病原微生物感染一直是影響人類生存的主要疾病。雖然抗生素和疫苗的應(yīng)用使許多感染性疾病得到有效控制，但是，從根本上說，消滅入侵的病原微生物有賴于人體免疫防御系統(tǒng)，其中，中性粒細(xì)胞和單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬和殺菌起關(guān)鍵性作用。
為了生存和繁衍，病原微生物逐漸形成了一系列獨(dú)特的感染和調(diào)控機(jī)制，常能根據(jù)宿主細(xì)胞的反應(yīng)或宿主環(huán)境，快速、主動(dòng)地調(diào)節(jié)自身的基因表達(dá)，以適應(yīng)或改變不利于其生長繁殖的環(huán)境。例如，病原微生物可產(chǎn)生針對宿主細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的蛋白，抑制和破壞宿主細(xì)胞的吞噬和殺菌作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，很多病原微生物能通過誘導(dǎo)或抑制宿主細(xì)胞的凋亡過程，以躲避、抑制或破壞宿主的防御系統(tǒng)。探討病原微生物感染與宿主細(xì)胞凋亡的關(guān)系，將有助于從分子水平上更好地闡明病原微生物的致病機(jī)制，為開發(fā)新一類抗感染藥物提供重要理論依據(jù)。
生物體內(nèi)各種組織細(xì)胞的數(shù)量經(jīng)常保持在一種相對平衡的狀態(tài)，這依賴于各類細(xì)胞有規(guī)律地分裂、分化和死亡。以往人們多注重于對細(xì)胞分裂、分化的研究，近十年來，才充分認(rèn)識到細(xì)胞死亡對宿主生長發(fā)育和生理功能的重要意義。細(xì)胞死亡與細(xì)胞分裂、分化一樣，也是生物體內(nèi)長期進(jìn)化而來的一種重要調(diào)節(jié)機(jī)制。
在多細(xì)胞生物中，細(xì)胞的死亡有二種形式：細(xì)胞壞死（necrosis)和細(xì)胞凋亡（apoptosis)。apoptosis一詞的希臘語本意為樹葉從枝條上脫落或花瓣從花托上脫落的過程，是指細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下，遵循自身的程序，由凋亡基因調(diào)控的主動(dòng)的死亡過程，故又稱為細(xì)胞程序性死亡（programmedcell death,PCD)，但細(xì)胞凋亡和細(xì)胞程序性死亡在概念上是有區(qū)別的，前者是形態(tài)學(xué)的概念，后者是功能上的概念。
細(xì)胞凋亡是細(xì)胞內(nèi)在的決定宿主發(fā)育和組織平衡的一個(gè)重要機(jī)制，如果這個(gè)受到嚴(yán)密調(diào)控的細(xì)胞自殺機(jī)制發(fā)生障礙或失去控制，將導(dǎo)致腫瘤、神經(jīng)退行性疾病或其他的病理性變化。細(xì)胞內(nèi)的許多信號刺激，如死亡受體（如Fas 和TNFR等)與特定配體結(jié)合，紫外線照射與電離輻射，抗癌藥物，生長因子缺乏，過度表達(dá)某些特定的癌基因或腫瘤抑制基因，以及某些病原微生物的感染等，均可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。盡管這些信號以及緊隨其后的反應(yīng)途徑是多種多樣的，但是，凋亡的執(zhí)行均是通過一類在進(jìn)化上保守的半胱天冬（氨酸)蛋白酶（或稱凋亡蛋白)家族—caspases(cysteineaspartases)的激活而進(jìn)行的，激活的caspases在靶蛋白的天冬氨酸殘基后發(fā)生切割。目前，細(xì)胞凋亡的研究已經(jīng)滲透到生物學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床治療和藥物篩選等許多領(lǐng)域。
細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死在發(fā)生機(jī)制、形態(tài)學(xué)和生化特性等方面明顯不同（圖4-1)。細(xì)胞凋亡的始發(fā)因素源于細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的死亡信號。經(jīng)過一系列信息傳遞，死亡信號觸發(fā)與細(xì)胞凋亡有關(guān)的蛋白作用于細(xì)胞內(nèi)各種結(jié)構(gòu)，引起一系列形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)的變化，最終使與細(xì)胞生存緊密相關(guān)的成分受到影響，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。整個(gè)過程需要能量ATP的參與。
圖4-1 細(xì)胞壞死（A)和細(xì)胞凋亡（B)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)比較
凋亡發(fā)生時(shí)，細(xì)胞首先變圓，隨即與鄰近細(xì)胞脫落，胞漿濃縮，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張成泡膜狀并與細(xì)胞膜融合，線粒體釋放出細(xì)胞色素C(cytochrome C,Cyt.c)至胞漿中。細(xì)胞核染色質(zhì)濃縮并凝集在核膜周邊，染色體DNA被核酸內(nèi)切酶降解。由于斷裂較易發(fā)生于染色體的間隔區(qū)，故凋亡細(xì)胞內(nèi)DNA在瓊脂糖凝膠電泳上通常呈現(xiàn)特征性的DNA梯狀帶（DNAladder)。之后，細(xì)胞膜皺縮、內(nèi)陷，繼而形成大泡。這些泡狀結(jié)構(gòu)中包含有濃縮的細(xì)胞核片段、胞漿和細(xì)胞器，最終與細(xì)胞體分開而形成凋亡小體（apoptoticbody)。
凋亡的細(xì)胞可將其死亡的狀態(tài)向周圍發(fā)出信息，這有助于被吞噬細(xì)胞識別、吞噬和降解。例如，在凋亡細(xì)胞中，磷脂酰絲氨酸（phosphatidlylserine)從細(xì)胞膜內(nèi)層轉(zhuǎn)向膜外層，從而被巨噬細(xì)胞膜上的受體識別，導(dǎo)致凋亡細(xì)胞被巨噬細(xì)胞迅速清除。
細(xì)胞凋亡的形態(tài)變化迅速，常在24h內(nèi)完成，凋亡細(xì)胞及凋亡小體的細(xì)胞膜仍保存完整性，整個(gè)過程不引起炎癥反應(yīng)，并且在組織學(xué)上不易被觀察。這也是細(xì)胞凋亡被長期忽視的原因之一。
與細(xì)胞凋亡相反，細(xì)胞壞死是一種無序的細(xì)胞死亡形式，不需要ATP的參與。它是由于某些外界的因素，如局部缺血、高熱、物理和化學(xué)損傷，以及微生物的侵襲等，造成細(xì)胞急速死亡。壞死細(xì)胞吸收水分并膨脹，細(xì)胞體積增大，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂及細(xì)胞內(nèi)容物的泄漏。壞死細(xì)胞的細(xì)胞核及染色體均不發(fā)生濃縮。雖然DNA最終也被核酸內(nèi)切酶降解，但它通常發(fā)生在細(xì)胞死亡的晚期，且降解機(jī)制也與凋亡不同。在凋亡細(xì)胞中，核酸內(nèi)切酶是由半胱天冬（氨酸)蛋白酶激活；而在壞死細(xì)胞中，核酸內(nèi)切酶是由絲氨酸蛋白酶激活，其產(chǎn)生的DNA片段大小無規(guī)律，在瓊脂糖凝膠電泳中呈涂片狀（smear)。
此外，在細(xì)胞壞死過程中，由于線粒體及核腫脹，溶酶體破壞，細(xì)胞膜破裂及釋出胞內(nèi)容物，因此，�？蓳p傷周圍組織并引發(fā)非感染性炎癥反應(yīng)。
細(xì)胞內(nèi)與凋亡相關(guān)的基因可分為凋亡基因和凋亡抑制基因，還包括許多調(diào)節(jié)基因。與凋亡相關(guān)的基因首先在秀麗隱桿線蟲（C.elegans)中所克隆。該線蟲在生長發(fā)育過程中產(chǎn)生1 090個(gè)細(xì)胞，其中131個(gè)細(xì)胞在發(fā)育的不同時(shí)期發(fā)生凋亡�，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少有十幾個(gè)基因影響這些細(xì)胞的命運(yùn)。其中ced-3和ced-4可誘發(fā)凋亡，而ced-9抑制細(xì)胞凋亡。
饒有興趣的是，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了與線蟲同源的凋亡和凋亡抑制基因，如哺乳動(dòng)物的bcl-2與ced-9同源，而caspases與ced-3同源，表明細(xì)胞凋亡在生物發(fā)生和進(jìn)化過程中具有重要意義。哺乳類細(xì)胞中與凋亡相關(guān)的重要分子主要有（圖4-2)：
（一)caspases家族
這是一類與線蟲Ced-3蛋白具有序列和結(jié)構(gòu)同源性的半胱天冬蛋白酶家族，迄今至少有15種caspases參與細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞中均以caspase前體（procaspase)的形式被合成的。
procaspase 包含3個(gè)結(jié)構(gòu)域（domain)：N端的前結(jié)構(gòu)域（prodomain)、20kDa的大亞單位、10kDa小亞單位。含有長前結(jié)構(gòu)域的caspases稱為啟始caspases (initiator caspases)，如caspase-2、-8、-9、-10。含有短前結(jié)構(gòu)域的caspases稱為效應(yīng)caspases(effector caspases)，如caspase-3、-6、-7，
