第十五章 出血性疾病概述
授課對(duì)象 臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)
授課內(nèi)容 第六篇 血液系統(tǒng)疾病 第十五章出血性疾病概述
授課時(shí)數(shù) 2學(xué)時(shí)
一、目的要求
(一) 詳細(xì)講解正常止血機(jī)制，抗凝及纖維蛋白溶解機(jī)制，出血性疾病的分類，出血性疾病的診斷。
(二) 重點(diǎn)講解出血性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷。
(三) 一般介紹出血性疾病治療原則。
二、教學(xué)重點(diǎn)
出血性疾病的診斷
三、教學(xué)難點(diǎn)
出血性疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查
四、教學(xué)方法
(一)利用臨床病例圖像進(jìn)行講授
(二)利用動(dòng)畫(huà)及多媒體課件顯示出血性疾病實(shí)驗(yàn)室檢查原理
(三)利用圖表講授疾病診斷的臨床思維過(guò)程
五、教具
多媒體課件、激光筆一支
六、教學(xué)內(nèi)容和步驟及時(shí)間分配(80分鐘)
出血性疾病的定義5
正常止血機(jī)制： 15
抗凝及纖維蛋白溶解機(jī)制： 10
出血性疾病的分類： 15
出血性疾病的診斷： 20
出血性疾病防治：15
七、板書(shū)提綱
第十五章 出血性疾病概述
定義:
因止血機(jī)制異常而引起，以自發(fā)性出血或血管損傷后出血不止為特征的疾病稱為出血性疾病。
一、正常止血機(jī)制
（一)血管機(jī)制：
血管受損導(dǎo)致：
① 局部血管收縮，管腔變窄；
② 內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)釋放多種因子。
內(nèi)皮細(xì)胞受損：
①醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)網(wǎng)表達(dá)并釋放血管性血友病因子（vWF)，導(dǎo)致血小板在損傷部位粘附和聚集；
②基底膠原暴露，激活XII因子，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑；
③表達(dá)并釋出組織因子（TF)啟動(dòng)外源性凝血途徑；
④釋放組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（t-PA)，激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)。
（二)血小板機(jī)制：
① 粘附：血小板膜糖蛋白Ib（GPIb)作為受體，通過(guò)vWF的橋梁作用，粘附于受損內(nèi)皮下的膠原纖維。
② 聚集：在膠原、凝血酶等作用下，血小板膜糖蛋白II b、III a（GPII b、III a)形成復(fù)合物（GPII b/III a)，血小板以其為受體，通過(guò)纖維蛋白原互相連結(jié)而聚集。
③ 變形、活化、釋放一系列活性物質(zhì)：血小板釋放出ADP、5-羥色胺、Ca2+等（釋放反應(yīng)I)和血小板第4因子、第5因子、纖維蛋白原、β-血小板球蛋白（β-TG)、血小板生長(zhǎng)因子等（釋放反應(yīng)II)。
血小板在止血過(guò)程中的作用：
① 形成血小板血栓；
② 通過(guò)花生四烯酸代謝形成血栓素A2（TXA2)等具有強(qiáng)烈收縮血管、誘導(dǎo)血小板聚集的介質(zhì)；
③ 釋放血小板第3因子（PF3)直接參與凝血反應(yīng)；
④ 活化血小板在前激肽釋放酶及高分子量激肽原存在的條件下，直接激活FXII及FXI。
（三)凝血機(jī)制：
凝血過(guò)程的三個(gè)階段：
第一階段：凝血活酶生成階段；
外源性途徑：血管損傷，其內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TF并釋入血流。TF與FVII或FVIIa在鈣離子（Ca2+)存在的條件下，形成TF/FVII或TF/FVIIa復(fù)合物，這兩種復(fù)合物均可激活FX。
內(nèi)源性途徑：血管損傷時(shí)，內(nèi)皮完整性被破壞，內(nèi)皮下膠原暴露，F(xiàn)XII與帶負(fù)電荷之膠原接觸而被激活，轉(zhuǎn)變?yōu)镕XIIa。FXIIa激活FXI。在Ca2+存在的條件下，F(xiàn)XIa激活FIX。FIXa、FVIII：C及PF-3在Ca2+的參與下形成復(fù)合物，激活FX。
共同途徑：上述兩種途徑激活FX后，凝血過(guò)程即進(jìn)入共同途徑。在Ca2+存在的條件下，F(xiàn)Xa、FV與PF-3形成復(fù)合物，此即凝血活酶。
