二、細胞調(diào)亡過度
1. 心血管疾病 細胞凋亡現(xiàn)象伴隨于心血管細胞增殖、分化、發(fā)育和成熟過程,內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞普遍存在凋亡現(xiàn)象。影響心血管細胞凋亡的因素很多,可分為:①物理性:機械力、射線、容量負荷等;②化學性:缺血缺氧、膽固醇、藥物等;③生物性:生物毒素如細菌內(nèi)毒素、細胞因子等。這些因素導致的細胞凋亡過度,在心血管疾病的發(fā)生中占有著重要地位。
(1)心肌缺血與缺血—再灌注損傷 既往認為心肌缺血或缺血—再灌注損傷造成的心肌細胞死亡形式是壞死。目前研究表明,該種心肌細胞損傷不但有壞死,也有凋亡。心肌細胞一旦壞死,目前人們尚無辦法干預(yù),但細胞凋亡是受一系列程序控制的過程,人們有可能通過干預(yù)死亡程序加以挽救。因此,研究細胞凋亡,給心肌缺血或缺血—再灌注損傷的防治開辟了一條新的途徑。心肌缺血與缺血—再灌注損傷的細胞凋亡有如下特點:①缺血早期以細胞凋亡為主,晚醫(yī).學全在線期以細胞壞死為主;②在梗死灶的中央通常以細胞壞死為主,梗死灶周邊部分以細胞凋亡為主;③輕度缺血以細胞凋亡為主,重度缺血通常發(fā)生壞死;④在一定時間范圍內(nèi),缺血—再灌注損傷時發(fā)生的細胞凋亡比同時間的單純?nèi)毖鼑乐兀虎菁毙試乐氐男募∪毖?如心肌梗死)以心肌壞死為主,而慢性、輕度的心肌缺血則發(fā)生細胞凋亡。心肌缺血或缺血-再灌注損傷引起細胞凋亡的機制目前尚不清楚,可能與下列因素有關(guān):①活性氧產(chǎn)生增多。體內(nèi)實驗證明,應(yīng)用SOD可顯著減少缺血—再灌注引起的心肌細胞凋亡;②死亡受體Fas表達顯著上調(diào)。Fas可能通過與FasL反應(yīng)而導致心肌細胞凋亡;③p53基因的轉(zhuǎn)錄增加。
(2)心力衰竭 近年研究表明,心肌細胞凋亡造成心肌細胞數(shù)量減少可能是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的原因之一。在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中出現(xiàn)的許多病理因素,例如,氧化應(yīng)激、壓力或容量負荷過重、神經(jīng)—內(nèi)分泌失調(diào)、細胞因子(如TNF)、缺血、缺氧等都可誘導心肌細胞凋亡。例如在壓力負荷過重引起的心力衰竭動物模型上,已觀察到左心肥大的同時,心肌細胞數(shù)量減少,經(jīng)分析是由于細胞凋亡造成的。對來自心bhskgw.cn/yaoshi/力衰竭患者心肌標本的研究證實,心肌凋亡指數(shù)(apoptotic index,發(fā)生凋亡的細胞核數(shù)/100個細胞核)高達35.5%,而對照組僅0.2%-0.4%。這一結(jié)果表明心力衰竭發(fā)生時不但有心肌細胞功能的異常,而且還有心肌細胞數(shù)量的減少。如阻斷誘導心肌細胞凋亡的信號和(或)阻斷信號轉(zhuǎn)導通路將有助于阻遏凋亡,防止心肌細胞數(shù)量的減少,以維持或改善心功能狀態(tài)。
2.血液系統(tǒng)疾病 成熟血細胞由骨髓中的造血干細胞產(chǎn)生。造血功能受許多因素的影響,如細胞因子、集落刺激因子、促紅細胞生成素等。在體外如果移去生長因子則造血干細胞快速凋亡而死。許多血液病與血細胞的減少有關(guān),如貧血、再生障礙性貧血、慢性嗜中性粒細胞減少癥等。這些疾病均伴隨有骨髓中凋亡細胞增多,其原因可能是造血因子缺乏或毒素和免疫反應(yīng)等的直接作用激活了細胞凋亡。一些造血因子已在臨床上廣泛使用,如促紅細胞生成素用來促進腎功能衰竭和其他慢性疾病所致貧血患者的紅細胞生成,粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子(GM—CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(M—CSF)、粒細胞集落刺激因子(C—CSF)等被用于促進癌癥患者化療后的粒細胞和巨噬細胞的產(chǎn)生。
另外,神經(jīng)元退行性疾病時發(fā)生神經(jīng)細胞凋亡、AIDS病的HIV感染可導致CD4+淋巴細胞凋亡。