作者：鐘可芬
【本文摘要】
對于中國藥政管理部門而言，這意味著區(qū)別于化學藥物注冊的中藥注冊管理模式正式成型了。而對于中國中藥產業(yè)而言，則意味著研發(fā)有了明確的導向。
葉祖光 中國中醫(yī)科學院研究員 中藥復方新藥開發(fā)國家工程研究中心教授
莫國強 廣藥集團廣州陳李濟藥廠副廠長
丁建彌 上海和
黃藥業(yè)有限公司研發(fā)總監(jiān)
主治為證候的復方制劑，其實是按照中醫(yī)“辨證施治”的特點設置的。
長期以來，在治療學上，中醫(yī)是按證來治療的，辨證論治。以前我們的注冊管理，非要把西醫(yī)上的病放到中藥上來，才能獲批。例如中醫(yī)里叫腎虛或
心腎不交，西醫(yī)里邊可以對應很多疾病，例如
高血壓，這樣一來像六味
地黃丸這樣的經典藥，非要對應一個什么高血壓，才能獲批。不從證的方面尋求出路，中藥永遠體現(xiàn)不了中醫(yī)藥的特點。在這樣的理念下，以證作為中藥注冊的一個切入點，中醫(yī)藥才能發(fā)展。
2008年1月7日對于中醫(yī)藥業(yè)界來說，注定是一個眾望所歸的日子。
這一天，國家食品藥品監(jiān)督管理局正式頒布了《中藥注冊管理補充規(guī)定》。第二天，1月8日，SFDA召開新聞發(fā)布會，向國內外宣布，中國的中藥注冊有了獨立的法規(guī)。
對于中國藥政管理部門而言，這意味著區(qū)別于化學藥物注冊的中藥注冊管理模式正式成型了。而對于中國中藥產業(yè)而言，則意味著研發(fā)有了明確的導向。在記者的采訪中，一位中醫(yī)藥資深專家和兩位知名中藥企業(yè)的研發(fā)負責人各自談了他們對于這件事情和這個法規(guī)的看法。
記者：您對《中藥注冊補充管理規(guī)定》的出臺有什么看法？補充規(guī)定對行業(yè)的影響主要體現(xiàn)在哪些方面？
葉祖光：按照以前的藥品注冊管理辦法，中藥要像化學藥那樣不加區(qū)分地做臨床前動物實驗、藥效動力學模型，要做四期臨床試驗才能獲準上市。這種注冊管理顯然不符合中藥的特點，來源于古典經典名方的中藥應用了幾百年甚至上千年，臨床療效何須再經過證明？對于傳統(tǒng)草藥，歐盟在2004年頒布了《歐盟傳統(tǒng)草藥法案》，簡化了傳統(tǒng)草藥的注冊，日本的藥政部門對來源于《
傷寒論》中2100多個方子的藥物上市申請，允許本國制藥企業(yè)經備案就可以上市，而中國卻一直缺乏一個具有特色的中藥注冊法規(guī)。所以，《中藥注冊管理補充規(guī)定》的出臺具有非常重大而深遠的意義，它擯棄了以前機械的套用西藥注冊管理的路子，符合中醫(yī)藥的特點，減少了注冊的時間和費用，也將帶動中藥產業(yè)對經典名方的再開發(fā)潮流。
莫國強：補充規(guī)定的出臺，對于中藥企業(yè)而言，無論是做新藥還是做仿制藥，中藥注冊門檻更高了，這對大的企業(yè)、品牌企業(yè)其實是一種保護。對于大企業(yè)來說，由于很有競爭力的新藥很難再出來，所以能夠促使他們更好地發(fā)揮自身在產品結構、劑型、市場上的優(yōu)勢，在自己的優(yōu)勢領域向縱深發(fā)展。對于想仿制的企業(yè)來說，仿制的標準提高了，一方面它拿不到被仿廠家的工藝參數(shù)很難申報；另一方面，補充規(guī)定有要求，如果不能確定工藝參數(shù)與被仿廠家保持一致，還要做至少100例的臨床對照，仿制的成本提高了。這對整個中藥行業(yè)的研發(fā)和發(fā)展都是有利的。