在死亡信號刺激后，啟始caspases 首先被激活，繼而可激活下游的效應(yīng)caspases。效應(yīng)caspases再切割特定的死亡底物，如聚ADP核糖聚合酶、溶膠素、核纖層蛋白、肌動(dòng)蛋白、核DNA修復(fù)酶等，引起細(xì)胞凋亡。可見，caspases的作用包括二個(gè)方面：作為啟始物，它接受凋亡信號，發(fā)生細(xì)胞內(nèi)的級聯(lián)反應(yīng)；作為效應(yīng)物，水解多種成分，使細(xì)胞解體，形成凋亡小體。
caspase-3是細(xì)胞凋亡中的“核心”蛋白酶，對細(xì)胞凋亡是必需的，可被caspases家族多種成員激活，其底物大多是細(xì)胞中的功能蛋白質(zhì)，它們分別參與DNA復(fù)制與修復(fù)、mRNA剪接、類固醇生物合成和細(xì)胞骨架重建等過程。例如，caspase-3能特異地將ICAD（inhibitorof caspase-activated deoxyribonuclease)酶切，CAD釋放出來進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)降解染色體DNA，形成200bp大小的DNA片段；可直接作用于Acinus（apoptoticchromatin condensation inducer in the nucleus)，介導(dǎo)染色質(zhì)濃縮，或激活caspase-6（laminproteinase)，破壞核內(nèi)部結(jié)構(gòu)；裂解具有細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)功能的蛋白激酶，重組細(xì)胞結(jié)構(gòu)；誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)吞噬信號，使細(xì)胞分解為調(diào)亡小體而被吞噬。
（二)Bcl-2家族
bcl-2是B細(xì)胞淋巴瘤/白血病（B cell lymphoma /leukemia-2，bcl-2)基因的縮寫，其編碼產(chǎn)物Bcl-2是一種存在于線粒體膜、核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的膜蛋白。Bcl-2通過改變膜對一些離子、小分子或蛋白質(zhì)的通透性而參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控。Bcl-2家族的同源蛋白已發(fā)現(xiàn)16種，包括Bcl-2、Bcl-xl、Bax、Bad、Bak和Bid等，均與C.elegans的Ced-9 同源。根據(jù)功能的不同，Bcl-2蛋白家族可分為兩大類（圖4-2)：
抗凋亡蛋白 包括Bcl-2和Bcl-xl，能調(diào)節(jié)細(xì)胞線粒體膜的離子通透性和膜電位，具有保持細(xì)胞器結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的功能，而細(xì)胞器結(jié)構(gòu)的破壞是細(xì)胞凋亡啟動(dòng)信號之一；亦可與促調(diào)亡蛋白形成二聚體，阻斷細(xì)胞色素C（Cyt.c)從線粒體膜上釋放，或直接與凋亡蛋白酶激活因子1（apoptoticprotease activating factor-1，Apaf-1)（哺乳類細(xì)胞中與C.elegans Ced-4的同源物)結(jié)合，從而抑制caspase-9和caspase-3的激活。Cyt.c一旦釋放出來，抗凋亡蛋白的作用則失去。
促凋亡蛋白 包括Bax、Bad 和Bak，均含有3或4個(gè)Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域（BH3)。當(dāng)細(xì)胞受到凋亡信號刺激后，促凋亡蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，誘導(dǎo)線粒體釋放Cyt.c，最終激活caspase-3，引起細(xì)胞凋亡。
抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的比率決定了細(xì)胞對凋亡信號的敏感性。如果細(xì)胞內(nèi)Bcl-2的數(shù)量過多，細(xì)胞則存活，亦可使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞，即使接受凋亡信號，也不會(huì)發(fā)生凋亡；而Bax過量表達(dá)則細(xì)胞凋亡。
含有BH3結(jié)構(gòu)域的Bid蛋白與Bcl-2家族中的其它成員不同，不具有跨膜區(qū)，定位于細(xì)胞質(zhì)中。它受Fas介導(dǎo)的死亡信號通路中caspase-8的切割而激活，截?cái)嗟腂id（tBid)轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體膜上。tBid可能通過其BH3結(jié)構(gòu)域和Bax結(jié)合，使之構(gòu)象發(fā)生改變，從而使線粒體釋放Cyt.c。Cyt.c再與Apaf-1和procaspase-9形成三元復(fù)合物，procaspase-9被激活成為caspase-9，繼而激活下游的效應(yīng)caspases（如caspases-3、-7)。Bcl-xl能夠抑制Bid，阻止線粒體釋放Cyt.c。因此，Bid可能是凋亡信號由細(xì)胞膜到線粒體中的傳遞者。
（三)Fas/FasL系統(tǒng)
接受細(xì)胞外凋亡信號的受體稱為死亡受體（death receptor, DR)，它存在于細(xì)胞表面，在與“死亡配體”結(jié)合后迅速轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號。死亡受體屬腫瘤壞死因子受體（tumornecrosis factor receptor，TNFR)家族，包括TNFR、Fas（又稱CD95)、B細(xì)胞抗原CD40、神經(jīng)生長因子受體（NGFR)和DR系列等，它們具有被稱為“死亡結(jié)構(gòu)域（deathdomain,DD)”的同源結(jié)構(gòu)，DD為傳遞死亡信號所必需。
死亡受體Fas是Ⅰ型跨膜蛋白（319aa，45kDa)，可分為胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域三部分，其中，N端的胞外結(jié)構(gòu)域由3個(gè)富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域組成，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有死亡結(jié)構(gòu)域（約68aa)。
FasL即Fas配體，是Ⅱ型跨膜糖蛋白，由281aa組成，與TNF家族具有高度同源性，對表達(dá)Fas的細(xì)胞有很強(qiáng)的殺傷作用。當(dāng)FasL與Fas，或TNF與其配體TNFR1特異結(jié)合后，可通過一系列的死亡信號傳遞而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
此外，還有一些細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，如c-myc、p53等在不同的條件下調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡與細(xì)胞存活的平衡。
(四)核轉(zhuǎn)錄因子κB
1986年，Sen等首先在B淋巴細(xì)胞核提取物中發(fā)現(xiàn)一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子κB序列（5＇-GGGACTTTCC-3＇)特異結(jié)合的蛋白因子，命名為核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB ，NF-κB)。近年發(fā)現(xiàn)，NF-κB是由2個(gè)屬于Rel家族的亞單位組成，最常見的是P65（RelA)和P50（NF-κB1)的異源二聚體，幾乎存在所有細(xì)胞中，其結(jié)合序列存在于多種細(xì)胞因子、粘附因子（如IL-8、TNF-α、ICAM-1等)的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子，。NF-κB的活化與上述因子的過度表達(dá)有關(guān)。
細(xì)胞在靜息狀態(tài)下，NF-κB二聚體通常與IκB類抑制因子結(jié)合，組成異源多聚體p50-p60-IκB，以無活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)細(xì)胞受到微生物感染、細(xì)胞因子、脂多糖、DNA損害劑、輻射等多種因素刺激后，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活NF-κB誘導(dǎo)酶（NF-κBinducible kinase，NIK)，繼而激活I(lǐng)κB激酶（IκB kinase，IκK)�；罨腎κK 使其底物IκB 磷酸化，而后泛素化，最終被26S蛋白酶降解，NF-κB得以釋放并暴露出核定位序列�；罨腘F-κB從胞質(zhì)中移位進(jìn)入核內(nèi)，與相應(yīng)的病毒、細(xì)胞因子、粘附分子、受體等靶基因（或調(diào)控基因)的增強(qiáng)子κB模塊（κBmotif) 相結(jié)合，從而啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)（參見第3章)。
1996年，Antwerp發(fā)現(xiàn)NF-κB能抑制由死亡受體TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，故稱之為“生存信號”，它可能通過調(diào)控下游基因如細(xì)胞因子、Bcl-2家族和IAP等的表達(dá)參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控。
