以二十一世紀(jì)藥物治療學(xué)為主題的的第五屆世界臨床藥理和治療大會(huì)（CPT’92于1992年7月26－31日)在日本本橫濱市召開(kāi)。來(lái)自世界60多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的臨床藥理工作者3000余人參加了這次大會(huì)。對(duì)臨床藥理學(xué)研究進(jìn)行總結(jié)和對(duì)二十一世紀(jì)藥物治療學(xué)進(jìn)行展望bhskgw.cn/shouyi/。
（一)神經(jīng)藥理學(xué)受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)的臨床意義；
（二)以DNA合成為目標(biāo)的抗病毒藥開(kāi)發(fā)；
（三)的藥物傳遞系統(tǒng)；
（四)藥物代謝的民族與合理用藥；
（五)支氣管哮喘藥的開(kāi)發(fā)；
（六)難治性精神分裂癥的治療；
（七)藥物免疫反應(yīng)的修飾；
（八)治療艾滋病的對(duì)策；
（九)以增殖因子治療為目標(biāo)的應(yīng)用；
（十)抗癌藥耐受性分子機(jī)制；
（十一)藥動(dòng)學(xué)研究和TDM應(yīng)用；
（十二)藥品流行病學(xué)和市場(chǎng)藥物再評(píng)價(jià)等等。通過(guò)交流和討論表明許多課題已取得突破和進(jìn)展。
（十三)臨床藥理學(xué)的過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)；
（十四)由于生物技產(chǎn)生的藥物的諸問(wèn)題；
（十五)臨床藥理學(xué)的倫理與法律；
（十六)小兒用藥的臨床評(píng)價(jià)；
（十七)現(xiàn)行高血壓是否正確等一些問(wèn)題展開(kāi)廣泛的討論。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)的信息傳遞是通過(guò)這質(zhì)和受體進(jìn)行的，大多數(shù)遞質(zhì)的研究，為闡明腦功能，盡可能測(cè)定其濃度。該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)有很多價(jià)值：①神經(jīng)疾病腦內(nèi)受體變化；②CNS藥物的主要作用單位；③產(chǎn)生藥物副作用的作用部位；④因藥物引起長(zhǎng)期受體變化；⑤增臺(tái)受體的病態(tài)程度或使其正常的藥物研究。
根據(jù)CNS藥物的遞質(zhì)受體交差反應(yīng)表明，多數(shù)藥物作用于一個(gè)以上的受體。因此這些藥物理效應(yīng)是幾個(gè)不同遞質(zhì)受體的作用總和。
神經(jīng)遞質(zhì)或合成酶的活性大白鼠老齡者比年輕的略低，受體水平也顯著低下。緩慢地投與氫麥角堿和二苯美侖（bifemelane)，能防止老齡者受體結(jié)合低下。因此，增強(qiáng)受體機(jī)能或使其正�；乃幬锍蔀槔夏晟窠�(jīng)系統(tǒng)異常的有效藥物。
作用于CNS的藥物長(zhǎng)期使用，常常受體異常。例如左旋巴治療巴金森氏癥時(shí)腦內(nèi)腺粒體的O2受體減少。有趣的是另一該治療藥溴隱�？捎行б种�左旋多巴這一作用。因此用基旋多巴的患者應(yīng)合用溴隱停。
各種神經(jīng)疾病腦內(nèi)受體變化提供有關(guān)治療方法的情報(bào)，從而發(fā)展一個(gè)優(yōu)良治療計(jì)劃。
近年來(lái)，抗消化性潰瘍的藥物療法發(fā)展迅速。其中，有選擇抗膽堿藥、H2受體斷藥、質(zhì)子泵阻斷藥、粘防御藥、粘血流促進(jìn)藥等。
繼H2受體阻斷藥之后，開(kāi)發(fā)了新的抗?jié)兯幰毁|(zhì)子泵阻斷藥PPI，在日本1990年開(kāi)始臨床應(yīng)用。Sachs等學(xué)者已闡明H+K+-ATP酶（質(zhì)子泵)在胃壁細(xì)胞的泌酸作用是利用ATP的能量產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)外的H＋和K＋交換反應(yīng)的分泌胃酸而這個(gè)質(zhì)子泵選擇性阻斷藥PPI是通過(guò)與H+K+-ATP酶結(jié)合來(lái)阻斷酶的活性而發(fā)作用。它除了換制迷神經(jīng)剌激、胃泌素剌激、組胺H2受體剌激所有這些剌激性胃酸分泌外，還抑制基礎(chǔ)胃酸分泌。
