生物化學(xué)與分子生物學(xué):第一節(jié)　脂溶性維生素

脂溶性維生素中以維生素A和D在營養(yǎng)上更為重要，缺少他們將分別引起維生素A或D缺乏病。維生素E缺乏病僅在動物實驗時觀察到，至于維生素K，因腸道細菌可以合成它，所以人類維生素K缺乏病多系吸收障礙或因長期使用抗生素或維生素K的代謝拮抗藥(metabolic antagonists)所致。

一、化學(xué)特點

1.維生素A

維生素A是由β-白芷酮環(huán)和兩分子2-甲基丁二烯構(gòu)成的不飽和一元醇。一般所說維生素A系指A1而言，存在于哺乳動物和咸水魚肝臟中。在淡水魚肝油中尚發(fā)現(xiàn)另一種維生素A，稱為A2，其生理效用僅及A1的40%。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上比較，維生素A2在β-白芷酮環(huán)上比A1多一個雙鍵。

維生素A的側(cè)鏈含有4個雙鏈，故可形成多種順反異構(gòu)體，其中較重要的有全反型(AⅡ-trans)和Ⅱ-順型（11-cis)。視黃醇在體內(nèi)可被氧化成視黃醛(retinal)，此反應(yīng)是可逆的。

視黃醛進一部被氧化則成視黃酸(retinoicacid)，但此反應(yīng)在體內(nèi)是不可逆的。

視黃醇是黃色片狀結(jié)晶，通常與脂肪酸形成酯存在于食物中。不論是維生素A1或A2都可與三氯化銻起反應(yīng)，呈現(xiàn)深蘭色。這種性質(zhì)可用于測定維生素A。

維生素A的化學(xué)性質(zhì)活潑，易被空氣氧化而失去生理作用，紫外線照射亦可使之破壞，故維生素A的制劑應(yīng)裝在棕色瓶內(nèi)避光貯存。

維生素A只存在于動物性食品(肝、蛋、肉)中，但是在很多植物性食品如胡蘿卜、紅辣椒、菠菜、芥菜等有色蔬菜中也含有具有維生素A效能的物質(zhì)，例如各種類胡蘿卜素(carotenoid)，其中最重要者為β-胡蘿卜素(β-carotene)。

β-胡蘿卜素可被小腸粘膜或肝臟中的加氧酶(β-胡蘿卜素-15，15′-加氧酶)作用轉(zhuǎn)變成為視黃醇，所以又稱做維生素A元(provitamin A)。盡管理論上1分子β-胡蘿卜素可以生成2分子維生素A，但由于胡蘿卜素的吸收不良，轉(zhuǎn)變有限，所以實際上6微克β-胡蘿卜素才具有1微克維生素A的生物活性。

食物中的維生素A酯在小腸受酯酶的作用而水解，所產(chǎn)生的脂肪酸和維生素A進入小腸上皮細胞后又重新合成維生素A酯，并摻入乳糜微粒，通過淋巴轉(zhuǎn)運，貯存于肝臟。肝臟中的維生素A可應(yīng)機體需要向血中釋放。血漿中的維生素A是非酯化型的。它與視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)結(jié)合而被轉(zhuǎn)運。食物中的類胡蘿卜素經(jīng)小腸吸收后主要在小腸粘膜轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素A，一部分也可在肝臟中進行此種轉(zhuǎn)變。

2.維生素D

維生素D系固醇類的衍生物，人體內(nèi)維生素D主要是由7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射而轉(zhuǎn)變，稱為維生素D3或膽鈣化醇(cholecalciferol)。植物中的麥角固醇經(jīng)紫外線照射后可產(chǎn)生另一種維生素D，稱為維生素D2或鈣化醇。

兩種維生素D具有同樣的生理作用。人體主要從動物食品中獲取一定量的維生素D3(它常與維生素A共同存在)，而植物中的麥角固醇除非經(jīng)過紫外線照射(轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D2)，否則很難被人體吸收利用。然而，正常成人所需要的維生素D主要來源于7-脫氫膽固醇的轉(zhuǎn)變。7-脫氫膽固醇存在于皮膚內(nèi)，它可由膽固醇脫氫產(chǎn)生，也可直接由乙酰CoA合成。人體每日可合成維生素D3200?00國際單位(1國際單位=0.025微克維生素D3)，因此只要充分接受陽光照射，即完全可以滿足生理需要。

不論維生素D2或D3，本身都沒有明顯的生理活性，它們必須在體內(nèi)進行一定的代謝轉(zhuǎn)化，才能生成活性的化合物，即活性維生素D。(參閱第十八章)