第二階段：凝血酶生成階段： 血漿中無(wú)活性的凝血酶原在凝血活酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍追纸饣钚詷O強(qiáng)的凝血酶。凝血酶形成是凝血連鎖反應(yīng)中的關(guān)鍵。
第三階段：纖維蛋白生成階段：在凝血酶作用下，纖維蛋白原依次裂解，釋出肽A、肽B形成纖維蛋白單體，單體自動(dòng)聚合，形成不穩(wěn)定性纖維蛋白，再經(jīng)FXIIIa的作用，形成穩(wěn)定性交聯(lián)纖維蛋白。
凝血是無(wú)活性的凝血因子被有序地逐級(jí)放大激活，轉(zhuǎn)變?yōu)橛械鞍捉到饣钚灾蜃拥南盗行悦阜磻?yīng)過(guò)程，最后形成纖維蛋白血栓。血栓堵塞于血管破損部位，使出血停止。
二抗凝及纖維蛋白溶解機(jī)制
一)抗凝系統(tǒng)的組成及作用：
1. 抗凝血酶-III（AT-III)：人體內(nèi)最重要的抗凝物質(zhì)，約占血漿生理性抗凝活性的75%。AT-III生成于肝臟及血管內(nèi)皮細(xì)胞，主要功能是滅活FXa及凝血酶，其抗凝活性與肝素密切相關(guān)。
2. 蛋白C系統(tǒng)：由蛋白C（PC)、蛋白S（PS)及凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM)等組成。TM主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，是內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶受體。凝血酶與內(nèi)皮細(xì)胞表面的TM以1:1形成復(fù)合物，裂解PC，使之活化（APC)，APC以PS為輔助因子，通過(guò)滅活因子V及因子VIII而發(fā)揮抗凝作用。
3. 組織因子途徑抑制物（TFPI)：內(nèi)皮細(xì)胞可能是其主要生成部位。
TFPI的抗疑機(jī)制：
① 有直接抗FXa作用；
② Ca2+存在的條件下，有抗TF/FVIIa復(fù)合物作用。
4. 肝素：為硫酸粘多糖類物質(zhì)。主要由肺或腸粘膜肥大細(xì)胞合成�？鼓饔弥饕憩F(xiàn)為抗FXa及凝血酶�？鼓龣C(jī)制與AT-III密切相關(guān)；肝素與AT-III結(jié)合，致AT-III構(gòu)型變化，活性中心暴露，變構(gòu)之AT-III與因子X(jué)a或凝血酶以1:1結(jié)合成復(fù)合物，使上述兩種絲氨酸蛋白酶滅活。
（二)纖維蛋白溶解系統(tǒng)組成與激活：
1. 纖溶系統(tǒng)組成
① 纖溶酶原（PLG)
② t-PA
③ 尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA)
④ 纖溶酶相關(guān)抑制物
2. 纖溶系統(tǒng)激活途徑（纖溶酶)：
① 內(nèi)源性途徑：這一激活途徑與內(nèi)源性凝血過(guò)程密切相關(guān)。當(dāng)FXII被激活時(shí)，前激肽釋放酶經(jīng)FXIIa作用轉(zhuǎn)化為激肽釋放酶，后者使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，致纖溶過(guò)程啟動(dòng)。
② 外源性途徑 ：血管內(nèi)皮及組織受損傷時(shí)，t-PA或u-PA釋入血流，裂解纖溶酶原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)激活。
纖溶酶作為一種絲氨酸蛋白酶。作用于纖維蛋白（原)，使之降解為小分子多肽A、B、C、D及一系列碎片，稱之為纖維蛋白（原)降解產(chǎn)物（FDP)。
三 出血性疾病的分類
按病因及發(fā)病機(jī)制，可分為：
（一)血管壁異常
1. 先天性或遺傳性 如遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，家族性單純性紫癜等。
2. 獲得性 如敗血癥、過(guò)敏性紫癜、藥物性紫癜、維生素C缺乏癥、糖尿病、庫(kù)欣病、結(jié)締組織病、動(dòng)脈硬化、機(jī)械性紫癜和體位性紫癜等。
（二)血小板異常
1. 血小板數(shù)量異常
① 血小板減少：
生成減少：再生障礙性貧血、白血病、放療及化療后的骨髓抑制；
破壞過(guò)多：特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP)；
消耗過(guò)度：彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)、血栓性血小板減少性紫癜（TTP)；
分布異常：脾功能亢進(jìn)。
② 血小板增多：原發(fā)性出血性血小板增多癥、脾切除術(shù)后。
2. 血小板質(zhì)量異常
① 遺傳性：血小板無(wú)力癥、巨大血小板綜合征、血小板�。�
② 獲得性：由抗血小板藥物、感染、尿毒癥、異常球蛋白血癥等引起。
（三)凝血異常
1. 先天性或遺傳性：血友病A、B；遺傳性FXI缺乏癥，遺傳性凝血酶原缺乏癥，F(xiàn)V、VII、X缺乏癥，遺傳性纖維蛋白原缺乏，遺傳性FXIII缺乏。
2. 獲得性：肝病性凝血障礙，維生素K缺乏癥，尿毒癥性凝血異常。
（四)抗凝及纖維蛋白溶解異常
主要為獲得性疾病。如肝素使用過(guò)量，香豆素類藥物過(guò)量，抗因子VIII、IX抗體形成，蛇咬傷，水蛭咬傷和溶栓藥物過(guò)量等。
（五)復(fù)合性止血機(jī)制異常
1. 先天性或遺傳性 血管性血友病（vWD)。
2. 獲得性 彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)。
四出血性疾病診斷
（一)病史：
注意出血特征，出血誘因，基礎(chǔ)疾病，家族史，以及飲食、營(yíng)養(yǎng)狀況等。
（二)體格檢查：
注意出血范圍、部位、滲血及分布是否對(duì)稱等；
是否伴有貧血，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，黃疸，蜘蛛痣，腹水，水腫，關(guān)節(jié)畸形，皮膚異常擴(kuò)張的毛細(xì)血管團(tuán)等；
同時(shí)應(yīng)注意心率、呼吸、血壓、末梢循環(huán)狀況等。
（三)實(shí)驗(yàn)室檢查
1 篩選試驗(yàn)：包括出血時(shí)間（BT)，毛細(xì)血管脆性試驗(yàn)，血小板計(jì)數(shù)，血塊收縮試驗(yàn)，凝血時(shí)間（CT)，部分激活的凝血活酶時(shí)間（APTT)或白陶土部分激活的凝血活酶時(shí)間（KPTT)，凝血酶原時(shí)間（PT)，凝血酶原消耗時(shí)間（PCT)，凝血酶時(shí)間（TT)等。
2 確診試驗(yàn)
①．血管異常毛細(xì)血管鏡，血vWF，內(nèi)皮素-1（ET-1)及TM測(cè)定等。
②．血小板異常
血小板形態(tài)，平均體積，血小板粘附、聚集功能；
PF3有效性測(cè)定；
血小板相關(guān)抗體（PAIg)及TXB2測(cè)定等。
③．凝血異常
A、 凝血第一階段：因子X(jué)II、XI、X、IX、VIII、VII、V及TF等抗原及活性測(cè)定，凝血活酶生成及糾正試驗(yàn)。
B、 凝血第二階段，凝血酶原抗原及活性，凝血酶原碎片1+2（F1+2)測(cè)定。
C、 凝血第三階段：纖維蛋白原、異常纖維蛋白原、血（尿)纖維蛋白肽A（FPA)測(cè)定。因子X(jué)III抗原及活性測(cè)定等。
④．抗凝異常
A 、AT-III抗原及活性或凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT)測(cè)定；
B、 PC及相關(guān)因子測(cè)定；
C 、因子VIII：C抗體測(cè)定；
D 、狼瘡抗凝物或心磷脂類抗凝因子測(cè)定。
⑤．纖溶異常
A、 魚(yú)精蛋白副凝（3P)試驗(yàn)；
B、血、尿FDP測(cè)定；
C、D二聚體（D-dimer)測(cè)定；
D、 纖溶酶原測(cè)定；
E、t-PA測(cè)定。
3 特殊試驗(yàn) 如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析、氨基酸測(cè)序、基因分析及免疫病理學(xué)檢查等。
（四)診斷步驟：
按照先常見(jiàn)病后少見(jiàn)病及罕見(jiàn)病、先易后難、先普通后特殊的原則，逐層深入進(jìn)行程序性診斷。
五 出血性疾病的防治
（一). 病因防治
1、防治基礎(chǔ)疾病
2、避免接觸、使用可加重出血的物質(zhì)及藥物
（二). 止血治療
1、補(bǔ)充血小板和（或)相關(guān)凝血因子
2、止血藥物：①收縮血管，增加毛細(xì)血管致密度，改善其通透性的藥物如安絡(luò)血、曲克蘆丁、垂體后葉素、維生素C及糖皮質(zhì)激素；②合成凝血因子所需藥物，如維生素K1、K3、K4等； ③抗纖溶藥物如氨基乙酸（EACA)、氨基苯酸（PAMBA)、氨基環(huán)酸（AMCHA)等可以抑制纖溶酶的生成，抑肽酶可以抑制纖溶酶活性；④促進(jìn)凝血因子釋放的藥物如血管加壓素；⑤局部止血藥物如凝血酶、立止血及明膠海綿等。
3、局部處理
（三). 其他治療
1、抗凝及抗血小板藥物治療：DIC和TTP時(shí)可用肝素等抗凝藥終止異常凝血過(guò)程，減少凝血因子、血小板的消耗，發(fā)揮一定的止血作用。
2、血漿置換 去除抗體或毒素。
3、手術(shù)治療 包括脾切除、血腫清除、關(guān)節(jié)成形術(shù)等。
在緊急情況下，輸入新鮮血漿或新鮮冷凍血漿，或血小板懸液、纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物、冷沉淀物、因子VIII等。