近年來，對細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究表明，凋亡激活主要經(jīng)過死亡受體通路或線粒體通路（圖4-2)。
（一)死亡受體通路
在死亡受體通路中，死亡受體（如TNFR、Fas、DR3、DR4或DR5)與其同族配體（ligand)結(jié)合，繼而募集（recruitment)下游的信號分子，并導(dǎo)致caspases的激活，最終使細(xì)胞發(fā)生凋亡。
FasL與Fas相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)鞘磷脂酶水解鞘磷脂，產(chǎn)生神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺通過膜結(jié)合性的Ser/Thr蛋白激酶等激活第二信使傳遞途徑，引起Fas分子構(gòu)象發(fā)生改變，致使Fas胞內(nèi)區(qū)的三個(gè)死亡結(jié)構(gòu)域（DD)聚在一起，然后與胞內(nèi)接頭蛋白（Adaptorprotein)的Fas 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域（Fas associated death domain，F(xiàn)ADD)結(jié)合，F(xiàn)ADD再通過其死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（deatheffector domain，DED)，募集并激活同樣具有DED的procaspase-8，形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體，使procaspase-8裂解、活化。同樣，TNF與其受體結(jié)合后，引起胞內(nèi)DD相聚，接著與TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域（TNF-αreceptor associated death domain，TRADD)結(jié)合，TRADD可將信號傳遞給FADD，繼而激活procaspase-8。
圖4-2 細(xì)胞凋亡的兩條主要通路
caspase-8一旦被激活，就可作為啟始caspase，去激活并切割下游的效應(yīng)caspases如caspase-3，從而進(jìn)入凋亡之路。
（二)線粒體通路
當(dāng)細(xì)胞受到非死亡受體依賴的死亡信號刺激后，死亡信號首先作用于線粒體，使其膜通透性增加而釋放細(xì)胞色素C（Cyt.C)，后者在dATP的介導(dǎo)下，與含有caspase 募集結(jié)構(gòu)域（caspase recruitment domain，CARD)的Apaf-1相結(jié)合，并通過CARD-CARD相互作用，募集并激活同樣具有CARD的procaspase-9。激活的caspase-9再激活下游的效應(yīng)caspases如caspase-3、-7。可見，Cyt.C的釋放能放大caspase鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，提高細(xì)胞凋亡的速度和效率。
在線粒體通路中，新近發(fā)現(xiàn)另外一類凋亡抑制蛋白，稱為IAP家族(inhibitorof apoptosis family of proteins)，它與caspase-9結(jié)合并抑制caspase-9的蛋白切割活性，同時(shí)也可結(jié)合并抑制caspase-3而阻斷細(xì)胞凋亡（圖4-2)。IAP有3個(gè)結(jié)構(gòu)域：①BIR結(jié)構(gòu)域，即桿狀病毒IAP重復(fù)序列（baculovirusIAP repeats，BIR)，與caspases結(jié)合并抑制其活性；②Ring結(jié)構(gòu)域：起著泛素連接酶（ubiquitin ligase)作用，促進(jìn)IAP本身及任何與之結(jié)合的caspase降解；③Card結(jié)構(gòu)域：位于BIR與Ring結(jié)構(gòu)域之間，功能不清。
值得注意的是，細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一種復(fù)雜的信號傳遞網(wǎng)絡(luò)（signalnetworks)，信號通路之間常常發(fā)生交互作用（cross-talk)。例如，F(xiàn)as死亡受體介導(dǎo)的caspase-8可激活并切割Bid蛋白，tBid繼而促使線粒體釋放細(xì)胞色素C，從而激活A(yù)paf-1和procaspase-9（圖4-2)。另外，凋亡信號的傳遞既受到正向的調(diào)節(jié)，又受到負(fù)性的抑制，例如，Bcl-2家族蛋白Bak、Bad、Bax和tBid作為促凋亡蛋白可促使細(xì)胞色素C的釋放，而Bcl-2和Bcl-xl作為抗凋亡蛋白而抑制細(xì)胞色素C的釋放（圖4-2)；又如，TNFR與TNF結(jié)合后，引起胞內(nèi)DD相聚并與TRADD結(jié)合，TRADD既可將信號傳遞給FADD，激活凋亡；又可將信號呈遞給TRAF2（TNFRassociated factor-2)，TRAF2再與受體作用蛋白（receptor-interacting protein，RIP)激活NF-κB，表達(dá)存活基因，抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生。
TNF-α、電離輻射、化學(xué)物質(zhì)等能誘發(fā)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，與此同時(shí)，TNF與其配體TNFR結(jié)合后，在胞漿內(nèi)形成TRADD、受體醫(yī)學(xué)全.在線bhskgw.cn作用蛋白（RIP)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAF-2)的復(fù)合物，激活I(lǐng)KK上游激酶，最終激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB，抑制細(xì)胞凋亡。NK-κB的作用機(jī)制主要有：
調(diào)控細(xì)胞因子的基因表達(dá) NF-κB調(diào)控的基因編碼急性時(shí)相蛋白、細(xì)胞因子和細(xì)胞粘附分子等。目前，較為肯定的抑制細(xì)胞凋亡的是細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6能延遲中性粒細(xì)胞的凋亡。在IL-6的啟動(dòng)子上有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，TNF-α、電離輻射等通過激活NF-κB而上調(diào)IL-6的基因表達(dá)。此外，GM-CSF、IL-1β等前炎癥因子亦具有抗細(xì)胞凋亡作用，均受到NF-κB的調(diào)控。
誘導(dǎo)或上調(diào)抗凋亡基因 研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB能通過激活Bcl-2家族中的A1/Bfl-1，阻止細(xì)胞色素C從線粒體中釋放，進(jìn)而抑制由TNF-α誘發(fā)的細(xì)胞凋亡。
誘導(dǎo)TRAF和IAP 近年發(fā)現(xiàn)，NF-κB抗凋亡機(jī)制可能是作用于caspase-3和線粒體的上游，在基因和蛋白表達(dá)兩個(gè)水平上控制TRAF、IAP的表達(dá)，從而抑制caspase-8的激活。caspase-8是介導(dǎo)死亡受體相關(guān)信號必須的凋亡蛋白酶。
由于凋亡是腫瘤細(xì)胞在放療、化療作用下最主要的清除方式，因此，NF-κB有望成為放療、化療過程中的輔助用藥的靶點(diǎn)。
新近的研究表明，病原菌是通過一系列毒力因子來調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞的凋亡，這些毒力因子能與細(xì)胞凋亡通路中的一些關(guān)鍵成分結(jié)合，或干擾細(xì)胞存活基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)（圖4-3)。目前已知的與細(xì)胞凋亡有關(guān)的毒力因子主要有：①膜穿孔（pore-forming)毒素，與宿主細(xì)胞膜結(jié)合并破壞其功能；②蛋白合成抑制毒素，在宿主細(xì)胞漿中表達(dá)其酶活性；③菌體效應(yīng)（effector)蛋白，通過Ⅲ型分泌系統(tǒng)直接釋放到宿主細(xì)胞內(nèi)；④超抗原，擾亂宿主的免疫細(xì)胞功能；⑤病原體的結(jié)構(gòu)蛋白（參見第3章)。
目前已知至少有三類膜穿孔毒素可引起細(xì)胞凋亡。
Amphiphilic毒素 如金黃色葡萄球菌α溶素。該毒素對多種哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞有溶血作用，對白細(xì)胞、肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等均有損傷作用。α溶素能直接插入許多真核細(xì)胞膜上形成微孔。低濃度的α溶素能特異性地與其易感細(xì)胞表面受體結(jié)合，亦可形成微孔。這些微孔能選擇性地增加細(xì)胞膜對單價(jià)離子的通透性，并引起宿主細(xì)胞（如T淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞)的凋亡。高濃度的α溶素能被細(xì)胞膜非特異性地吸收，形成能通透二價(jià)離子（如Ca2+)的較大微孔，引起細(xì)胞壞死。