對(duì)消化性潰瘍，PPI和H2受體阻斷藥比較，臨床試驗(yàn)報(bào)告PPI在短期治療中效果超群，對(duì)返流性食管炎、ZE癥候群，對(duì)H2受體阻斷藥抵抗性潰瘍有明顯療效，作用時(shí)間長(zhǎng)而持久，每日一次給藥。
在開(kāi)發(fā)PPI中，有報(bào)告PPI使高胃泌素血癥ECL細(xì)胞增殖，有胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)。但除對(duì)人的返流性食管炎、ZE癥候群較大量、長(zhǎng)期給予PPI外，未見(jiàn)到這種病例。各國(guó)除在ZE癥候群長(zhǎng)期作用外，均作短期治療（6－8周)。歐美國(guó)家采用減量報(bào)與（每周期1－2次)作為維持療法。
各國(guó)專家討論了小兒藥理學(xué)研究的現(xiàn)狀。據(jù)調(diào)查，世界人口50％是16歲以下兒童，說(shuō)明小兒藥理學(xué)研究的重要性。在發(fā)展中國(guó)家年輕層人口較多，在先進(jìn)國(guó)家小兒藥理學(xué)研究人員不足，加之藥廠和國(guó)策均是以豐人病為指標(biāo)，所以小兒藥理學(xué)末能很好地進(jìn)行。
Blumer教授報(bào)告了“小兒和新生兒ICU（加強(qiáng)護(hù)理病)的藥代動(dòng)力學(xué)研究的要求”，引起了強(qiáng)烈共鳴，他認(rèn)為新生兒ICU盡管減少，但泌須給予高效的藥物并為此作用評(píng)價(jià)，包括藥物病戊研究是不可缺少的。但不存在著許多問(wèn)題，如例數(shù)的限制，家屬不支持，法律限制，實(shí)驗(yàn)費(fèi)用等。
美國(guó)學(xué)者R博士報(bào)告了“孤兒藥物與孤兒病”，解釋了孤兒藥物的針對(duì)疾�。ǘ鄶�(shù)為衡有疾病)，同時(shí)強(qiáng)調(diào)開(kāi)發(fā)孤兒藥物。美國(guó)1982年制訂了“孤兒藥物的作用”，1991年修改了第一部，成為開(kāi)發(fā)孤兒藥物的最先進(jìn)國(guó)。目前孤兒藥物在日本已成為熱門(mén)話題。
用遺傳工程學(xué)方法開(kāi)發(fā)的藥物正在逐漸出現(xiàn)，遺傳因子治療也會(huì)在不遠(yuǎn)的將來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些技術(shù)希望開(kāi)發(fā)出最主要的治療藥物，用于新生兒、未成熟的治療等。今后小兒藥理學(xué)研究的范圍應(yīng)包括藥物危必險(xiǎn)性分析、遺傳藥理學(xué)、藥物免疫學(xué)、藥物的經(jīng)濟(jì)效果等。
目前世界許多國(guó)家人口進(jìn)入老齡化，老年期特有的障礙一癡呆也在增加，據(jù)推測(cè)老年癡呆患者約有7萬(wàn)人。
癡呆是由于腦本身器質(zhì)性障礙而引起的智力持續(xù)低下?tīng)顟B(tài)。從病因?qū)W可分為腦血管性癡呆和阿爾查癡呆，前者是由腦動(dòng)脈硬化引起的血流障礙和小梗塞灶，應(yīng)使用腦循環(huán)代謝促進(jìn)藥治療。問(wèn)題是阿爾查默型癡呆，它是與老化有關(guān)的神經(jīng)纖維變性和老人斑（膠化纖維素沉著)、神經(jīng)細(xì)胞脫落、神經(jīng)組織增生而引起的。治療措施是修復(fù)這種腦障礙，停止其變性。
癡呆的一般癥狀如行動(dòng)、意欲、感情等通過(guò)腦循環(huán)代謝改善藥和抗精神病藥可得到某種程度改善，但這些藥物對(duì)癡呆的主要癥狀如記憶力、思考力、判斷力等認(rèn)知障礙療效極差。某種藥物，可暫時(shí)性地提高認(rèn)知能務(wù)，稱為認(rèn)知增進(jìn)藥。
近年對(duì)阿爾查型癡呆試用各種認(rèn)知增進(jìn)藥。特別是發(fā)現(xiàn)了這種癡呆大腦皮層乙酰膽堿濃度明顯低下，據(jù)此認(rèn)為乙酰膽堿和智能有關(guān)。為增加腦內(nèi)乙酰膽堿濃度，使用膽堿酯酶阻斷劑和提高堿能受體感受性激動(dòng)劑。今后可以從神經(jīng)生長(zhǎng)因子和某種使腦代謝改善藥方面對(duì)該病進(jìn)行治療，以動(dòng)物模型產(chǎn)生的腦波變化為根據(jù)建立臨床標(biāo)準(zhǔn)。
近年多數(shù)蛋白質(zhì)和肽類藥可批量生產(chǎn)供應(yīng)床應(yīng)用，但由于制作術(shù)不同，效果也不同。主要問(wèn)題是藥物的吸收和向病灶的轉(zhuǎn)運(yùn)。
