動脈粥樣硬化:第三節(jié)　單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞在動脈硬化中的作用

隨著細胞分子生物學(xué)的進步，已經(jīng)基本明確了在動脈粥樣硬化時各種細胞相互剌激與應(yīng)答的關(guān)系。病變時期，單核細胞、巨噬細胞在向內(nèi)皮下層入侵的同時攝取變性的LDL使其自身泡沫化。淋巴細胞則分泌多種生物活性物質(zhì)，加速動脈粥樣硬化進程。

一、巨噬細胞與動脈粥樣硬化進程的關(guān)系

動脈粥樣硬化與膽固醇代謝有關(guān)已成共識，這些脂質(zhì)沉積于動脈管壁、巨噬細胞吞噬這些脂質(zhì)并逐漸泡沫化，動脈內(nèi)膜、中膜平滑肌細胞增殖形成粥樣斑塊（如圖11-3)。這個過程與炎癥時的免疫應(yīng)答類似，巨噬細胞在這一病變過程中起著主導(dǎo)作用。

圖11-3 泡沫細胞透射電鏡照片

二、血管內(nèi)皮細胞與白細胞的相互作用

在動脈硬化過程中，單核細胞吸附于內(nèi)皮細胞，并向內(nèi)皮下層入侵分化引起內(nèi)皮細胞也發(fā)生相應(yīng)變化。沒有單核細胞吸附的內(nèi)皮細胞，可以通過自身的調(diào)節(jié)作用發(fā)揮抗血栓形成，保持血管疏通，維持血流流動。但在單核細胞吸附或侵入時，自身調(diào)節(jié)作用減弱或消失，這是誘發(fā)動脈硬化發(fā)生的重要因素之一。

最初的動脈硬化機制假說認為血小板最先吸附于血管壁，但后來動物實驗證實這一假說是錯誤的，是白細胞和淋巴細胞首先吸附在內(nèi)皮細胞上。白細胞附壁之后不再游離，這與其分泌的幾種粘附蛋白密切有關(guān)，這些粘附蛋白屬糖蛋白類，現(xiàn)已知有血管細胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)，極遲抗原-4（very late antigen-4,VLA-4)，淋巴細胞作用相關(guān)抗原-1（lymphocyte function-associated antigen-1，LFAA-1)，這些因子可在白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1)和內(nèi)毒素剌激下由白細胞合成和釋放。有人認為LDL（low density lipoprotein)過氧化物亦有誘導(dǎo)其分泌的作用。

白細胞吸附和人侵血管壁時，還會釋放多種生物活性因子如巨噬細胞會釋放腫瘤壞死因子（TNF)、IL-1、IL-6、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF)、TGF-β等，T淋巴細胞合成和分泌干擾素-r（interferon-r,IFN-r)和集落剌激因子（colony stimulating factor,CSF)。同免疫反應(yīng)一樣，在動脈粥樣硬化中，巨噬細胞和淋巴細胞進行了多種信息的傳遞和調(diào)控，其結(jié)果是平滑肌細胞和成纖維細胞增殖，細胞間質(zhì)增厚（圖11-4)。

圖11-4 動脈粥樣硬化灶內(nèi)細胞間應(yīng)答示意圖

三、氧化型LDL在動脈硬化中的作用

已有許多證據(jù)說明低密度脂蛋白（LDL)被氧化后轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸�型LDL，這種變性LDL與動脈硬化有關(guān)，當脂質(zhì)LDL在血液中蓄積時，被不明因素氧化，巨噬細胞對這種氧化LDL有極強的親和力且無休止地攝取，導(dǎo)致巨噬細胞泡沫化。體內(nèi)LDL的氧化修飾有幾種說法，一般認為，它與胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生有關(guān)，即細胞內(nèi)產(chǎn)生的活性氧（O2-)能夠氧化LDL。在動物實驗中，口服丙丁酚能夠抑制LDL氧化過程氧化LDL首先損害內(nèi)皮細胞，繼而使巨噬細胞泡沫化。有人認為它還能影響巨噬細胞花生四烯酸的代謝，又能誘發(fā)細胞釋放多種生物活性因子，因此，被認為與動脈粥樣硬化的各階段密切相關(guān)，見圖11-5。

圖11-5　氧化LDL與動脈粥樣硬化進展關(guān)系示意圖

四、巨噬細胞泡沫化和脫泡沫化

巨噬細胞泡沫化是動脈硬化的一個重要因素，如果讓泡沫化過程逆轉(zhuǎn)對臨床治療動脈硬化有極其重要的意義。Goldstein認為氧化LDL促使巨噬細胞泡沫化的機制是巨噬細胞通過胞膜上氧化LDL受體，結(jié)合氧化LDL并轉(zhuǎn)運至胞內(nèi)，在胞內(nèi)由溶酶體水解LDL，生成大量的游離脂肪酸和膽固醇。游離膽固醇在膽固醇�；�轉(zhuǎn)移酶（ACAT)作用下與脂肪酸重新合成膽固醇酯貯存于細胞內(nèi)。大量膽固醇酯等脂質(zhì)的蓄積使胞內(nèi)亞細胞器所占空間越來越小，被迫逐漸退化甚至消失-泡沫化。另一方面，存在于胞內(nèi)的膽固醇酯可以被再分解成膽固醇和脂肪酸而反復(fù)循環(huán)，正常肝細胞可以通過這種方式調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇代謝。在細胞培養(yǎng)時，高密度脂蛋白（HDL)能夠從巨噬細胞吸取游離膽固醇，由HDL轉(zhuǎn)運到血漿，在卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT)作用下催化生成膽固醇酯，后者被膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP)送至VLDL和LDL，由肝細胞攝取并代謝。HDL與巨噬細胞的相互作用機制尚不清楚，但可以肯定HDL能夠阻止巨噬細胞泡沫化，從而阻止動脈粥樣硬化。將HDL氧化形成氧化HDL后，后者能抑制HDL從巨噬細胞吸膽固醇，提示不僅是氧化LDL，氧化HDL也能促進動脈硬化的發(fā)展，見圖11-6。

圖11-6 巨噬細胞脫泡沫化與膽固醇的逆轉(zhuǎn)運機制示意圖

與炎癥反應(yīng)相比，動脈粥樣硬化過程同樣有多種免疫細胞參人，這些細胞及其釋放的各種活性因子相互作用，形成血管硬化和抗硬化的復(fù)雜過程，要完全闡明這一過程，仍bhskgw.cn/kuaiji/有待進一步研究。