巰基活化溶細(xì)胞毒素 如鏈球菌溶素O、李斯特菌溶素O。產(chǎn)單核細(xì)胞李氏菌侵入人體后，被吞噬細(xì)胞吞噬，之后溶解吞噬體膜，逃逸到胞漿中，并引起胞內(nèi)感染，這一過程是由產(chǎn)單核細(xì)胞李氏菌溶素O引起的。溶素O可導(dǎo)致多種細(xì)胞，如肝細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及樹突狀（dendritic)細(xì)胞的凋亡，其作用機(jī)制可能是，毒素嵌入線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜上，引起細(xì)胞色素C的釋放和Ca2+的流出，最終激活caspases。
另外，與絕大多數(shù)胞內(nèi)菌不同，藥品數(shù)據(jù)產(chǎn)單核細(xì)胞李氏菌能引起巨噬細(xì)胞壞死而非凋亡。雖然該菌不能誘發(fā)巨噬細(xì)胞凋亡和釋放活化的IL-1β，但可在感染早期使宿主細(xì)胞產(chǎn)生并釋放多種粒細(xì)胞趨化因子，從而加重局部的炎癥反應(yīng)。
RTX毒素 如大腸桿菌α-溶血素。該毒素能通過與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(lymphocyt function associated antigen-1，LFA-1)結(jié)合，以單體形式嵌入細(xì)胞膜的雙層類脂結(jié)構(gòu)而形成跨膜微孔。這些微孔選擇性地增加細(xì)胞膜對陽離子的通透性，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的凋亡。
這類毒素本身具有酶活性，由A亞單位和B亞單位構(gòu)成，前者是毒性活性部分，后者負(fù)責(zé)與宿主細(xì)胞膜結(jié)合，將A亞單位跨膜轉(zhuǎn)送到胞漿內(nèi)。常見的有白喉毒素、銅綠假單胞菌外毒素A、志賀毒素和志賀樣毒素等。
白喉毒素 白喉毒素進(jìn)入胞漿后，通過作用于蛋白翻譯系統(tǒng)，即加速延長因子-2（elongation factor 2，EF-2)的ADP-核糖化（ADP-ribosylation)而使其失活，抑制宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，引起多種上皮細(xì)胞和髓樣（myeloid)細(xì)胞等靶細(xì)胞的凋亡。缺乏ADP-核糖化能力的白喉毒素不具細(xì)胞毒作用，抑制白喉毒素所引起EF-2核糖化可阻斷其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。
銅綠假單胞菌外毒素A 銅綠假單胞菌可分泌多種毒素，其中外毒素A能引起人上皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的凋亡，而外毒素A突變的菌株則失去致病力。雖然該毒素與白喉毒素的結(jié)構(gòu)不同，但作用機(jī)制相似，均為通過對EF-2的ADP-核糖化而抑制蛋白質(zhì)的合成，并最終誘發(fā)宿主細(xì)胞凋亡。
志賀毒素和志賀樣毒素 由痢疾志賀菌和腸出血型大腸桿菌產(chǎn)生。志賀毒素或志賀樣毒素B亞單位可與細(xì)胞表面的Gb3受體結(jié)合，介導(dǎo)A亞單位進(jìn)入胞漿。A亞單位有N-糖苷酶活性，能從真核細(xì)胞核糖體28SrRNA部分切除單個(gè)腺苷酸殘基，從而阻斷核糖體的功能和蛋白質(zhì)的合成。這類毒素也能引起腸絨毛上皮細(xì)胞等凋亡。
某些革蘭陰性菌與宿主細(xì)胞接觸后，利用非常特殊的分泌系統(tǒng)—Ⅲ型分泌系統(tǒng)，直接將菌體效應(yīng)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到宿主細(xì)胞漿內(nèi)，干擾宿主細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生致病效應(yīng)。Ⅲ型分泌系統(tǒng)的主要特征有：
1．所分泌的蛋白不含可被切割的信號肽（signal peptide)，在轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)也不被加工修飾。而經(jīng)普通分泌系統(tǒng)所分泌的蛋白含有可被切割的信號肽；
2．所分泌的蛋白均需要特有的通路蛋白來護(hù)送；
3．大多需要與宿主細(xì)胞接觸后才能完全激活該分泌系統(tǒng)，這種接觸可發(fā)生在細(xì)胞膜表面或胞漿內(nèi)。
目前，已知有許多病原菌，如志賀菌、沙門菌和耶爾森菌及一些植物病原菌均采用這一系統(tǒng)有效地影響宿主細(xì)胞。
志賀菌侵襲質(zhì)粒抗原B（IpaB) 志賀菌和沙門菌侵襲宿主細(xì)胞過程的啟動(dòng)，需要一系列基因表達(dá)、細(xì)菌與宿主細(xì)胞間發(fā)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)菌通過Ⅲ型分泌系統(tǒng)分泌多種蛋白質(zhì)、宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜表面發(fā)生改變、細(xì)胞內(nèi)骨架重排等過程的參與。
志賀菌到達(dá)回腸末端和結(jié)腸后，首先通過M細(xì)胞（microfold cell)穿過上皮屏障，侵入上皮下淋巴組織。M細(xì)胞是散布于腸道粘膜上皮細(xì)胞間的一種特化的抗原轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞（specializedantigen transporting cell)或特殊的抗原捕獲細(xì)胞，是病毒、細(xì)菌和其他病原體進(jìn)入腸粘膜的門戶。在M細(xì)胞下方粘膜固有層結(jié)締組織中，存在游走巨噬細(xì)胞和派氏集合淋巴結(jié)（Peyer＇patches)。病原菌可通過對M細(xì)胞表面毛刷狀微絨毛的吸附，或經(jīng)M細(xì)胞表面蛋白酶作用后被攝取，再以吞飲泡（pinocytotic vesicle)形式轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，穿過M細(xì)胞，進(jìn)入粘膜下結(jié)締組織，被位于該處的巨噬細(xì)胞攝取。
志賀菌與巨噬細(xì)胞接觸后，可激活Ⅲ型分泌系統(tǒng)，分泌侵襲質(zhì)�？乖╥nvasionplasmid antigen，Ipa)。巨噬細(xì)胞被Ipa復(fù)合物激活后，發(fā)生細(xì)胞骨架重排，胞膜皺折或形成粘著斑，以胞飲的方式吞噬細(xì)菌（圖4-3)。
在巨噬細(xì)胞中，志賀菌分泌的侵襲質(zhì)粒抗原B（IpaB)能破壞吞噬體膜，并通過肌動(dòng)蛋白提供動(dòng)力，迅速地逸出吞噬體，進(jìn)入細(xì)胞漿中。IpaB能直接結(jié)合并活化caspase-1，誘發(fā)巨噬細(xì)胞凋亡（圖4-3，圖4-4)。雖然侵襲和逸出吞噬體依賴于IpaB、IpaC和IpaD的表達(dá)和分泌，但誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡只依賴于IpaB。
在巨噬細(xì)胞凋亡過程中，伴隨著caspase-1（原名IL-1β轉(zhuǎn)化酶)的激活，該酶將炎癥因子IL-1β前體裂解成IL-1β，大量活化的IL-1β引起中性粒細(xì)胞遷移到感染病灶，介導(dǎo)典型的志賀菌炎癥反應(yīng)。中性粒細(xì)胞跨腸道上皮的遷移破壞了上皮細(xì)胞屏障的完整性，使大量的細(xì)菌抵達(dá)上皮細(xì)胞的基底膜，并侵入上皮細(xì)胞。病菌在上皮細(xì)胞中大量繁殖，并擴(kuò)散到鄰近的細(xì)胞，廣泛地?fù)p壞腸粘膜，加劇炎癥浸潤，導(dǎo)致組織的損傷，引起細(xì)菌性痢疾。
圖4-3 志賀菌引起細(xì)胞凋亡的機(jī)制
圖4-4 重要致病菌調(diào)控細(xì)胞凋亡的機(jī)制
沙門菌侵襲蛋白（SipB) SipB（Salmonella invasion protein B)是沙門菌分泌的與志賀菌IpaB蛋白同源的侵襲蛋白。目前絕大多數(shù)的研究是以鼠傷寒沙門菌為模型。與志賀菌相似，沙門菌首先通過M細(xì)胞穿越小腸粘膜上皮細(xì)胞，到達(dá)腸壁固有層的淋巴結(jié)，迅速被淋巴濾泡內(nèi)的巨噬細(xì)胞吞噬。但與志賀菌不同的是，沙門菌并不逸出吞噬體，可阻止溶酶體與吞噬體融合，因而能在巨噬細(xì)胞中存活和生長繁殖。
沙門菌能誘發(fā)巨噬細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與志賀菌相同，即通過SipB結(jié)合并活化caspase-1(圖4-4)。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，caspase-1的活化在沙門菌引起巨噬細(xì)胞凋亡，以及隨之產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)過程中起著關(guān)鍵性作用。從caspase-1基因敲除（knock-out)小鼠中分離的巨噬細(xì)胞能抑制沙門菌引發(fā)的凋亡，而且這些小鼠對經(jīng)口服沙門菌引起感染的抵抗力明顯增強(qiáng)。
另外，新近的研究表明，caspase-2的活化也與沙門菌引起巨噬細(xì)胞凋亡有關(guān)。
耶爾森菌YOPJ/P蛋白 耶爾森菌包括鼠疫耶氏菌、假結(jié)核耶氏菌和小腸結(jié)腸炎耶氏菌，后兩者臨床上較為常見，主要通過糞—口途徑感染宿主，能通過M細(xì)胞穿透腸粘膜上皮屏障，并在局部的淋巴濾泡（Payer小體)中生長繁殖，之后轉(zhuǎn)移到肝、脾中繁殖，可引起宿主死亡。