根據(jù)補充規(guī)定，我們將會對現(xiàn)有的產品結構進行梳理，更加注重對經典名方的二次開發(fā)。但是，補充規(guī)定也有很多地方存在欠缺：一是作為“綱領性、方向性”的文件，總的來說尚存某些待界定明晰之處，實際操作起來有一定的難度。建議再出臺一個實施細則或者補充說明之類的文件。二是審評專家的權力比較大，企業(yè)報批的難度不可預計。那么，專家的選擇就很重要，專業(yè)水平、人品口碑和地域范圍都要有所考慮，建議擴大專家隊伍，地方上的專家也要吸收一些。
丁建彌：補充規(guī)定的出臺比較符合中藥界的想法，中藥注冊要符合中醫(yī)藥理論和特點，感覺到這是一大進步。總的來講，中藥注冊管理體現(xiàn)了民族醫(yī)藥的特殊性。按照以前的注冊管理規(guī)定，就是在化學藥物注冊的基礎上，增加一些中藥特色。但現(xiàn)在強調是在中醫(yī)藥理論指導下的注冊，這是很有意義的。
作為企業(yè)來講，針對補充規(guī)定，我們打算將原來的老產品理一下。上海和黃前身是上海中藥一廠，有些不錯的老品種，現(xiàn)在雖然已經基本不做了，但還可以改進一下再申報。但我們大部分的精力還是放在新藥五類上，就是按照植物藥來做，篩選有效部位和有效成分，做單體的藥比較多。
記者：補充規(guī)定將中藥復方制劑分為三類，增加了來源于古代經典名方的復方制劑和主治為證候的復方制劑類別。增加來源于古代經典名方的復方制劑，對經典名方的“二次開發(fā)”有推動作用，但是亦有企業(yè)認為，在這方面現(xiàn)在能開發(fā)的基本都開發(fā)了，主治為證候的新藥開發(fā)難度又很大，應該多鼓勵企業(yè)開發(fā)主治為病證結合的中藥復方制劑，對此您有什么看法？
葉祖光：說來源于古代經典名方的制劑該開發(fā)的都開發(fā)了，按照企業(yè)的思維，可以這么說，但是誰都沒有一個確切的依據(jù)。那么多的醫(yī)書古籍，誰能說該開發(fā)的有多少，未能開發(fā)的有多少？
作為藥品管理部門，SFDA制定政策不單是考慮市場，就像孤兒藥一樣，孤兒藥是不賺錢的，但是幾乎所有的國外藥品管理部門都有孤兒藥方面的法規(guī)。復方的第二類，主治為證候的復方制劑，其實是按照中醫(yī)“辨證施治”的特點設置的。長期以來，在治療學上，中醫(yī)是按證來治療的，辨證論治。以前我們的注冊管理，非要把西醫(yī)上的病放到中藥上來，才能獲批。例如中醫(yī)里叫腎虛或心腎不交，西醫(yī)里邊可以對應很多疾病，例如高血壓，這樣一來像
六味地黃丸這樣的經典藥，非要對應一個什么高血壓，才能獲批。不從證的方面尋求出路，中藥永遠體現(xiàn)不了中醫(yī)藥的特點。在這樣的理念下，以證作為中藥注冊的一個切入點，中醫(yī)藥才能發(fā)展。復方制劑的第三類就是現(xiàn)在很多中成藥企業(yè)做的，這個路子并沒有堵死，企業(yè)要怎么做還是可以怎么做去。
