動(dòng)脈粥樣硬化:第三節(jié)　單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞在動(dòng)脈硬化中的作用

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隨著細(xì)胞分子生物學(xué)的進(jìn)步，已經(jīng)基本明確了在動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)各種細(xì)胞相互剌激與應(yīng)答的關(guān)系。病變時(shí)期，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在向內(nèi)皮下層入侵的同時(shí)攝取變性的LDL使其自身泡沫化。淋巴細(xì)胞則分泌多種生物活性物質(zhì)，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。一、巨噬細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的…

一、巨噬細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化與膽固醇代謝有關(guān)已成共識(shí)，這些脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈管壁、巨噬細(xì)胞吞噬這些脂質(zhì)并逐漸泡沫化，動(dòng)脈內(nèi)膜、中膜平滑肌細(xì)胞增殖形成粥樣斑塊（如圖11-3)。這個(gè)過程與炎癥時(shí)的免疫應(yīng)答類似，巨噬細(xì)胞在這一病變過程中起著主導(dǎo)作用。

圖11-3 泡沫細(xì)胞透射電鏡照片

二、血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的相互作用

在動(dòng)脈硬化過程中，單核細(xì)胞吸附于內(nèi)皮細(xì)胞，并向內(nèi)皮下層入侵分化引起內(nèi)皮細(xì)胞也發(fā)生相應(yīng)變化。沒有單核細(xì)胞吸附的內(nèi)皮細(xì)胞，可以通過自身的調(diào)節(jié)作用發(fā)揮抗血栓形成，保持血管疏通，維持血流流動(dòng)。但在單核細(xì)胞吸附或侵入時(shí)，自身調(diào)節(jié)作用減弱或消失，這是誘發(fā)動(dòng)脈硬化發(fā)生的重要因素之一。

最初的動(dòng)脈硬化機(jī)制假說認(rèn)為血小板最先吸附于血管壁，但后來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)這一假說是錯(cuò)誤的，是白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞首先吸附在內(nèi)皮細(xì)胞上。白細(xì)胞附壁之后不再游離，這與其分泌的幾種粘附蛋白密切有關(guān)，這些粘附蛋白屬糖蛋白類，現(xiàn)已知有血管細(xì)胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)，極遲抗原-4（very late antigen-4,VLA-4)，淋巴細(xì)胞作用相關(guān)抗原-1（lymphocyte function-associated antigen-1，LFAA-1)，這些因子可在白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1)和內(nèi)毒素剌激下由白細(xì)胞合成和釋放。有人認(rèn)為LDL（low density lipoprotein)過氧化物亦有誘導(dǎo)其分泌的作用。

白細(xì)胞吸附和人侵血管壁時(shí)，還會(huì)釋放多種生物活性因子如巨噬細(xì)胞會(huì)釋放腫瘤壞死因子（TNF)、IL-1、IL-6、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF)、TGF-β等，T淋巴細(xì)胞合成和分泌干擾素-r（interferon-r,IFN-r)和集落剌激因子（colony stimulating factor,CSF)。同免疫反應(yīng)一樣，在動(dòng)脈粥樣硬化中，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞進(jìn)行了多種信息的傳遞和調(diào)控，其結(jié)果是平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，細(xì)胞間質(zhì)增厚（圖11-4)。

圖11-4 動(dòng)脈粥樣硬化灶內(nèi)細(xì)胞間應(yīng)答示意圖

三、氧化型LDL在動(dòng)脈硬化中的作用

已有許多證據(jù)說明低密度脂蛋白（LDL)被氧化后轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸蚅DL，這種變性LDL與動(dòng)脈硬化有關(guān)，當(dāng)脂質(zhì)LDL在血液中蓄積時(shí)，被不明因素氧化，巨噬細(xì)胞對(duì)這種氧化LDL有極強(qiáng)的親和力且無休止地?cái)z取，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞泡沫化。體內(nèi)LDL的氧化修飾有幾種說法，一般認(rèn)為，它與胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生有關(guān)，即細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的活性氧（O2-)能夠氧化LDL。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，口服丙丁酚能夠抑制LDL氧化過程氧化LDL首先損害內(nèi)皮細(xì)胞，繼而使巨噬細(xì)胞泡沫化。有人認(rèn)為它還能影響巨噬細(xì)胞花生四烯酸的代謝，又能誘發(fā)細(xì)胞釋放多種生物活性因子，因此，被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化的各階段密切相關(guān)，見圖11-5。

圖11-5　氧化LDL與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展關(guān)系示意圖

四、巨噬細(xì)胞泡沫化和脫泡沫化

巨噬細(xì)胞泡沫化是動(dòng)脈硬化的一個(gè)重要因素，如果讓泡沫化過程逆轉(zhuǎn)對(duì)臨床治療動(dòng)脈硬化有極其重要的意義。Goldstein認(rèn)為氧化LDL促使巨噬細(xì)胞泡沫化的機(jī)制是巨噬細(xì)胞通過胞膜上氧化LDL受體，結(jié)合氧化LDL并轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，在胞內(nèi)由溶酶體水解LDL，生成大量的游離脂肪酸和膽固醇。游離膽固醇在膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（ACAT)作用下與脂肪酸重新合成膽固醇酯貯存于細(xì)胞內(nèi)。大量膽固醇酯等脂質(zhì)的蓄積使胞內(nèi)亞細(xì)胞器所占空間越來越小，被迫逐漸退化甚至消失-泡沫化。另一方面，存在于胞內(nèi)的膽固醇酯可以被再分解成膽固醇和脂肪酸而反復(fù)循環(huán)，正常肝細(xì)胞可以通過這種方式調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇代謝。在細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，高密度脂蛋白（HDL)能夠從巨噬細(xì)胞吸取游離膽固醇，由HDL轉(zhuǎn)運(yùn)到血漿，在卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT)作用下催化生成膽固醇酯，后者被膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP)送至VLDL和LDL，由肝細(xì)胞攝取并代謝。HDL與巨噬細(xì)胞的相互作用機(jī)制尚不清楚，但可以肯定HDL能夠阻止巨噬細(xì)胞泡沫化，從而阻止動(dòng)脈粥樣硬化。將HDL氧化形成氧化HDL后，后者能抑制HDL從巨噬細(xì)胞吸膽固醇，提示不僅是氧化LDL，氧化HDL也能促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)展，見圖11-6。