1930年Duke和Wallace發(fā)現(xiàn),被補體調(diào)理的結(jié)合到靈長類紅細胞膜上的錐蟲可產(chǎn)生免疫粘附現(xiàn)象。其后Nelson(1953)報道,與紅細胞或中性粒細胞的免疫粘附只需要激活C3,而不需要激活具有溶解活性的補體末端成分,并將紅細胞和中性粒細胞上具有免疫粘附作用的結(jié)構(gòu)稱為CR1。以后又相繼發(fā)現(xiàn)了另外4種C3受體,即CR2(1973)、CR3(1979)、CR4(1984)和CR5(1984)。另外,還有4種補體受體則是根據(jù)它們的補體配體特異性而命名的,即C1q受體(C1q-R.1975).C5a的受體(C5a-R,1978)、C3a的受體(C3a-R,1979)和H因子的受體(fH-R,1980)等。
目前認為,補體受體是細胞表面的重要膜結(jié)構(gòu)。補體系統(tǒng)激活的級聯(lián)反應產(chǎn)生的多種生物學效應,諸如調(diào)理促吞噬作用、免疫調(diào)控作用、粘附作用、清除IC及炎癥作用等,都是通過補受體而介導的。各種補體受體的細胞分布不盡相同,但其主要作用不外是識別配體、傳導信號和誘導細胞應答等。
應用C1q-瓊脂糖親和層析由類淋巴母細胞和髓樣細胞膜分離的C1q受體(C1q-R)為一種類似65kDa的糖蛋白,具有非共價結(jié)合的蛋白聚糖成分。也可能還有CD43參與,從而構(gòu)成一個多單位的糖蛋白復合體。由于各種細胞上表達的C1q-R具有類似的結(jié)合親和力和與抗游離C1q抗體有共同的反應性,表明不同細胞上表達的C1q-R結(jié)構(gòu)類似。C1q-R的某些肽段含有與RO/SSA(一種核糖核蛋白自身抗原)、舒網(wǎng)素、小鼠B50黑素瘤抗原、大鼠425蛋白等相似的序列,表明它們屬于同一蛋白超家族。表達C1q-R的細胞類型B細胞及其母細胞株、NK細胞、單核-巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞及血小板等。最近報道,外周血T細胞及Molt 4 T淋巴細胞株也表達C1q-R。C1q-R的天然配體為C1q,C1q與C1q-R的相互作用具有特異性、可飽和性、可逆性及親和性等特點。由于單獨的C1q分子對C1q-R的親和力很低,因此C1q-R常優(yōu)先與免疫復合物(IC)結(jié)合的C1q相結(jié)合。C1q-R的功能主要有兩方面:(1)免疫調(diào)節(jié)作用:C1q-R具有多種免疫增進作用,如促進B細胞產(chǎn)生Ig,促進吞噬細胞的ADCC效應及對IgC或C3bn/C4b包被顆粒的吞噬作用。通過魯米諾化學發(fā)光法和檢測磷酸已糖旁路的活化表明,刺激中性粒細胞的C1q-R可激發(fā)呼吸爆發(fā),刺激內(nèi)皮細胞的氧化代謝,促進IC的沉積與清除等。(2)調(diào)節(jié)血小板的功能:已證明游離的C1q與血小板上C1q-R相互作用可抑制膠原誘導的血小板聚集與釋放反應,而結(jié)合于IC上成簇的C1qbhskgw.cn/pharm/則可模擬膠原的作用,誘導血小板聚集和釋放5-HT。此外,C1q-R與其配體的相互作用,還可刺激成纖維細胞趨化、DNA合成導致其增生。因此認為,在損傷愈合和組織再生中,C1q-R也可能起著重要作用。C1q-R復合體中的CD43可能起傳導信號的作用。在促進過氧化物產(chǎn)生、增強吞噬作用和對不易吞噬的微生物的細胞毒作用中,C1q與中性粒細胞、單核-巨噬細胞和嗜酸性粒細胞上的FcR也可協(xié)同而發(fā)揮作用。
I型補體受體(CR1、C3b/C受體,又稱CD35) 為單鏈穿膜糖蛋白,分子量160-260kDa。CRI有四種同種異型,其分子量與基因頻率分別為,A:190kDa(0.83)、B:220kDa(0.16)、C:160kDa(0.01)和D:260kDa(0.002),但它們的功能相同。CR1廣泛分布于紅細胞、粒細胞、單核細胞、肥大細胞、濾泡樹突狀細胞、腎小球足突細胞、B細胞及部分CD4+T細胞。CR1的配體為C3b/C4b(高親和力)及C3bi/C3c(低親和力)。