耶爾森菌可引起多種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、M細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的凋亡。但是，與志賀菌和沙門菌不同，耶爾森菌不需侵入細(xì)胞內(nèi)，能在宿主細(xì)胞外部誘導(dǎo)凋亡。一旦與宿主細(xì)胞接觸后，耶爾森菌能通過Ⅲ型分泌系統(tǒng)直接將多種蛋白釋放到宿主細(xì)胞內(nèi)。這些蛋白為耶爾森菌外部蛋白（Yersiniaouter protein，YOP)，由質(zhì)粒編碼。YOP能干擾宿主細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架的改變，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能。
鼠疫耶氏菌和小腸結(jié)腸炎耶氏菌誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的蛋白分別是YOP J和YOP P，雖然其確切作用機(jī)制尚不清楚，但有證據(jù)提示可能是通過調(diào)節(jié)宿主的細(xì)胞因子及抑制細(xì)胞“生存信號”來引起凋亡（圖4-4)。在絕大多數(shù)細(xì)胞中，活化的NF-кB能提供生存信號，并可促使某些細(xì)胞因子的合成。YOPJ/P能阻斷NF-кB的活化，從而抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α)和γ干擾素（IFN-γ)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，YOPJ/P 還能與宿主細(xì)胞中一些在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起關(guān)鍵作用的激酶結(jié)合，并使其失去活性，從而抑制細(xì)胞的多種信號通路，阻斷細(xì)胞因子的合成，誘導(dǎo)凋亡。
在宿主抗感染的過程中，細(xì)胞因子的產(chǎn)生是免疫反應(yīng)的一個(gè)重要組成部分，YOPJ/P的上述作用有助于耶爾森菌在宿主細(xì)胞中擴(kuò)散。
超抗原不需要抗原提呈細(xì)胞加工提呈，可同時(shí)與T細(xì)胞表面受體（TCR)的Vβ部位及抗原提呈細(xì)胞的MHCⅡ類分子結(jié)合形成三聚體，刺激T淋巴細(xì)胞活化、分化增殖，產(chǎn)生細(xì)胞因子，最終使增殖的T細(xì)胞凋亡。超抗原包括金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌產(chǎn)生的外毒素，以及病毒編碼的蛋白等。
金黃色葡萄球菌超抗原 金葡菌腸毒素A和B是一種超抗原，能激活T細(xì)胞并使其分化增殖后，再通過凋亡機(jī)制清除增殖的T細(xì)胞。金葡菌產(chǎn)生的另一超抗原為毒性休克綜合征毒素-1（TSST-1)。該毒素可刺激T淋巴細(xì)胞的增生和合成細(xì)胞因子，并直接或間接地影響T淋巴細(xì)胞而使其發(fā)生凋亡。
金葡菌超抗原誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號機(jī)制目前仍不清楚。有報(bào)導(dǎo)超抗原引發(fā)T細(xì)胞的凋亡可能與Fas/FasL系統(tǒng)有關(guān)，該系統(tǒng)是人體中最常見的細(xì)胞凋亡激活的通路之一。另有研究表明，金葡菌腸毒素A和B可通過調(diào)節(jié)ATP門控（gated)的離子通道和降低蛋白激酶C（PKC)活性來引起鼠幼稚胸腺細(xì)胞的凋亡。
化膿性鏈球菌超抗原 該菌產(chǎn)生的超抗原包括致熱外毒素A、B、C。在一組A型化膿性鏈球菌感染的患者中，體內(nèi)含Vβ部位的T細(xì)胞數(shù)目被選擇性減少。從該菌感染重癥患者中所分離的T細(xì)胞具有凋亡的表現(xiàn)，而在非A型鏈球菌感染患者中，未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。
人體對病原微生物感染最早出現(xiàn)的防御反應(yīng)是由先天性免疫系統(tǒng)完成，這就要求免疫細(xì)胞必須能辨別是自身的還是異己物質(zhì)，這一過程依賴于細(xì)胞表面的受體來識別或發(fā)現(xiàn)病原菌特有的分子結(jié)構(gòu)。新近的研究表明，與植物、昆蟲及其它脊椎動(dòng)物相似，人類在長期進(jìn)化過程中保存了能特異性識別病原菌的受體，即Toll類受體（Toll-like receptors，TLRs)（參見第3章)。Toll樣受體是觸發(fā)天然免疫的關(guān)鍵所在，已成為天然免疫研究的熱點(diǎn)之一。
TLRs是一種跨膜蛋白，由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域三部分組成。胞外結(jié)構(gòu)域?yàn)楦缓涟彼岬闹貜?fù)基序（leucinerichrepeats，LRR)，參與對病原微生物或其產(chǎn)物的識別，激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)；胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由Toll同源結(jié)構(gòu)域（Toll homology domain，THdomain)和C端長短不一的短尾肽組成。TH結(jié)構(gòu)域亦稱Toll/IL-IR（TIR)同源結(jié)構(gòu)域，是Toll樣蛋白向下游進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心元件。
與T、B淋巴細(xì)胞抗原受體對抗原表位高度特異的“個(gè)性”化識別相反，Toll類受體識別的是病原微生物的“共性”，即病原體相關(guān)分子特式結(jié)構(gòu)（pathogen-associatedmolecular patterns ，PAMPs)，如病原菌脂多糖、磷壁酸、肽聚糖，支原體和螺旋體的膜脂蛋白，酵母菌的甘露聚糖等。所有病原菌均含有至少一種或多種PAMP。PAMPs的共同特點(diǎn)有：①僅由病原微生物產(chǎn)生，而宿主細(xì)胞則無；②一般為病原微生物存活或致病性所必需；③是病原微生物共同的、保守的、特征性的結(jié)構(gòu)成分�？梢�，Toll類受體的重要生理作用就是通過識別病原體所攜帶的特有信息，感知病原微生物感染的存在，并及時(shí)啟動(dòng)一系列免疫炎癥反應(yīng)，以清除入侵的病原微生物。
目前在人體中至少已發(fā)現(xiàn)10種TLR，其中，TLR4主要表達(dá)在單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和某些腸上皮細(xì)胞上，主要與G－菌脂多糖結(jié)合。TLR2大多表達(dá)在單核-巨噬細(xì)胞上，主要識別G＋菌的肽聚糖、脂蛋白、酵母菌甘露聚糖等。TLR5主要識別細(xì)菌的鞭毛蛋白。TLR6主要識別細(xì)菌的肽聚糖、脂蛋白。TLR9主要識別細(xì)菌含CpG基序的DNA。
宿主使用Toll類受體識別病原菌是一種在自然選擇進(jìn)化過程中形成的策略，可使宿主有限數(shù)量的受體識別多種不同的病原體，并防止變異菌株逃避免疫監(jiān)視的可能性，因?yàn)镻AMPs是細(xì)菌保守的重要組分。
TLR2與菌體脂蛋白結(jié)合后，可激活細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)接（調(diào)節(jié))蛋白Myd88，活化的Myd88與細(xì)胞凋亡通路的成分（如含有死亡結(jié)構(gòu)域的caspase-1、caspase-8等)結(jié)合，使其活化，最終引起人單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞凋亡。除了誘導(dǎo)凋亡的信號，TLR還可激活一些信號通路，如活化NF-κB，從而抑制細(xì)胞凋亡并產(chǎn)生細(xì)胞因子，啟動(dòng)炎癥和免疫反應(yīng)，以清除病原微生物（參見第3章)。因此，宿主細(xì)胞在經(jīng)TLR刺激后是否走向凋亡，受不同的細(xì)胞類型及環(huán)境因素的影響。這種TLR誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡及其伴隨的其它信號被認(rèn)為有助于宿主建立獲得性免疫反應(yīng)。TLR2和TLR4還被發(fā)現(xiàn)表達(dá)在B/T細(xì)胞膜上；TLR可誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞表達(dá)協(xié)同刺激分子B7（CD86、CD80)，向初始T細(xì)胞提供活化的第二信號，使活化的T細(xì)胞對抗原產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答；TLR可誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-12，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th1分化。以上提示TLR2和TLR4可以調(diào)控天然免疫向獲得性免疫的轉(zhuǎn)變。
可見，從分子、細(xì)胞和機(jī)體水平深入研究TLRs家族和PAMPs的相互作用，將有助于揭示病原微生物與宿主之間的相互關(guān)系，進(jìn)一步認(rèn)識免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能，為感染性疾病的防治提供新的思路。
結(jié)核分枝桿菌常由呼吸道侵入，首先在肺部被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬并在其中存留、繁殖，故稱為胞內(nèi)病原菌。巨噬細(xì)胞死亡后，可釋放出結(jié)核分枝桿菌而導(dǎo)致新的一輪感染。結(jié)核分枝桿菌同時(shí)具有誘導(dǎo)和抑制巨噬細(xì)胞凋亡的功能（圖4-4)。
誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡 體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，結(jié)核分枝桿菌是通過刺激細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和活化caspase-1來引起細(xì)胞凋亡。結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的組成部分或/和脂蛋白通過與巨噬細(xì)胞膜上的Ⅱ型Toll類受體（TLR2)結(jié)合，促使細(xì)胞合成TNF-α，引起細(xì)胞凋亡。另外，在受結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細(xì)胞內(nèi)，抗凋亡蛋白Bcl-2（Bcl-2蛋白家族的一員)的表達(dá)水平明顯降低，提示Bcl-2也參與了結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡的過程。巨噬細(xì)胞的凋亡可抑制多種分枝桿菌（包括結(jié)核分枝桿菌)的生長繁殖，而巨噬細(xì)胞的壞死則無此作用。目前認(rèn)為，巨噬細(xì)胞的凋亡可能是人體抗結(jié)核感染的防御機(jī)制之一。
抑制巨噬細(xì)胞凋亡 結(jié)核分枝桿菌感染亦能通過抑制細(xì)胞凋亡來保護(hù)巨噬細(xì)胞。在人體肺泡的巨噬細(xì)胞中，無毒力的結(jié)核分枝桿菌變異株能引起細(xì)胞凋亡，而有致病力的結(jié)核分枝桿菌感染本身非但不能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，反而能抑制由多種刺激物引起的細(xì)胞凋亡。
目前已知的結(jié)核分枝桿菌抑制細(xì)胞凋亡的機(jī)制主要有三種：①經(jīng)TLR-2活化NF-κB這一細(xì)胞生存通路；②增加可溶性Ⅱ型TNF-α受體（STNFR2)的合成與分泌，中和TNF-α的致凋亡活性；③結(jié)核分枝桿菌的菌體成分阿拉伯甘露糖脂（Lipoarabinomannan，LAM)能激活PI-3激酶（PI-3K)和蛋白激酶B（PKB/AKT)這一通路，PI-3K/AKT的活化在絕大多數(shù)系統(tǒng)中起著維持細(xì)胞生存的作用。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞中，經(jīng)LAM激活的PI-3K/AKT能引起促凋亡蛋白Bad的磷酸化并使其滅活，從而抑制巨噬細(xì)胞凋亡。
抗凋亡和致凋亡意義 結(jié)核分枝桿菌對巨噬細(xì)胞凋亡的雙向調(diào)節(jié)性很可能在其發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。一方面，結(jié)核分枝桿菌生長非常緩慢，需要在巨噬細(xì)胞內(nèi)生長繁殖；另一方面，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的凋亡（而非壞死)能抑制胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的生長，阻止病菌擴(kuò)散（因凋亡的巨噬細(xì)胞連同其胞內(nèi)的病原菌會(huì)很快被新鮮有活力的巨噬細(xì)胞清除)。
具致病力的結(jié)核分枝桿菌在感染巨噬細(xì)胞后，可促使細(xì)胞合成并釋放IL-10，可將Th1型免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變成Th2型免疫反應(yīng)，從而有利于病原菌在細(xì)胞內(nèi)存留和肉芽腫樣病灶的形成。因此，結(jié)核分枝桿菌所具有的抗凋亡和誘導(dǎo)凋亡活性可能在其感染的不同階段表現(xiàn)出來，從而幫助病原體建立持續(xù)感染。深入研究結(jié)核分枝桿菌抗凋亡和致凋亡的機(jī)制，以及它們在結(jié)核分枝桿菌致病和復(fù)活過程中的作用，將給我們提供非常重要的信息，為研制新型抗結(jié)核藥物提供理論依據(jù)。
嗜肺軍團(tuán)菌能侵入單核細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)菌，并在這些細(xì)胞內(nèi)的特殊吞噬體中生長繁殖。軍團(tuán)菌在感染的早期能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。與志賀菌及沙門菌不同，軍團(tuán)菌誘導(dǎo)凋亡是通過活化caspase-3而非caspase-1（圖4-4)，其致病因子與dot/icm基因組編碼的蛋白有關(guān)。
嗜肺軍團(tuán)菌誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，很可能在抑制吞噬體的成熟、改變或阻斷溶酶體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)（endocytictrafficking)、阻止吞噬體與溶酶體融合過程中起著重要的作用，從而有利于病菌在細(xì)胞內(nèi)生存和繁殖。近年研究發(fā)現(xiàn)，Rab5（Rabaptin-5)蛋白與GTP在促進(jìn)吞噬-溶酶體融合過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中，軍團(tuán)菌激活了caspases系統(tǒng)，活化的caspases能降解和滅活Rab5蛋白，使有活性的Rab5-GTP轉(zhuǎn)化為無活性的Rab5-GDP，從而阻斷吞噬-溶酶體的融合，以及溶酶體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。
低劑量的軍團(tuán)菌感染可誘發(fā)二種致細(xì)胞死亡機(jī)制，即在感染早期誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在感染晚期引起細(xì)胞壞死。該菌誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是一個(gè)持續(xù)的過程，但細(xì)胞壞死只發(fā)生在細(xì)菌終止繁殖后，由膜穿孔毒素臨時(shí)激發(fā)，這可能代表了某些“專性”胞內(nèi)寄生菌入侵細(xì)胞并在其中增殖，最后逸出細(xì)胞的一種協(xié)調(diào)的手段。
不過，上述結(jié)果大多是根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)獲得的。在體外實(shí)驗(yàn)條件下，軍團(tuán)菌好像難以控制，但在正常人體中可被免疫反應(yīng)所控制，因?yàn)槿梭w免疫系統(tǒng)擁有多種有效的抗嗜肺軍團(tuán)菌感染的機(jī)制，如產(chǎn)生IFN-γ。
幽門螺桿菌（Hp)寄居于人胃粘膜上皮層，引起胃炎、消化性潰瘍等疾病，并與胃癌的發(fā)生相關(guān)。該菌能誘導(dǎo)胃粘膜上皮細(xì)胞的凋亡，在胃部組織活檢標(biāo)本中，也發(fā)現(xiàn)Hp感染和細(xì)胞凋亡顯著相關(guān)（參見第9章)。Hp和宿主因素都對胃部疾病的發(fā)生起有重要作用。Hp與胃粘膜上皮細(xì)胞上多種不同受體的相互作用，可能是引起疾病多樣化的原因。Hp分泌的空泡毒素（vacuolatingtoxin)是重要毒力因子，可通過胃粘膜上皮細(xì)胞膜上的多種不同受體進(jìn)入胞漿，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最近發(fā)現(xiàn)，尿素酶在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中亦起一定作用。
百日咳桿菌通過產(chǎn)生多種粘附因子和毒素而引起百日咳。毒素主要包括百日咳毒素和腺苷酸環(huán)化酶毒素，后者與細(xì)胞膜受體結(jié)合后，酶活性區(qū)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，合成大量的第二信使—環(huán)化腺苷酸（cAMP)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡，并具有抑制白細(xì)胞的趨化、吞噬及產(chǎn)生活性氧介質(zhì)等功能。
在小鼠動(dòng)物模型中，百日咳桿菌能引起支氣管和肺泡細(xì)胞的凋亡。組織學(xué)檢查的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)百日咳桿菌致病株感染后不久，肺泡中凋亡細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。而在經(jīng)缺乏腺苷酸環(huán)化酶毒素的變異株感染的動(dòng)物中，肺泡中凋亡的巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯減少。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)該菌能引起人巨噬細(xì)胞的凋亡。
該菌主要引起抗生素相關(guān)性腹瀉和假膜性腸炎，致病因素主要是毒素A/B。這2種毒素是葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶，能催化Rho蛋白葡萄糖基化，并使其失去活性。Rho蛋白是小分子量GTP-結(jié)合蛋白，在細(xì)胞的多種不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著非常重要的作用，并能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期（cellcycle)、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和凋亡。