英國(guó)學(xué)者Davis教授概述了藥物粘膜吸收劑。由于使用吸收促進(jìn)劑藥物從鼻、支氣管、消化管和直腸粘膜的吸收取得了很大進(jìn)展，特別是從鼻粘膜的吸收已實(shí)用化，10kd下的多肽吸收十分可觀，今后多數(shù)蛋白質(zhì)可制成點(diǎn)鼻劑。
美國(guó)的Abuchowski論述了活性蛋白南在臨床上沒(méi)有充分發(fā)揮作用的原因是半衰期短，有抗原性、不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。將這些活性蛋白與聚乙二醇（PEG)結(jié)合可克服這些缺點(diǎn)。如治療先天性免疫缺陷病的腺苷脫氫酶（ADA)上連接PEG的PEGADA乙在美國(guó)上市。過(guò)氧歧化酶（SOD)、干擾素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF)的PEG化也是有前途的，還可將血紅蛋白PEG化作為血漿代用品。
日本學(xué)者五十崗博士等討論了過(guò)氧歧化酶（SOD)與卵磷脂共結(jié)合，使組織細(xì)胞親和力顯著增強(qiáng)、半衰期延長(zhǎng)。卵磷脂化的SOD是單用SOD療效的200倍，且無(wú)抗原性期待今后臨床應(yīng)用。
日本的赤池教授報(bào)告了把肝細(xì)胞親和性高分子向DDS或人工肝臟方向應(yīng)用研究。因?yàn)槎际蔷忈寗�，�?huì)劑、透皮吸收劑比較簡(jiǎn)單的DDS，促進(jìn)了分子生物學(xué)和遺傳因子水平DDS進(jìn)展。
由增殖因子和受體系統(tǒng)而產(chǎn)生細(xì)胞增殖分化的抑制機(jī)制已逐漸闡明，在癌癥治療中的應(yīng)用尤其引人注目。
弗賴堡大學(xué)的Mertelsman教授為提高白血病的療效果，注意到中性粒細(xì)胞減少性感染和血小板減少性出依然是白血病的主要死因合并病因，試用促紅細(xì)胞生成素。促紅細(xì)胞生成素、GM－CSF（粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞一集落到剌激因子)已進(jìn)入Ⅲ期臨床，G－CSF（粒細(xì)胞－CSF)和GM－CSF對(duì)化療和骨髓移植中嗜中性粒細(xì)胞減少癥的恢復(fù)有效。另外，ⅠL-1（白細(xì)胞介素-1)和ⅠL-3（白細(xì)胞介素-3)在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明對(duì)骨髓、紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的恢復(fù)有效。
日本學(xué)者M(jìn)asaoka博士進(jìn)行了骨髓移植中MCSF（巨噬細(xì)胞-CSF)和G-CSF珠臨床試驗(yàn)，出現(xiàn)了粒細(xì)胞恢復(fù)的顯著效果，進(jìn)行二年的追蹤調(diào)查結(jié)果表明M－CSF給藥組骨髓移相植成功率高，使骨髓性、單核細(xì)胞性和淋巴細(xì)胞性白血病死亡率降低。認(rèn)為粒細(xì)胞恢復(fù)延遲是白細(xì)胞病再發(fā)的危險(xiǎn)因素，提介骨髓移植初期投予CSF。
清水教授研究了表皮生長(zhǎng)因子（EGF)受體為目標(biāo)靶位療效。特別有趣的是發(fā)現(xiàn)EGF受體在肺和扁平上皮生長(zhǎng)因子（ECF)受體為目標(biāo)靶位療法。特別有趣的是發(fā)現(xiàn)ECG受體在肺和遍平上皮癌中過(guò)剩，從而制作特異的單克隆抗體。進(jìn)而將這些抗體中植物的抗癌藥導(dǎo)入靶位細(xì)胞，在利用各種癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)性裸鼠（先天無(wú)胸腺小鼠)移植癌實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)增殖抑制效果，以增殖受體為目標(biāo)癌癥是向高效低素發(fā)展的戰(zhàn)略。
最近，對(duì)癌細(xì)胞的耐受機(jī)制，特別是多劑耐受性進(jìn)一步分了水平進(jìn)行了解釋。多劑耐受性產(chǎn)生是由于癌細(xì)胞膜中存在一種使P糖蛋白排出作用的蛋白質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)P糖蛋白的正常功能是對(duì)抗毒的并使其排出。它的新功能是在腦內(nèi)起血腦屏障的作用之一。還發(fā)現(xiàn)P糖蛋白的遺傳因子，巨噬細(xì)胞消失反應(yīng)因子（MDR)是由C－Ha－Rasloncogene和變異的P3而活化。值得注意的是MDR遺傳因子的活化和腫瘤的發(fā)展是相伴產(chǎn)生的，這對(duì)于今后骨髓移植治療給予很在啟示。因此P糖蛋白的發(fā)現(xiàn)對(duì)耐受性的診斷和新療法的選擇提供了有利指標(biāo)，例如使用PCR等研已取得進(jìn)展。在克服有關(guān)P糖蛋白的耐受性方面，正開(kāi)發(fā)鈣拮抗劑有關(guān)物質(zhì)和環(huán)孢霉素法。