其主要功能有:(1)作為調(diào)理素受體,增強吞噬細胞對C3b/C4b包被顆粒及微生物的吞噬作用,以及對較小IC的內(nèi)吞;(2)為I因子的輔助因子之一,協(xié)同I因子裂解C3b和C4b,抑制C3轉(zhuǎn)化酶與C5轉(zhuǎn)化酶的活性并促使其降解;(3)通過紅細胞的CR1運送IC至肝臟等處經(jīng)I因子裂解C3b,使IC與紅細胞解離,再被單核細胞所清除;(4)為B細胞激活的調(diào)節(jié)劑。當CR1被含多個配體的IC交聯(lián)時可激活B細胞,反之則產(chǎn)生抑制效應。并發(fā)現(xiàn)C1q-R與CR1在激活B細胞產(chǎn)生Ig的過程中有協(xié)同作用。有人認為CR1可通過將帶有C3b或C3bi的抗原附著于B細胞表面而促進對抗原的識別。此外,CR還有促進NK細胞殺傷結(jié)合CR1(sCR1),存在于血漿中,正常值為13-81ng/ml。關(guān)于sCR1的來源,發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞上清中有sCR1;將人的外周血白細胞移入嚴重免疫缺陷(SCID)小鼠體內(nèi)后在其血清中也可檢出sCR1,表明轉(zhuǎn)移的白細胞可以合成sCR1。另外,通過以sCR1cDNA轉(zhuǎn)染的COS細胞既可表達膜CR1,也可分泌sCR1,且與膜sCR1的分子量相同,說明sCR1由細胞分泌產(chǎn)生。血液中sCR1的水平與某此疾病具有一定的關(guān)聯(lián)。發(fā)現(xiàn)sCR1水平升高與機體重要臟器的功能損害相平行,如晚期腎功衰竭和肝硬化的病人血液中sCR1的水平明顯高于正常人,但經(jīng)腎移植或肝移植后sCR1的水平可明顯下降,甚至可降至正常水平。因此測定血中sCR1的水平對了解某些疾病的病情和判定治療反應可能具有一定的意義。
sCR1的基因位于人的第1號染色體長臂32區(qū),屬于RCA家族中的成員。經(jīng)對CR1N端的cDNA分析表明,CR1多肽結(jié)構(gòu)有3-5個連接的蛋白片段,它們的內(nèi)部序列有高度的同源性,稱為長同源重復序列(long homologous repeat,LHR)。每個CR1的LHR在數(shù)目上的同種異型變異性,說明不同個體的CR1在大小有很大差別。此外,每個LHR由7個SCR組成。CR1最常見的形式有32個SCR,其中28個排列成4個LHR。每一個LHR的第2個SCR內(nèi)具有同C3b/C4b相結(jié)合的部位。
Ⅱ型補體受體(CR2)按白細胞分化抗原歸類為CD21。CD2為分子量140kDa的單鏈糖蛋白,主要分布于B細胞、單核細胞、某些T細胞、咽上皮細胞及淋巴結(jié)濾泡樹突狀細胞上。其配體C3bg、C3d和C3bi中的C3d部分。CR2也是EB病毒的受體,CR2與C3d結(jié)合的部位和同EB病毒結(jié)合的部位相距甚遠。另外,最近報道CR2還可與IFN-α結(jié)合。CR2主要功能是對B細胞的分化、增殖、記憶和Ig產(chǎn)生起重要的調(diào)節(jié)作用。如B細胞表面交聯(lián)的C3d為B細胞由G1其進入到S期提供了活化信號,可取代單核因子的作用,而可溶性C3d則可通過與CR2結(jié)合而阻止B細胞化分。帶有bhskgw.cn/wsj/C3片段的IC可經(jīng)CR2定位于生發(fā)中心激活記憶性B細胞。另外,多克隆和單克隆CR2的F(ab`)2片段、C3bg-瓊脂糖和EB病毒都能通過與CR2結(jié)合而引起B(yǎng)細胞活化。應用抗IgM抗體刺激B細胞可導致CR2磷酸化。而EB病毒則可借CR2感染B細胞(感染性單核細胞增多)或使B細胞或上皮細胞惡性轉(zhuǎn)化,引起伯基特淋巴瘤或鼻咽癌。
CR2的基因定位于人第1號染色體上的長臂32區(qū),也屬于RCA家族成員。以cDNA探針的分子雜交研究表明,CR2與CR1的cDNA順序有高度的同源性(包括20個氨基酸的信號肽、954個氨基酸的胞膜外區(qū),24個氨基酸的穿膜區(qū)和34個氨基酸的胞漿區(qū)),以致CR1的一些cDNA探針,也可同CR2基因雜交。氨基酸序列分析表明,CR2也具有與CR1同樣類型的SCR(15~16個)。