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，毒素A能引起回腸、結(jié)腸上皮細(xì)胞的凋亡，與基底膜分離，并釋放出IL-8，使腸壁出現(xiàn)炎癥，產(chǎn)生出血性腸道分泌物。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，毒素B通過抑制Rho族蛋白活性，引起腸道上皮細(xì)胞、T細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡。
衣原體具有二個(gè)特殊的發(fā)育周期：原體（elementary body )和網(wǎng)狀體（reticulatebody)。典型的衣原體感染過程為：具有高度感染性的原體侵入上皮細(xì)胞，并寄居在濾泡內(nèi)，以避免與細(xì)胞的溶酶體融合。感染8～12h后，原體經(jīng)分化而形成無感染力但仍具代謝活力的網(wǎng)狀體。網(wǎng)狀體具有繁殖能力，以二分裂方式產(chǎn)生許多子代原體，并在感染48～72h后，殺死宿主細(xì)胞，釋放出具感染力的原體，再感染鄰近的易感細(xì)胞。
衣原體在感染的不同階段表現(xiàn)出誘導(dǎo)和抑制細(xì)胞凋亡的作用，很可能與原體和網(wǎng)狀體能阻斷由多種不同刺激物（如TNF-α、Fas、DNA損傷劑及蛋白激酶抑制劑等)所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)。
在感染早期，衣原體本身合成蛋白質(zhì)，通過阻斷受感染細(xì)胞中caspase-3的激活和線粒體釋放細(xì)胞色素C而抑制細(xì)胞凋亡。在感染晚期，衣原體能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞的凋亡，這可能與細(xì)胞內(nèi)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)增加有關(guān)，而不依賴于任何已知的caspases。但具體是何種病原因子引起凋亡，尚不清楚。
衣原體能根據(jù)感染的不同階段，和諧地調(diào)控抗凋亡和致凋亡兩種機(jī)制之間的平衡。衣原體的嚴(yán)格寄生性決定了它需要定植于完整且具代謝功能的宿主細(xì)胞中，需要數(shù)日的時(shí)間來完成繁殖、分化，最終產(chǎn)生足夠數(shù)量的感染性原體，擴(kuò)散到鄰近細(xì)胞。因此，支原體在感染早期所表現(xiàn)出的抗凋亡能力有助于保持受感染細(xì)胞的正常代謝功能，在感染后期所表現(xiàn)出的誘導(dǎo)凋亡能力可促使病原體擴(kuò)散，同時(shí)引發(fā)宿主的炎癥反應(yīng)而最終控制感染。
立克次體是革蘭陰性的專性胞內(nèi)寄生微生物，感染的靶細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞。立克次體能抑制宿主血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，維持宿主細(xì)胞的相對穩(wěn)定，以利于自身生存。與耶爾森菌通過滅活NF-κB系統(tǒng)誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制相反，立克次體能激活NF-κB信號通路而使受感染的細(xì)胞免于凋亡。如果在受感染細(xì)胞中選擇性地阻斷NF-κB的活化，這些細(xì)胞將迅速出現(xiàn)凋亡，而未受感染的內(nèi)皮細(xì)胞不發(fā)生凋亡。另外，立克次體本身還具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力，其作用機(jī)制及在人體內(nèi)感染致病的關(guān)系目前尚不清楚。
綜上所述，病原菌調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞凋亡的機(jī)制是十分復(fù)雜的，不同的病原體采用其獨(dú)特的機(jī)制來調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡通路，調(diào)控的結(jié)果也因病原體而異。一種細(xì)菌可能利用多種機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，并與環(huán)境因素、宿主細(xì)胞類型等密切相關(guān)。表4-1列出了常見病原菌誘發(fā)細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制。
表4-1 常見病原菌調(diào)控細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制
| 細(xì)菌 | 調(diào)控蛋白 | 主要宿主細(xì)胞 | 宿主靶位 | 凋亡 |
| 志賀菌 沙門菌 李斯特菌 嗜肺軍團(tuán)菌 耶爾森菌 結(jié)核分枝桿菌 金黃色葡菌球菌 大腸埃希菌 白喉棒狀桿菌 銅假單胞菌 艱難梭菌 百日咳鮑特菌 衣原體 立克次體 | IpaB、志賀毒素 SipB 李斯特溶素O 未知 YOP J/P 細(xì)菌壁成分 溶素 溶血素、SLT 白喉毒素 外毒素A 毒素A和B 腺苷環(huán)化酶 未知 未知 | 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 肝細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞 上皮細(xì)胞、髓質(zhì)細(xì)胞 上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞 | caspase-1、核糖體 caspase-1、-2 Cyt.c、caspases caspase-3 NF-κB、TNFα TNF-α、caspases、Bad、TLR2、Akt 離子通道 離子通道、核糖體 EF-2 EF-2 Rho蛋白 未知 caspase-3、Cyt.c NF-κB | 誘導(dǎo) 誘導(dǎo) 誘導(dǎo) 誘導(dǎo) 誘導(dǎo) 誘導(dǎo)/抑制 誘導(dǎo) 誘導(dǎo) 誘導(dǎo) 誘導(dǎo) 誘導(dǎo) 誘導(dǎo) 誘導(dǎo)/抑制 誘導(dǎo)/抑制 |
對機(jī)體來說，為防止病毒增殖和擴(kuò)散，及時(shí)清除受病毒感染的細(xì)胞比保護(hù)它更有益。病毒的感染和復(fù)制可直接或通過激活細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL)來誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡。這些免疫效應(yīng)細(xì)胞引起靶細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能有：①釋放具細(xì)胞毒的細(xì)胞因子，如TFN；②通過細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸的過程，針對被感染細(xì)胞分泌穿孔素（perforin)和顆粒酶（granzyme)，激活caspases；③提供FasL與靶細(xì)胞上的Fas受體結(jié)合。病毒感染誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用，既可能是機(jī)體對病毒感染的防御反應(yīng)，亦可能是病毒感染導(dǎo)致宿主細(xì)胞損傷的重要機(jī)制。
由于病毒的復(fù)制必須依靠完整的宿主細(xì)胞環(huán)境，過早的細(xì)胞死亡會(huì)使病毒沒有足夠的時(shí)間復(fù)制新的病毒體，打斷某些病毒（如持續(xù)感染病毒)潛伏和激活的生長周期。因此，絕大多數(shù)病毒均建立了能抑制宿主細(xì)胞凋亡的機(jī)制，包括激活宿主細(xì)胞的抗凋亡基因的表達(dá)，或表達(dá)自身抗凋亡基因。
病毒的基因產(chǎn)物能在多個(gè)不同位點(diǎn)來干擾細(xì)胞凋亡的通路，這些位點(diǎn)包括：死亡受體、含死亡效應(yīng)片段（death effector domain，DED)的caspases、Bcl-2同源物（homologus)和細(xì)胞生長周期等。認(rèn)識這些被病毒阻斷的位點(diǎn)，有助于闡明病毒與宿主細(xì)胞之間相互作用的分子機(jī)制，揭示宿主免疫系統(tǒng)清除病毒的途徑。為病毒感染性疾病的防治提供一些新思路。
NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞可釋放具細(xì)胞毒的細(xì)胞因子如TNF，與細(xì)胞膜上的TNF受體(TNFR)家族結(jié)合，或提供FasL，從而激發(fā)死亡信號通路。但是，高表達(dá)Fas的細(xì)胞并一定均接受FasL誘發(fā)的死亡信號而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，提示可能存在凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制物。
許多痘病毒均編碼了能阻斷TNF致死信號的蛋白分子，如牛痘病毒編碼了3種不同的淋巴毒素α，可抑制TNF等細(xì)胞因子的活性，從而使受染細(xì)胞免于凋亡。
