| 公開(公告)號 | CN1220681C |
| 公開(公告)日 | 2005.09.28 |
| 申請(專利)號 | CN98812653.2 |
| 申請日期 | 1998.12.10 |
| 專利名稱 | 作為XA因子抑制劑的吲哚衍生物 |
| 主分類號 | C07D209/42 |
| 分類號 | C07D209/42;A61K31/40;C07D401/12;C07D403/10;C07D401/06;C07D471/04;//(C07D471/04,221:00,209:00) |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權 | 1997.12.24 EP 97122901.8 |
| 申請(專利權)人 | 阿文蒂斯藥物德國有限公司 |
| 發(fā)明(設計)人 | E·迪福薩;U·海耐爾特;O·克林勒;;G·左勒;F·艾爾-奧貝第;A·沃爾瑟;;P·維爾德古斯;H·馬特爾 |
| 地址 | 德國法蘭克福 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | PCT/EP1998/008030 1998.12.10 |
| 進入國家日期 | 2000.06.23 |
| 專利代理機構 | 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 |
| 代理人 | 吳亦華 |
| 國省代碼 | 德國;DE |
| 主權項 | 式I化合物，其中殘基R1a、R1b、R1c和R1d中的兩個彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、(C1-C4)-烷基、CF3、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷氧基、苯氧基-、苯基-(C1-C4)-烷氧基-、OH、NO2、-NR5aR5b、-NR5b-SO2-R6a、-S-R6b、-SOn-R6c、-SO2-NR5aR5b、-CN或-CO-R7，其中的n是1或2，這兩個殘基是相同或不同的，殘基R1a、R1b、R1c和R1d中的另外兩個是氫；R5a是氫、(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、甲�；�、((C1-C4)-烷基)羰基-、苯基羰基-、苯基-((C1-C4)-烷基)羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-或苯基-((C1-C4)-烷氧基)羰基-；R5b是氫、(C1-C4)-烷基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基-；R6a是(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-或苯基-NH-；R6b是(C1-C4)-烷基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基-；R6c是羥基、(C1-C4)-烷基、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基-；R7是羥基、(C1-C4)-烷氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基-或-NR5aR5b；其中所有的殘基R5b、R5b、R6a、R6b、R6c和R7如果在分子中出現一次以上，那么它們是彼此獨立的，并且各自可以是相同或不同的；其中存在于殘基R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R6a、R6b、R6c和R7中的苯基表示未取代的苯基殘基或者被一個或兩個相同或不同的取代基取代的苯基殘基，取代基選自由(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷氧基、NO2、OH、NH2和CN組成的系列；殘基R2和R3之一是-CO-R8，另一個是氫、F、Cl、Br、(C1-C4)-烷基或-(CH2)p-CO-R8，或者R2和R3共同構成式-CH2-CH2-N(-CO-R20)-CH2-的基團，其中的R20是苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、吡啶基或吡啶基-(C1-C4)-烷基-，其中各苯基殘基是未取代的或者被R15a取代，各吡啶基殘基是未取代的或者在氮原子上被R14取代；p是0、1或2；R8是-NR9R10、-OR10或-S-(C1-C4)-烷基，其中的殘基R8如果在分子中出現一次以上，那么它們是彼此獨立的，并且可以是相同或不同的；R9是氫、(C1-C4)-烷基-、羥基羰基-(C1-C4)-烷基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-(C1-C4)-烷基-或氨基羰基-(C1-C4)-烷基-；R10是氫、(C1-C10)-烷基-、苯基、萘基、苯基-