在耐受性研究中MDR以外的分子機(jī)制也不斷查明，發(fā)現(xiàn)谷光胱甘肽S轉(zhuǎn)移(CST)耐受性密切相關(guān)，它是使烷化劑脫毒化的酶，在對(duì)烷化劑具有耐受性的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)CST過(guò)剩，克服CST耐受性的關(guān)鍵是利用尿酸的使用，利尿酸是GST活性制劑，若適當(dāng)使用則乳癌、大腸癌對(duì)下苯丁酸氮芥的耐性即被解除。
藥物修飾免疫反應(yīng)是治療因子免疫異常引起疾病的重要課題。
紐約在學(xué)的SBAbramson以前研究了NSAID的作用機(jī)制是由于它中斷了被活化的嗜中性白細(xì)胞住處傳遞的早期階段而發(fā)揮作用。這次他發(fā)表了多核白細(xì)胞釋放O陰離子的NO慢起抑制作用物質(zhì)，它不僅作為清除劑單獨(dú)發(fā)揮作用，而且顯示安定Snitrosothiols（EDRF)作用。此ON的發(fā)現(xiàn)，對(duì)抗炎作用機(jī)制的闡明和炎癥的認(rèn)識(shí)是非常重要的。
德克薩斯大學(xué)的PELipsks近幾年來(lái)對(duì)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的金制劑、D青霉膠等的作用機(jī)制從分子水平進(jìn)行了研究。作為免疫進(jìn)免疫療法報(bào)告了急性過(guò)敏性腦脊髓炎的Neurotropin治療的RA的Oncfetalcarbohydrate治療。前者的作用機(jī)制是由于增強(qiáng)了抑制了T細(xì)胞和活性，后者的機(jī)制尚未明確。
對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)來(lái)說(shuō)，末梢血T細(xì)胞的酷氨酸脫酸酶活性下降是由于對(duì)促細(xì)胞分裂劑的抵反應(yīng)性和效應(yīng)性的細(xì)胞機(jī)能低下。會(huì)上報(bào)告了這個(gè)酷氨酸脫磷酸酶的發(fā)現(xiàn)和作為靶位調(diào)節(jié)，修飾它的單克隆抗體的應(yīng)用。
據(jù)WOHO預(yù)計(jì)，全世界艾滋病患者到21世紀(jì)初將達(dá)1億人。
對(duì)抗艾滋病的對(duì)策：一是預(yù)防和教育，二是治療。在艾滋病治療藥中，主要開(kāi)發(fā)了抗病毒藥和免疫復(fù)制酶阻斷藥TIBO、TEPT.苯乙酶胺的誘導(dǎo)劑和HIV的蛋白分解酶阻斷等。
目前臨床應(yīng)用疊氮脫氧胸苷（AZT)是抗HIV不完全的療效確切的藥物，標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量為每日400－500mg。另外，雙脫氧肌苷（ddI)是在日本已得到承認(rèn)的藥物具有較好的臨床效果。
實(shí)行個(gè)體化給藥時(shí)，設(shè)定初始劑量并由此獲得血藥濃度再行高速用藥量。群體藥代動(dòng)力學(xué)把這個(gè)過(guò)程作為定量方法在近年來(lái)特別引人注目。群體參數(shù)的創(chuàng)始者美國(guó)的Sheiner教授概述了其概念和近年的進(jìn)展。各國(guó)專家對(duì)群體參數(shù)設(shè)定、TDM的具體臨床應(yīng)用、新藥開(kāi)發(fā)階段的TDM和群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的應(yīng)用提出了具體意見(jiàn)。其目的：一是針對(duì)特定患者取得期望血藥濃度的準(zhǔn)確值，定量預(yù)測(cè)初始劑量，因此必須設(shè)定群體參數(shù)（藥物的清除率和分布容積平均值與標(biāo)準(zhǔn)差)；二是提高療效，根據(jù)給藥時(shí)少數(shù)血藥濃度監(jiān)測(cè)資料（TDM)推斷患者本bhskgw.cn身體動(dòng)態(tài)，以便校用量，可以用事先確定的參數(shù)，靈活使用Bayesian推定是有效的方法。