圖3-1 維生素D2和D3的生成

維生素D2及D3均為無色針狀結(jié)晶，易溶于脂肪和有機溶劑，除對光敏感外，化學(xué)性質(zhì)一般較穩(wěn)定。

3.維生素E

維生素E又稱為生育酚，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的生育酚有α、β、γ和δ四種，其中以α-生育酚的生理效用最強。它們都是苯駢二氫吡喃的衍生物。α-生育酚的結(jié)構(gòu)如下：

維生素E為油狀物，具有特異的紫外吸收光譜(295nm波長處)，在無氧狀況下能耐高熱，并對酸和堿有一定抗力，但對氧卻十分敏感，是一種有效的抗氧化劑。維生素E被氧化后即失效。

4.維生素K

維生素K是2-甲基1，4-萘醌的衍生物，自然界已發(fā)現(xiàn)的有兩種，存于綠葉植物中者為維生素K1，腸道細菌合成者為維生素K2，它們的結(jié)構(gòu)如下。��

1，4-萘醌即具有維生素K的作用，尤以2-甲基1，4-萘醌的作用最強，為天然維生素K效力的三倍，但其毒性較大bhskgw.cn/shouyi/。2-甲基1，4-萘醌又稱維生素K3，水溶性，可以人工合成，現(xiàn)在藥用維生素K多為其還原性衍生物或亞硫酸鈉鹽。

二、生理作用

1.維生素A　維生素A的生理作用主要表現(xiàn)在以下三個方面。

(1)構(gòu)成視網(wǎng)膜的感光物質(zhì)，即視色素。已知維生素A的缺乏主要影響暗視覺，與暗視覺有關(guān)的是視網(wǎng)膜桿狀細胞中所含的視紫紅質(zhì)(visual purple,又名rhodopsin)。視紫紅質(zhì)是由維生紗A的醛衍生物(視黃醛)與蛋白質(zhì)結(jié)合生成的、視蛋白與視黃醛的結(jié)合要求后者具有一定的構(gòu)型，體內(nèi)只有11-順位的視黃醛才能與視蛋白結(jié)合，此種結(jié)合反應(yīng)需要消耗能量并且只在暗處進行，因為視紫紅質(zhì)遇光則易分解。視紫紅質(zhì)對弱光非常敏感，甚至一個光量子即可誘發(fā)它的光化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致其最終分解成視蛋白和全反位視黃醛。

視紫紅質(zhì)

↓

前光視紫紅質(zhì)

↓

光視紫紅質(zhì)

↓

間視紫紅質(zhì)Ⅰ

↓

間視紫紅質(zhì)Ⅱ

↓

視蛋白+全反位視黃醛

因為在此過程中視紫紅質(zhì)分解而退色，所以又叫做“漂白”(bleaching)、視紫紅質(zhì)的漂白是放能反應(yīng)，通過視桿細胞外段特有的結(jié)構(gòu)，能量轉(zhuǎn)換為神經(jīng)沖動，引起視覺。由于視紫紅質(zhì)的分解，殘留在視網(wǎng)膜內(nèi)的視紫紅質(zhì)的量甚少，若不及時再合成，則視網(wǎng)膜就不能再感受弱光的刺激，此時在光線弱的暗處就看不見物體了。然而，由視紫紅質(zhì)分解所產(chǎn)生的全反位視黃醛可以經(jīng)還原、異構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)?1-順位視黃醇，并進一步又氧化成11-順視黃醛。這樣，在暗處11-順視黃醛又可與視蛋白結(jié)合再生成視紫紅質(zhì)，如下圖所示。

圖3-2 視紫紅質(zhì)的合成、分解與視黃醛的關(guān)系

人們從強光下轉(zhuǎn)而進入暗處，起初看不清物體，但稍停一會兒，由于在暗處視紫紅質(zhì)的合成增多，分解減少，桿細胞內(nèi)視紫紅質(zhì)含量逐漸積累，對弱光的感受性加強，便又能看清物體，這一過程稱為暗適應(yīng)(dark adaptation)。從上圖可以看出，當維生素A缺乏時，11-順視黃醛得不到足夠的補充，桿細胞內(nèi)視紫紅質(zhì)的合成減弱，暗適應(yīng)的能力下降，可致夜盲(nightblindness)，祖國醫(yī)學(xué)稱此癥狀為“雀目”。