Ⅲ型補體受體(CR3)為由α、β兩條肽鏈以非共價鍵結(jié)合而構(gòu)成的異二聚體糖蛋白,分子量分別為165kDa和95kDa。CR3屬于粘附分子整合素(integrin)家族中的成員,與淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)和CR4的結(jié)構(gòu)極為相似,三者的β鏈完全相同(命名為CD18),而α鏈則各不相同:LFA-1為CD11a、CR3為CD11b、CD4為CD11c,故CR3又稱為CD11b/CD18分子。CR3作為整合素家族中的成員,在炎癥反應中可介導中性粒細胞粘附于內(nèi)皮細胞。在體外某些情況下,CR3還可表達能同膠原蛋白、ICAM-1和血纖維蛋白原相結(jié)合的部位。經(jīng)C5a刺激的吞噬細胞表達CR3和CR4可輕度增多,這有助于中性粒細胞粘附于血管內(nèi)皮成為有粘附性細胞,由血管中游出至炎癥部位。感染部位的CR3可將吞噬細胞連接到帶有C3bi和/或β葡聚糖或LPS的細菌或酵母菌上,促進吞噬作用和呼吸爆發(fā)。另外,由于CR3最初是通過用Mac-1單克隆抗體的白細胞上發(fā)現(xiàn)的,因而也稱其為Mac-1抗原。CR3和CR4對固相的C3bi具有相似的結(jié)合特異性,二者均需要有二價的陽離子參與,并均可被EDTA所抑制。與CD4不同的是,CR3還具有能與細菌LPS和酵母菌細胞壁上β葡聚糖相結(jié)合的部位,也需2價陽離子參與。CR3分布于中性粒細胞、單核-巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、NK細胞及細胞毒性T細胞和B細胞,其配體為C3bi。CR3的主要生物學活性是細胞粘附作用。它可促使效應細胞與靶細胞之間的密切接觸增強吞噬作用,因而在抗感染免疫中具有重要作用。CR3的缺陷可出現(xiàn)反復細菌性感染。另外,CR3可能還是HIV-1感染細胞的入口之一,并可與β葡聚糖結(jié)合、激活補體,以及與大腸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、LPS及脂質(zhì)A等結(jié)合。因此,CR3似乎是一種可結(jié)合多種配體的分子。CR3的α鏈和β鏈由不同染色體上的基因所編碼。合成后在細胞膜裝配成完整的CR3。遺傳性CR3和CR4缺陷的病人,是因為編碼它們共同β鏈的基因有缺陷,但在細胞漿中仍可檢出正常α鏈的前體。
Ⅳ型補體受體(CR4)、又稱CD11c/CD18,或P150,95,也是由α、β兩條肽鏈借非共價鍵而結(jié)合的異二聚體糖蛋白,α鏈的分子量為150kDa,β鏈與CD3的β甸相同為95kDa.CR4主要分布于中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和血小板上,其配體為C3bi和C3bg。CR4的功能是增強Fc受體介導的吞噬作用,但也可介導Fc受體非信賴性吞噬作用。在組織巨噬細胞上CR4呈優(yōu)勢表達,而只表達少量的CR1和CR3。吞噬細胞上表達的CR3和CR4分子,它們與細胞骨架的連接有別,這可調(diào)節(jié)兩種受體介導顆粒附著與吞噬作用的能力。由于CR3受細胞骨架連接的限制較小,因此CR3的游動性較CR4大。這樣便可使數(shù)量相對較少的CR3很快集聚在與C3bi包被顆粒相接觸的部位,促使這些顆粒附著于巨噬細胞膜上。通過CR3將C3bi包被的顆粒捕獲在吞噬細胞膜表面后,此時游動性較小但數(shù)量較多的CR4便可與C3bi包被的顆粒結(jié)合并促進吞噬作用。
編碼CR4α鏈和β鏈基因分別定于第16號和第21號染色體上。經(jīng)序列分析表明,CR4與CR3的α鏈有87%的同源性。
Ⅴ型補體受體受體(CR5)中C3bi中的C3d部分、C3dg和C3d片段的特性受體,但只能與液相中的上述片段起反應。CR5的生物學活性是通過125I標記的液相C3dg二聚體而被確定的。未標記的C3bi、C3dg與C3d對125I標記的C3dg二聚體的結(jié)合有競爭性抑制作用,而C3b則無此作用。曾認為中性粒細胞上的C3dg二聚體受體與該細胞上的紅細胞-C3dg花環(huán)形成受體為同一受體,因此將其稱為CR4。后來研究表明,能形成花環(huán)的受體活性在幾種特性上與C3dg二聚體受體不同,如CR4與固定的C3bi的結(jié)合可被EDTA阻斷,面EDTA對C3dg二聚體的攝取則無影響。因此將C3dg二聚體受體命名為CR5。除中性粒細胞外,在血小板上也已鑒定有CR5的活性。
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