而拮抗P物質(zhì)、NeurokininA和NeurokininB的作用，本發(fā)明化合物可作為藥物使用，特別是預防及治療速激肽介導的病癥，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，特別是精神分裂癥、抑郁、焦慮癥、與應激相關(guān)的疾病、睡眠障礙、認知障礙、個性障礙、飲食障礙、神經(jīng)變性疾病、成癮障礙、情緒障礙、性功能障礙、疼痛及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病情；炎癥；變應性疾��；嘔吐；胃腸疾病，特別是腸應激綜合癥(IBS)；皮膚疾病；血管痙攣疾��；纖維化及膠原疾�。慌c免疫增強或抑制相關(guān)的疾病及風濕性疾病和體重控制。 |
| 國際公布 | 2004-07-08 WO2004/056364 英 |