莫國強：其實按照復方制劑的分類，前面兩種要開發(fā)都挺難的。一是鼓勵企業(yè)申報來源于“古代經典名方的復方制劑”，但是這一類確實能開發(fā)的目前市場上基本已開發(fā)了，剩下沒有開發(fā)的都是市場需求很少的，除了根據(jù)經典名方發(fā)現(xiàn)新的適應癥，或者做劑型上的一些改進，好像還沒有什么可以再開發(fā)的空間。二是“主治為證候的中藥復方制劑”，補充規(guī)定的出發(fā)點是很好的，就是要恢復中醫(yī)藥的特色，發(fā)揮中醫(yī)“辯證論治”的作用，但是開發(fā)這種新藥難度確實很大，而且出來之后市場接受程度也不高：首先是這類新藥雖然可以減免臨床前動物實驗，但是需要做藥效學研究，設計藥效學模型。中醫(yī)里邊一個證，例如脾虛，可以對應很多疾病，主治為證候的復方制劑臨床試驗方案怎么設計？臨床試驗中病種如何篩選？實際操作起來有很多不確定的地方，企業(yè)可能就不愿意做了，就看誰能第一個“吃螃
蟹”。其次是，即使按照證候思維開發(fā)出一個新藥，也就是一個處方藥了，那也要考慮到臨床推廣的問題，一切用中醫(yī)術語來描述，但西醫(yī)院的醫(yī)生不懂中醫(yī)證候，產品怎么能打得開市場呢？還有就是由于病人不懂中醫(yī)證候，所以這種處方藥完全沒有轉為OTC的可能，市場空間不大，企業(yè)就失去積極性了。
第三類為“主治為病證結合的中藥復方制劑”。這個應該是企業(yè)比較關注且比較有市場前景的，應該鼓勵企業(yè)研發(fā)申報。實際上，補充規(guī)定出來之前企業(yè)就已經在這方面做了很多工作。我們去年上市的“昆仙膠囊”就是按照這種思維開發(fā)出來的，是治療
類風濕性關節(jié)炎的新藥，目前這個藥還在廣州、成都和西安等地做Ⅳ期臨床，臨床療效比較好。
丁建彌：現(xiàn)在中藥企業(yè)新產品開發(fā)通常有三個來源：一是對古有記載和流傳秘方進行研究和改革，在傳統(tǒng)的組方上做劑型的改進等；二是老醫(yī)生的驗方和醫(yī)院制劑；三是篩選有效部位和有效成分，這就是植物藥的模型了。第一類復方制劑的申報強調了其來源是古典的經典名方，還要求必須與傳統(tǒng)工藝保持一致，這類其實沒有多大意義，因為原來的方法不能動，能夠開發(fā)的又已經開發(fā)了，能夠做的劑型改進也都做了，像六味地黃丸，已經有企業(yè)做到軟膠囊了，還要再開發(fā)的話很難。能夠在經典名方里有所作為的，也就是把這些方子拿出來再做研究，開發(fā)治療其他疾病，在效果上有所擴大。
第二類是主治為證候的復方制劑。還是強調來源和中醫(yī)藥臨床理論，企業(yè)對注冊的理解不一致，也比較難把握，今后注冊該怎么做還不清楚。長期搞中藥，就知道這么一個東西，作為一個藥品，可以強調它的來源在哪里，它的理論基礎是什么（中醫(yī)藥“辯證論治”)，但是它就是一個藥，受益面要廣，需要在市場上推廣，現(xiàn)在中醫(yī)院的年輕醫(yī)生很多不懂中醫(yī)證候，更別說西醫(yī)院的醫(yī)生，病人也只能說自己哪里不舒服，而不是說自己什么陽虛、氣滯、血瘀，那么這種主治為證候的產品在市場上推廣應用比較困難。
今后的趨勢，臨床上病證結合的制劑開發(fā)市場前景比較好。這種新藥基礎性比較好，臨床方案比較容易設計，Ⅰ、Ⅱ期臨床病種選擇和臨床觀察都比較容易掌握，只要在治療上的優(yōu)勢有所體現(xiàn)，出來后不論是在中醫(yī)院還是西醫(yī)院，都比較容易推廣。
記者：“主治為證候的中藥復方制劑”要求做充分的臨床研究，有企業(yè)提到臨床方案設計的難題，這個問題按照補充規(guī)定的要求是如何解決的？