(C1-C4)-烷基-、萘基-(C1-C4)-烷基-、吡啶基或殘基Het，其中的(C1-C10)-烷基-殘基和各苯基與萘基殘基是未取代的或者被一個、兩個或三個相同或不同的殘基R11取代，其中的吡啶基殘基是未取代的或者在氮原子上被R14取代，其中的Het是未取代的或者被R15a取代；或者R9和R10以及它們所結合的氮原子共同構成一個5元或6元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以在環(huán)中含有另外一個氮原子，該雜環(huán)是未取代的或者被R15a或-CO-R7取代；Het是5元或6元飽和雜環(huán)的殘基，該雜環(huán)含有1或2個相同或不同的環(huán)雜原子，雜原子選自由氮、氧和硫組成的系列；R11是-N(R12)2，-OR11，-CO-N(R13)2，-CO-R7，R15b，(C1-C14)-烷基，未取代的或者被一個、兩個或三個相同或不同的殘基R15b取代的苯基，未取代的或者被一個、兩個或三個相同或不同的殘基R15b取代的萘基，未取代的或者被一個、兩個或三個相同或不同的殘基R15b取代和/或在氮原子上被R14取代的喹啉基，未取代的或者被一個、兩個或三個相同或不同的殘基R15b取代和/或在氮原子上被R14取代的異喹啉基，未取代的或者在氮原子上被R14取代的吡啶基，或者是未取代的或者被R15a取代的Het，其中的殘基R11如果在分子中出現一次以上，那么它們是彼此獨立的，并且可以是相同或不同的；各殘基R12獨立于另一個殘基R12所示含義，是氫、(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、萘基、萘基-(C1-C4)-烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基-(C1-C4)-烷基-或哌啶基-(C1-C4)-烷基-，其中各吡咯烷基殘基和各哌啶基殘基是未取代的或者在氮原子上被苯基-(C1-C4)-烷基或R15a取代；各殘基R13獨立于另一個殘基R13所示含義，是氫、(C1-C4)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、萘基或萘基-(C1-C4)-烷基，或者兩個殘基R13以及它們所結合的氮原子共同構成一個5元或6元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以在環(huán)中含有另外一個氮原子或氧原子，該環(huán)中另外的氮原子是未取代的或者被(C1-C4)-烷基或苯基-(C1-C4)-烷基-取代；R14是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C1-C6)-炔基、苯基-(C1-C6)-烷基或((C1-C6)-烷氧基)羰基-(C1-C6)-烷基，其中存在于R14中的苯基表示未取代的苯基殘基，這些殘基在雜環(huán)殘基的氮原子上的取代導致形成帶正電荷基團，具有X-作為抗衡離子；或者R14是氧(Oxido)，在雜環(huán)殘基的氮原子上的這種取代導致形成N-氧化物；其中的殘基R14如果在分子中出現一次以上，那么它們是彼此獨立的，并且可以是相同或不同的；R15a是(C1-C6)-烷基、((C1-C6)-烷基)-C(＝NH)-、-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2)t-N+(R16a)2(-O-)、-(CH2)t-N+(R16a)3X-、-(CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(＝NR17)-NHR17或-(CH2)t-NH-C(＝NR17)-NHR17，其中的((C1-C6)-烷基)-C(＝NH)-是與環(huán)氮原子結合的，其中的殘基R15a如果在分子中出現一次以上，那么它們是彼此獨立的，并且可以是相同或不同的；R15b是(C1-C6)-烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br、I、NO2、-(CH2)t-N(R |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及對凝血蛋白的抑制作用，更確切地說，涉及式I的吲哚衍生物，∴其中的R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4和A是如權利要求書所定義的。式I化合物是凝血酶Xa因子的抑制劑。本發(fā)明也涉及式I化合物的制備方法、抑制Xa因子活性和抑制血液凝塊的方法、式I化合物在疾病治療和預防中的用途，這些疾病通過抑制Xa因子的活性是能夠被治愈或預防的，例如血栓栓塞性疾病，本發(fā)明還涉及式I化合物在用于這些疾病的藥物制備中的用途。本發(fā)明進一步涉及含有與一種惰性載體混合或締合的式I化合物的組合物，特別是含有式I化合物以及藥學上可接受的載體物質和/或輔助物質的藥物組合物。 |
| 國際公布 | WO1999/033800 英 1999.7.8 |