腺病毒編碼的一些蛋白分子，如RID復(fù)合物，能特異性地引起細(xì)胞膜上Fas受體和上皮生長因子（EGF)受體的內(nèi)在化，并隨之降解。RID蛋白首先與細(xì)胞膜相連并形成多聚復(fù)合體。該復(fù)合體含針對內(nèi)體(endosome)的模塊（motif)，能特異性地激發(fā)Fas系統(tǒng)，在維持體內(nèi)淋巴細(xì)胞總數(shù)的平衡中起著關(guān)鍵作用。因此，特異性阻斷Fas系統(tǒng)的活性，將特別有利于那些能讓腺病毒建立持續(xù)感染的細(xì)胞類型。RID還兼有抗TNF的功能，如RID能阻斷TNF引起的細(xì)胞內(nèi)磷酸酯酶A2的再分布，從而抑制宿主細(xì)胞炎癥因子的合成與釋放，以及TNF誘導(dǎo)的凋亡。
與kaposi肉瘤相關(guān)的人皰疹病毒8型可編碼caspase-8抑制蛋白，阻止caspase的活化，從而抑制TNF受體相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TNFR-relatedapoptosis inducing ligand)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。
FasL或TNF與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后，可引起這些受體的寡聚或三聚化（oligomerize/trumerize)。這些聚合受體的胞內(nèi)死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（DED)與FADD或TRADD接頭蛋白（adaptorproteins)上的DED相互作用，激活caspase-8，引起死亡信號的級聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)。但caspase的作用可被多種物質(zhì)抑制。
許多皰疹病毒編碼了能直接干擾Fas與caspases聯(lián)絡(luò)的接頭蛋白分子。這些蛋白質(zhì)含有2個(gè)DED，能與FADD和caspases結(jié)合，從而阻斷FADD與caspases聯(lián)絡(luò)及caspases的活化，最終抑制受染細(xì)胞的凋亡。
在人體中，目前至少已發(fā)現(xiàn)10多種caspases的同工酶，它們在細(xì)胞中的分布、被激活所需條件及底物均有不同。caspases的活化是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中的關(guān)鍵步驟，許多病毒均選擇caspases作為其抑制凋亡的靶位。
牛痘病毒編碼的細(xì)胞因子反應(yīng)調(diào)節(jié)因子A（cytokine responsemodifier，Crm A)是一種強(qiáng)有力的caspases抑制劑，主要針對caspase-1和caspase-8。抑制caspase-1的活性能阻斷IL-1β的成熟和釋放，因而減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)。而阻斷caspase-8的活化能抑制多種刺激物（包括Fas配體和TNF等)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。
昆蟲桿狀病毒編碼二種獨(dú)特的抑制caspases活性的蛋白分子：IAP和p35。其中，IAP在人體細(xì)胞中也存在同源物，能通過抑制caspase-3、-7、-9的活性（圖4-2)，或與TNF相關(guān)因子結(jié)合，而阻斷多種刺激物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。p35作為caspases作用的底物，當(dāng)它被裂解后又反過來抑制多種哺乳動(dòng)物（包括人類)、昆蟲和線蟲的caspase活性。缺乏p35的病毒變異株則能引起受染細(xì)胞的凋亡，從而減少病毒的復(fù)制。
Bcl-2家族蛋白是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的重要因子。多種病毒能通過其編碼的Bcl同源物，或改變宿主細(xì)胞的Bcl蛋白表達(dá)水平來調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡。
例如，EB病毒編碼的潛伏感染膜蛋白（latency membraneprotein-1，LMP-1)可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞表達(dá)Bcl-2蛋白，并同時(shí)活化NF-κB和干擾TNF受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，提示LMP-1可通過多種方式來抑制受感染細(xì)胞的凋亡，確保病毒的生存和復(fù)制。
腺病毒編碼的EIB19K可通過與細(xì)胞內(nèi)多種具促凋亡作用的Bcl類蛋白（如Bax)結(jié)合，并使其失去活性，從而間接抑制細(xì)胞凋亡。
細(xì)胞生長周期由許多調(diào)節(jié)蛋白（如腫瘤抑制蛋白p53和RB)調(diào)控完成。p53在正常細(xì)胞中可維護(hù)基因組的完整。如果DNA受損，p53被激活并濃聚，可使細(xì)胞周期停滯在G1期，在DNA復(fù)制開始前，對已有損傷的DNA進(jìn)行修復(fù)。如果修復(fù)失敗，p53可誘導(dǎo)已有DNA損傷的細(xì)胞發(fā)生凋亡。
多種病毒能合成參與細(xì)胞生長周期的調(diào)控的蛋白質(zhì)，如人乳頭瘤病毒、人巨細(xì)胞病毒和部分腺病毒均可編碼與p53結(jié)合的蛋白質(zhì)，從而抑制細(xì)胞凋亡。又如，乙型肝炎病毒X蛋白（HBxAg)可與變異的p53結(jié)合并使之失活，從而抑制肝細(xì)胞的凋亡，細(xì)胞生長周期進(jìn)入S期，導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生。
但是，并非所有病毒都需要抑制細(xì)胞凋亡來完成生長周期。事實(shí)上，對某些病毒如HIV來說，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是其感染的特征。研究發(fā)現(xiàn)，HIV引起CD4＋細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制有：gp120與CD4交聯(lián)可選擇性降低CD4＋細(xì)胞中的Bcl-2表達(dá)；Tat蛋白通過對NF-κB位點(diǎn)的作用，上調(diào)FasL的表達(dá)，即增加CD4＋細(xì)胞和CD8＋細(xì)胞表面FasL表達(dá)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。亦可能與超抗原有關(guān)。
病原微生物調(diào)控宿主細(xì)胞凋亡的能力是一種致病機(jī)制，具有重要的生物學(xué)意義，包括：
1．消滅宿主免疫系統(tǒng)中參與清除病原微生物的關(guān)鍵細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。在吞噬細(xì)胞吞入并殺死細(xì)菌之前，促使吞噬細(xì)胞凋亡有利于細(xì)菌的定居。
2．某些胞內(nèi)病原體通過抑制細(xì)胞凋亡，既為病原體的增殖提供合適的環(huán)境和足夠的時(shí)間，又可利用其寄生于細(xì)胞內(nèi)作為掩體來逃避宿主免疫系統(tǒng)。
3．引起炎癥反應(yīng)，如痢疾志賀菌能特異性激活caspase-1，活化的caspase-1在引起細(xì)胞凋亡的同時(shí)，可轉(zhuǎn)化并釋放IL-1β，引起宿主炎癥反應(yīng)。
對宿主來說，細(xì)胞凋亡也可能是用來限制微生物感染擴(kuò)散的重要手段。例如，在結(jié)核分枝桿菌感染過程中，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可減少或抑制細(xì)菌增殖；痢疾志賀菌引發(fā)凋亡所致的炎癥反應(yīng)有利于將感染局限于腸道而免于擴(kuò)散。
近年來，對病原微生物調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞凋亡機(jī)制的認(rèn)識已有了革命性的飛躍，但是，仍處于啟動(dòng)階段，需要探討的問題很多，例如，某些病原體（如結(jié)核分枝桿菌)或其毒力因子可同時(shí)激發(fā)宿主細(xì)胞的抗凋亡和致凋亡通路，這兩種截然相反的作用在致病過程中是如何被控制和表現(xiàn)？它們在微生物感染過程中的作用是什么？某些胞內(nèi)菌和病毒調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞凋亡的活性是否或怎樣與其生長周期相關(guān)？人體免疫反應(yīng)對病原微生物調(diào)控細(xì)胞凋亡的能力有何影響？能否通過干預(yù)致凋亡或抗凋亡活性而改變感染的結(jié)局？或以病原微生物凋亡調(diào)節(jié)因子作為防治感染的新靶標(biāo)？
目前，由于免疫容忍性宿主（如老年人、糖尿病患者、腫瘤患者等)的增加、多重耐藥菌株的出現(xiàn)，微生物持續(xù)性感染日趨嚴(yán)重，以及一些重要病原體（如艾滋病病毒)的疫苗研制非常困難，如何有效地防治病原微生物感染仍是全球性難題之一，迫切需要發(fā)展新的抗感染方法。隨著對病原微生物調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡機(jī)制的闡明，將有助于更多地了解病原微生物與宿主之間的相互作用，為研制和開發(fā)新型抗感染藥物（如選擇性調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物)提供分子水平的理論基礎(chǔ)和全新的思路。
（鄭利民 中山大學(xué)生命科學(xué)院)
（鄧 凡 第一軍醫(yī)大學(xué))