(2)維持上皮結(jié)構(gòu)的完整與健全

維生素A是維持一切上皮組織健全所必需的物質(zhì)，缺乏時上皮干燥、增生及角化，其中以眼、呼吸道、消化道、泌尿道及生殖系統(tǒng)等的上皮影響最為顯著。在眼部，由于淚腺上皮角化，淚液分泌受阻，以致角膜、結(jié)合膜干燥產(chǎn)生干眼病(xerophthalmia)，所以維生素A又稱為抗干眼病維生素。皮脂腺及汗腺角化時，皮膚干燥，毛囊周圍角化過度，發(fā)生毛囊丘疹與毛發(fā)脫落。由于上皮組織的不健全，機體抵抗微生物侵襲的能力降低，容易感染疾病。

(3)促進生長、發(fā)育

缺乏維生素A時，兒童可出現(xiàn)生長停頓、骨骼成長不良和發(fā)育受阻。在缺乏維生素A的雌性大鼠則出現(xiàn)排卵減少，影響生殖。

維生素A如何維持上皮組織的健全和促進兒童和幼小動物的生長、發(fā)育其機理尚未完全闡明。近年來的研究表明，維生素A(視黃醇)及其衍生物視黃酸可影響上皮細胞的分化過程。缺乏維生素A則培養(yǎng)中的上皮細胞趨向于分化為復(fù)層鱗狀上皮，而向培養(yǎng)基中添加維生素A則減弱此種表型的表達，刺激粘液分泌上皮的形成。再從分子機制上探討則發(fā)現(xiàn)維生素A具有類固醇激素樣的作用，通過與細胞內(nèi)受體結(jié)合，形成復(fù)合物轉(zhuǎn)位于細胞核內(nèi)，啟動某種基因的轉(zhuǎn)錄和促進某種蛋白質(zhì)的合成(參看代謝調(diào)節(jié)一章)。此種作用已在角質(zhì)細胞的角蛋白合成和胚胎癌細胞的Ⅳ型膠原蛋白合成中得到證實。視黃酸還有促進胚胎的正常發(fā)育和分化以及對抗促癌劑(promoters)的作用。然而，有人認為維生素A的抗癌作用不在于它的對基因表達的調(diào)整，而是與它對細胞表面的作用有關(guān)。已知維生素A可促進糖蛋白的合成，特別是作為細胞表面受體的糖蛋白和纖維粘連蛋白(fibronectin)的合成。癌變細胞其表面因缺乏纖維粘連蛋白而喪失正常粘附能力，此缺陷可被維生素A所逆轉(zhuǎn)。維生素A還使細胞表面上的EGF受體(上皮生長因子受體)數(shù)目增加，通過促進EGF與細胞的結(jié)合而促進生長。

2.維生素D

維生素D能促進小腸對食物中鈣和磷的吸收，維持血中鈣和磷的正常含量，促進骨和齒的鈣化作用，詳見第18章鈣磷代謝。

3.維生素E

維生素E與動物生殖機能有關(guān)，雌性動物缺少維生素E則失去正常生育能力，一般雖bhskgw.cn/pharm/能受孕，但由于子宮機能障礙，易引起胎兒死亡及吸收、導(dǎo)致流產(chǎn)。在雄性動物缺少維生素E則睪丸生殖上皮發(fā)生退行性變，伴有輸精管萎縮，精子退化，尾部消失，喪失活動力。在人類單純由于缺少維生素E而發(fā)生的病尚屬罕見，但在臨床上它可作為藥物使用，治療某些習(xí)慣性流產(chǎn)，有時能收到一定效果。

實驗研究表明，維生素E有穩(wěn)定不飽和脂肪酸的作用，缺少維生素E則體內(nèi)脂肪組織中的不和脂肪酸易于被過氧化物氧化而聚合，此種過氧化物聚合物一方面使得皮下脂肪熔點升高，刺激組織引起病變，形成硬皮癥，另一方面它對神經(jīng)、肌肉及血管等組織亦起著有害作用，動物缺少維生素E則其橫紋肌萎縮或癱瘓，肌纖維甚至可以壞死。維生素E對脂肪代謝和肌肉代謝的調(diào)節(jié)作用是與它本身的化學(xué)性質(zhì)相關(guān)的。因為維生素E對氧非常敏感，是一種強有力的抗氧化劑，可以降低組織的氧化速度。當它與不飽和脂肪酸共存時則可防止后者被過氧化物氧化。同樣，腸道內(nèi)或肝臟內(nèi)的維生素A亦可因維生素E之存在而減少其被氧化破壞。維生素E的此種抗氧化劑作用常應(yīng)用來保存維生素A制劑和各種食用油脂。

此外，維生素E尚能促進與生物氧化有關(guān)的輔酶Q(參與第6章)的合成。

4.維生素K

維生素K可以促進肝臟合成多種凝血因子，因而促進血液凝固，詳見第14章。