葉祖光：其實從證的角度切入，這件事情大家都感到該做，但實操性很差，原因有兩個：一是中醫(yī)的證在動物模型上存有爭議，一直以來都沒有很好的標準。如果讓SFDA現(xiàn)在制定一個中藥動物模型的標準，也是不科學的。二是臨床的專家說了，腎虛的病太多了，六味地黃丸可以治療那么多病，臨床研究怎么做？病種如何篩選？出來的生物差異性也太大了。那么現(xiàn)在補充規(guī)定有兩個解決途徑：一個是，按照證候來開發(fā)的復方制劑，有動物模型且被認可的，可以做動物實驗，沒有動物模型或者有也不被認可的，不需要做動物實驗直接進入臨床試驗。第二個是，在藥效學和質量可控的基礎上，主治為證候的新藥進入臨床，臨床方案如何設計的問題，就是堅持“三種疾病、兩個系統(tǒng)”的原則，比如治療
腎陽虛的藥，可以選擇其對應的三種疾病，在婦科、心血管兩個不同的系統(tǒng)進行臨床試驗。這樣，讓“辨證論治”的中藥有一個出路。
但是這樣一來，臨床工作科學性強了，技術性也強了，也復雜多了，費用也高多了，企業(yè)可能會不大愿意投入，而且中成藥企業(yè)也會說，現(xiàn)在中成藥有60％在西醫(yī)院使用，中醫(yī)院使用湯劑多，如果寫成證，西醫(yī)大夫就看不懂，影響到市場推廣。但這是企業(yè)的事情，SFDA在政策制定上是綜合考慮的，增加了主治為證的中藥的出路，這是完全必要的。對于大多數(shù)企業(yè)來說，病證結合的路子沒有堵死，大可以繼續(xù)走這條路子。但是有責任、具備長遠打算的企業(yè)會投入到開發(fā)證這一塊來，出來一個新藥，就可“千古流芳”。
記者：國家藥監(jiān)局表示將協(xié)同中醫(yī)藥管理局制定一個古代經典名方目錄，那么您是否贊同制定目錄的做法，目錄出臺的意義體現(xiàn)在哪些方面？
葉祖光：從監(jiān)管部門的角度，要看得更宏觀更長遠，需要制定一個古代經典名方目錄，讓一批專家去挑選，包括已經開發(fā)的，也包括那些未開發(fā)的。這樣有助于我們挖掘古典經典名方，有助于引導產業(yè)的研發(fā)。
莫國強：補充規(guī)定上提到SFDA會協(xié)同中醫(yī)藥管理局一起來制定一個古代經典名方的目錄，對于這個事情目前業(yè)內還是比較關注的，但是我有幾個疑問：第一，前面我談到古代經典名方企業(yè)能開發(fā)的都已經開發(fā)了，剩下的都是市場需求很小的。制定這個目錄的實際指導意義不大。第二，對于醫(yī)籍的界定也不清晰，清代以前的醫(yī)籍，是指中醫(yī)藥著名的廣為流傳的古書呢，還是國家級的醫(yī)書？地方級別的醫(yī)書算不算？像陳李濟、同仁堂這樣的百年老店的處方算不算？第三，如果要制定目錄，那目錄怎么制定？是組織專家進行制定，還是由企業(yè)自己申報？我認為要兩者結合。
丁建彌：經典名方目錄的制定有兩個作用：一是企業(yè)按照目錄的記載原模原樣去做，有來源，有配方，傳統(tǒng)工藝，企業(yè)這樣去注冊，產品就出來了，能夠帶動經典名方的開發(fā)。二是根據(jù)處方來源，允許企業(yè)做處方上的改進，劑量上的改進，劑型上的改進，還可以擴大病種和適應癥，只要病人需要，哪怕做出來不是中藥了，只要來源上是以中醫(yī)藥為基礎，那它就還是中藥。從國家管理的角度來看，制定一個框架，讓企業(yè)都按照這個框架來申報，這是對的。但是中國藥典上經典名方也都有了，制定目錄的實際意義也就不那么大了。而且企業(yè)還要考慮按照傳統(tǒng)工藝開發(fā)產品的市場基礎如何。實際上，上海和黃也有50多個膏丸散粉的品種，但我們已經不生產了，因為這類產品一來市場空間有限，二來那些老牌企業(yè)在這方面具備市場優(yōu)勢。
來源：醫(yī)藥經濟報
